Резекционные операции на поджелудочной железе (ПЖ) позволяют обеспечить существенное улучшение качества жизни пациентов с хроническим панкреатитом, выздоровление больных с доброкачественными опухолями и продление жизни при раке П.Ж. Летальность после этих операций в специализированных клиниках составляет 5%, а количество осложнений в послеоперационном периоде может достигать 50% [8]. Первопричиной значительной части осложнений является послеоперационный панкреатит (ПП) как ответная реакция на операционную травму ПЖ [4]. В наиболее тяжелых случаях, когда развивается панкреонекроз и формируется панкреатический свищ, возникает реальная угроза аррозионного кровотечения. Именно эти осложнения лежат в основе танатогенеза летальных исходов.

Факторы, предрасполагающие к возникновению ПП, известны и многочисленны [11]. Определение наиболее значимых факторов риска возникновения ПП является ключом к проведению адекватных профилактических мероприятий в периоперационном периоде.

Рандомизированное исследование, выполненное коллективом авторов под руководством В.А. Горского, продемонстрировало обнадеживающие результаты применения лорноксикама при лечении больных панкреонекрозом [3]. Эти данные легли в основу гипотезы о возможной эффективности лорноксикама в профилактике ПП при резекционных вмешательствах на ПЖ.

Цель настоящего исследования — улучшение результатов хирургического лечения больных, оперированных на ПЖ, за счет определения наиболее значимых факторов риска возникновения ПП и его медикаментозной профилактики.

Проведен анализ результатов хирургического лечения 207 пациентов, перенесших резекционные вмешательства на ПЖ в 2012—2014 гг. Опухолевые заболевания ПЖ были у 137 (66,2%), хронический панкреатит, в том числе с наличием дуоденальной дистрофии, — у 70 (33,8%) больных. Мужчин было 116 (56%), женщин — 91 (44%). Возраст больных варьировал от 25 до 84 лет, составляя в среднем 52,5±12,34 года.

Согласно атлантской классификации пересмотра 2012 г. [5], диагноз острого панкреатита правомочен при наличии трех критериев: боли в верхних отделах живота, часто иррадиирующей в спину; более чем троекратное превышение верхней границы нормы сывороточной липазы или панкреатической амилазы; наличие характерных лучевых инструментальных (КТ, МРТ, УЗИ) признаков острого панкреатита. Эти же критерии использованы нами при диагностике П.П. Тяжесть его течения (легкий, средней степени тяжести, тяжелый) оценивали по этой же классификации.

Ретроспективный анализ, включавший оценку частоты возникновения ПП, факторов риска и тяжести его течения, проведен у 112 больных, оперированных в 2012 г. Признаки П.П. имелись у 75 (66,9%) больных, отсутствовали — у 37 (33,1%). Частота возникновения ПП в зависимости от характера хирургического вмешательства отражена в табл. 1.

В группе больных с ПП учитывали количество случаев возникновения панкреатического свища и аррозионного кровотечения. Эти осложнения классифицировали согласно предложениям международной научной группы по хирургии ПЖ — ISGPS [6, 10, 12].

В ретроспективной части исследования изучено 22 фактора риска возникновения ПП: 1) опухолевый характер основного заболевания; 2) мягкая консистенция паренхимы ПЖ; 3) диаметр панкреатического протока менее 3 мм; 4) индекс панкреатического протока^​1​᠎ менее 0,2; 5) индекс массы тела более 27,0 кг/м²; 6) мужской пол; 7) возраст старше 65 лет; 8) наличие сопутствующих заболеваний; 9) открытые операции в анамнезе; 10) воспалительная инфильтрация парапанкреатической клетчатки; 11) операция в объеме ПДР; 12) лапаротомный доступ; 13) объем кровопотери более 500 мл; 14) длительность операции более 6 ч; 15) использование октреотида во время операции; 16) использование октреотида после операции; 17) общее состояние перед операцией по ASA ≥III; 18) эндоскопические вмешательства в анамнезе; 19) стентирование протоков в анамнезе; 20) дренирование протоков в анамнезе; 21) наличие механической желтухи перед операцией; 22) наличие портальной гипертензии.

Диаметр панкреатического протока определяли перед операцией на аксиальных срезах компьютерных томограмм на уровне проксимальной части тела П.Ж. Консистенцию паренхимы ПЖ оценивали интраоперационно. Под термином «мягкая» железа подразумевали пальпаторно мягкую паренхиму органа с тонкой прозрачной «капсулой», хорошо выраженной дольчатостью. Для исключения субъективного фактора оценки состояния паренхимы проводили морфологическую оценку состояния паренхимы органа после выполненных резекционных операций. Морфологическими критериями, согласно которым ткань железы считали «мягкой», было отсутствие атрофии секреторных ацинусов и превалирование секреторных долек над пери- и интралобулярным склерозом паренхимы железы.

Значимость факторов риска оценивали с использованием метода статистического анализа по Манну—Уитни.

В проспективной части работы, посвященной изучению эффекта применения лорноксикама с целью профилактики ПП, проведено рандомизированное клиническое исследование результатов лечения 95 больных, оперированных в 2013—2014 гг. Пациентов с опухолевым поражением ПЖ было 69 (72,6%), с хроническим панкреатитом — 26 (27,4%).

Больные были разделены на две группы: получавшие в качестве профилактики ПП лорноксикам и леченные без применения лорноксикама. Включение больных в эти группы проведено с использованием метода конвертов.

Критерием включения больных в исследование были перенесенные резекционные вмешательства на П.Ж. Критериями исключения являлись сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, IV стадия онкологического заболевания, выраженные аллергические реакции на медицинские препараты, наличие острого гепатита, сифилиса и ВИЧ-инфекции.

В группу получавших лорноксикам включены 48 пациентов, у 10 из них с опухолью ПЖ определены биохимические и иммунологические показатели. Группу не получавших лорноксикам составили 47 пациентов, у 9 из них с наличием опухоли ПЖ изучены биохимические и иммунологические показатели плазмы крови. Влияние лорноксикама на иммунологические и лабораторные показатели крови определяли у больных с опухолью ПЖ, поскольку с учетом факторов риска вероятность возникновения ПП у них была выше, чем у больных хроническим панкреатитом. Объем резекционных вмешательств в проспективном исследовании представлен в табл. 2.

Лорноксикам использовали внутривенно в дозе 8 мг по следующей схеме. В день операции и 1-е сутки после нее больные получали максимальную дозу препарата — четырехкратное введение: за 1 ч до вмешательства, после операции с интервалом 6 ч. Далее дозу препарата уменьшали: на 2-е сутки его вводили 3 раза, на 3-и и 4-е сутки — 2 раза.

Анализ биохимических и иммунологических параметров проводили по 68 лабораторным показателям, которые определяли трижды: за сутки до операции, на 3-и и 10-е сутки после операции.

Иммунологическое исследование проведено в группе клинической иммунологии клинико-диагностического отдела Института хирургии им. А.В. Вишневского под руководством В.М. Земского. Фенотипическое исследование лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов выполняли методом проточной цитофлуориметрии с цельной кровью на проточном цитофлуориметре FACSCalibur Becton Disckinson (США) c панелью меченных флуорохромами (PE, FITC) моноклональных антител фирмы «Beckman Coulter» Inc., (США) к конститутивным и активационным маркерам.

Концентрацию IgА, IgМ и IgG в сыворотке крови определяли с помощью моноспецифических антисывороток ЗАО НПО СИНТЭКО методом турбидиметрического анализа на полуавтоматическом анализаторе.

Кислородный метаболизм фагоцитов изучали с помощью реакции хемилюминесценции в 96 луночных полистироловых планшетах.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica v.6.0. Для подтверждения результатов статистического анализа группы сравнивали между собой с использованием непараметрических критериев c², Манна—Уитни, Вилкоксона (Wilcoxon rank test), корреляции рангов Спирмена.

Ретроспективное изучение результатов резекционных операций на ПЖ у 112 больных показало, что ПП возник у 75 (67,0%) из них. ПП тяжелого течения чаще развивался у больных, оперированных по поводу онкологических заболеваний ПЖ — 13 (17%), а также у больных дуоденальной дистрофией с минимальными проявлениями хронического панкреатита — 5 (7%) больных.

В зависимости от степени тяжести ПП (по P. Banks, 2015 г.) больные распределялись следующим образом: легкий ПП отмечен у 37 (49%), средней степени тяжести — у 20 (27%), тяжелый — у 18 (24%).

Тяжесть состояния пациентов с ПП усугублялась присоединением панкреатического свища у 50  больных и аррозионного кровотечения (АК) — у 24, эти осложнения у 19 больных сочетались. Типы панкреатического свища и аррозионного кровотечения отражены в табл. 3 и 4.

Возникновение панкреатического свища в 50% наблюдений не привело к ухудшению состояния больных и не требовало специального лечения (тип А). Целенаправленное лечение при наличии панкреатического свища проводили у 18 больных (тип В), при этом у 6 из них аррозионное кровотечение не усугубило тяжести состояния и не потребовало специального лечения (тип А), у 8 больных с аррозионным кровотечением проведена консервативная гемостатическая терапия (тип В). Панкреатический свищ тяжелого течения, сопровождающийся септическим состоянием, был у 7 больных, при этом аррозионное кровотечение (тип С) потребовало хирургического лечения у всех больных. Аррозионное кровотечение без предшествующего панкреатического свища возникло у 5 больных, в том числе тип В был у 2, тип С — у 3 больных.

При ретроспективном анализе оказалось, что из 22 изученных факторов риска возникновения ПП 6 оказались статистически значимыми (табл. 5).

Клиническая интерпретация приведенных в табл. 5 данных показала, что ПП чаще возникал у больных с опухолью ПЖ без панкреатической гипертензии (р<0,05). При этом паренхима ПЖ была «мягкая», а частота развития ПП достигала 78%. При диаметре панкреатического протока менее 3 мм и его индексе менее 0,2 частота развития ПП составила 87%, при индексе массы тела более 27 кг/м² (р<0,05) — 65,7%.

Объем вмешательства (травматичность, расширенная лимфодиссекция) также влиял на частоту возникновения ПП, однако статистической достоверности получено не было.

В случае сочетания двух факторов риска вероятность ПП составила 40,0%, трех — 63,0%, сочетание четырех факторов приводило к ПП в 74,3%, пяти — в 88,9% наблюдений.

В ретроспективном исследовании отмечено, что летальный исход имел место у 6 (5,4%) больных. Все больные умерли от полиорганной недостаточности на фоне тяжелого послеоперационного панкреатита.

Рандомизированное клиническое исследование эффективности профилактики ПП лорноксикамом проведено у 95 пациентов.

При клинической оценке эффективности профилактического применения лорноксикама у 48 больных оказалось, что ПП возник у 15 (31,3%). При этом легкий ПП был у 13, тяжелый — у 2 больных. Панкреатические свищи образовались у 10 больных: тип, А — у 8, тип В — у 1 и тип С — у 1. Аррозионное кровотечение присоединилось у 2 больных со свищами типа В и С.

В группе из 47 больных, не получавших лорноксикам, ПП возникал в 2 раз чаще по сравнению с основной группой — 35 (74,5%). При этом легкий ПП отмечен у 17 больных, средней тяжести — у 13, тяжелый — у 5 больных. Панкреатический свищ диагностирован у 29 больных: тип, А — у 21, тип В — у 7, тип С — у 1. Аррозионное кровотечение было у 9 больных: на фоне свищей типа В и С — у 8, без свища — у 1 (табл. 6).

В проспективном исследовании из 95 больных умерли 2 (2,1%), по одному пациенту в каждой группе.

Таким образом, использование для профилактики ПП лорноксикама позволило уменьшить частоту этого осложнения более чем в 2 раза, что явилось статистически достоверным (р=0,042). Частота панкреатических свищей и аррозионных кровотечений также сократилась, однако статистической достоверности этих результатов не получено.

Для понимания механизмов профилактического эффекта лорноксикама проведено исследование биохимических и иммунологических параметров плазмы крови в двух группах онкологических больных: с применением лорноксикама (n=10) и без применения лорноксикама (n=9). Оценивали средние значения 68 показателей в каждой группе, из них достоверно изменившиеся приведенные ниже.

При исследовании уровня IgG в группе лорноксикама прослеживалась тенденция к нормализации этого показателя с 3-х по 10-е сутки послеоперационного периода, с 8,4 до 6,9 г/л. Это свидетельствует об адекватной способности к агрегации и связыванию бактериальных токсинов и их презентированию фагоцитам, что способствует уменьшению развития гнойно-септических осложнений ПП за счет восстановления гуморального иммунного звена.

Изучение динамики метаболизма фагоцитов на уровне генерации внеклеточных активных форм кислорода показало его незначительное увеличение в группе лорноксикама с 1-х по 3-и сутки — с 22,5 до 32,7 усл. ед. на 10 000 фагоцитов, что свидетельствует об отсутствии оксидативного стресса в клетках больных.

Динамика кислородного метаболизма фагоцитов на уровне генерации внутриклеточных активных форм кислорода в группе лорноксикама говорит о минимальном повреждении тканей и отражает нормализацию этого показателя: за сутки до операции и на 10-е сутки послеоперационного периода он составил 47,7 и 47,3 усл. ед. на 10 000 фагоцитов соответственно с максимальным значением на 3-и сутки  — 71,2 усл. ед. на 10 000 фагоцитов.

Содержание гранулоцитов с экспрессией антигена апоптоза АРО-1\Fas (СD95+) в группе лорноксикама, за сутки до операции и на 10-е сутки послеоперационного периода уменьшается с 25,8 до 16,9  млрд/ц. Это указывает на уменьшение количества клеток с повышенной готовностью к апоптозу, что является признаком восстановления иммунного статуса пациентов.

Изменения содержания моноцитов с экспрессией молекул межклеточной адгезии CD56+ (NCAM1) в группе лорноксикама продемонстрировали значительное уменьшение выраженности воспалительно-деструктивных изменений в тканях: за сутки до операции и на 10-е сутки послеоперационного периода показатель CD56+ составлял 16 млрд/ц с максимальным повышением на 3-и сутки — 20,3 млрд/ц.

Увеличение содержания киллерных К-клеток моноцитов с экспрессией молекул Fc_γ-рецептора III в группе лорноксикама за сутки до операции и на 3-и сутки послеоперационного периода с 26,8 до 40,6 млрд/ц отображает высокий уровень клеточного киллерного потенциала, что ускоряет послеоперационное восстановление.

Снижение содержания гранулоцитов (CD40+) с экспрессией 5-го члена надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF5) с 3-х по 10-е сутки послеоперационного периода с 18,8 до 12 млрд/ц в группе лорноксикама свидетельствует об увеличении связывания эндотоксинов бактерий гранулоцитами и элиминации их из кровотока. Это предотвращает развитие инфекционных осложнений панкреатита.

Таким образом, проведенное сравнение иммунного статуса в исследованных группах больных показало ингибирующее влияние лорноксикама на ряд провоспалительных иммунных маркеров. Следовательно, подобные данные могут свидетельствовать в пользу антимедиаторной терапии этим препаратом.

Осложнения после резекционных операций на ПЖ существенно ухудшают ближайшие результаты лечения [8]. При отсутствии ПП послеоперационный период протекает более благоприятно. Возникновение острого панкреатита в ответ на операционную травму паренхимы органа приводит к гастростазу, несостоятельности швов панкреатодигестивного анастомоза, образованию панкреатического свища и аррозионному кровотечению. Частота возникновения панкреатического свища составляет от 5 до 40%, при этом почти половина летальных исходов обусловлена сепсисом и аррозионным кровотечением [1, 2, 8].

Наибольший риск возникновения ПП имеется при сохранении ПЖ внешнесекреторной активности. Такая ситуация складывается, если первичное заболевание не сопровождается панкреатической гипертензией или отсутствуют предшествующие атаки острого панкреатита. При этом ПЖ имеет практически нормальный вид; хирурги, описывая такое состояние органа, употребляют термин «мягкая» железа. Сохраненная ферментативная агрессивность ПЖ обусловливает возникновение аутолитического процесса и острого панкреатита.

Изучение факторов риска ПП показало, что сочетание «мягкой» железы, узкого панкреатического протока и малого индекса панкреатического протока наиболее неблагоприятно и приводит к этому осложнению более чем в 60% наблюдений. Полученные нами результаты совпадают с данными других авторов [7].

Профилактические меры, используемые в настоящее время, не позволяют значимо снизить частоту возникновения П.П. Возлагавшиеся надежды на медикаментозную профилактику ПП сандостатином и его аналогами себя не оправдали [9].

Лорноксикам в качестве препарата, воздействующего на медиаторы воспаления и иммунный статус, начали применять при лечении острого панкреатита лишь в последние годы [3]. Наше проспективное рандомизированное исследование результатов профилактического применения лорноксикама продемонстрировало более чем двукратное уменьшение частоты возникновения ПП и тяжести его течения. Полученный клинический эффект, по-видимому, обусловлен положительным влиянием лорноксикама на клеточный и гуморальный звенья иммунитета.

Таким образом, послеоперационный панкреатит при резекционных операциях на поджелудочной железе остается серьезной проблемой, далекой от разрешения. Одним из возможных способов уменьшения частоты этого осложнения является критическая оценка факторов риска его возникновения. При наличии «мягкой» железы, узкого панкреатического протока и других значимых факторов риска следует выбирать по возможности наименее травматичный объем операции и использовать медикаментозную профилактику послеоперационного панкреатита.