Введение

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) описан Irvine McQuarrie в 1954 г. [1], и характеризуется рецидивирующими эпизодами гиперинсулинемической гипогликемии вследствие различных генетических нарушений. Ключевым в патогенезе всех моногенных форм ВГИ является наличие дизрегуляции секреции инсулина в ответ на изменение уровня глюкозы в крови. Однако почти 40—50% детей с ВГИ все еще остаются генетически неидентифицированными [2]. ВГИ вызывает необратимое повреждение коры головного мозга с последующей инвалидизацией таких больных [3, 4].

Исследования, проведенные в Российской Федерации за последние 10—15 лет, установили, что первичная заболеваемость ВГИ составила 1:50 638 живых новорожденных, что сопоставимо с данными европейских регистров [5].

Патоморфология ВГИ неоднородна, и в настоящее время можно выделить 3 гистологических типа: диффузный, фокальный и атипичный [6—8]. Различные формы врожденного гиперинсулинизма встречаются с неодинаковой частотой: диффузная форма составляет 60—70% случаев, очаговая — 30—40%, атипичная — около 10% [9].

Предоперационная дифференциальная диагностика гистологических вариантов ВГИ очень важна, так как во многом определяет тактику лечения пациентов. При фармакорезистентном течении диффузного ВГИ большинством исследователей рекомендована 95—98% панкреатэктомия, но это сопряжено с высоким риском развития инсулинозависимого сахарного диабета. Однако хирургическое лечение абсолютно необходимо в случае неэффективности консервативной терапии для предотвращения разрушительного воздействия рецидивирующей гипогликемии на психомоторное развитие с целью предотвращения инвалидизации детей [10—12].

В настоящее время позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с 18F-ДОФА признана золотым стандартом дифференциальной диагностики фокальных и диффузных форм ВГИ [13, 14], впервые о ее применении с этой целью сообщили M. Riberio и соавт. [15] в 2005 г.

В случае фокальных форм ВГИ проводится селективная резекция фокуса или экономная резекция, которая приводит к полному выздоровлению пациента с сохранением функции оставшейся нормальной ткани поджелудочной железы (ПЖ) [16, 17].

Бурное развитие малоинвазивных методик в последние 30 лет не обошло стороной и хирургию ПЖ, однако сообщения о применении резекции или удалении ПД у детей лапароскопическим доступом единичны [18—23].

В настоящей работе приведен наш начальный опыт лапароскопических вмешательств при ВГИ.

Материал и методы

В отделении детской хирургии пороков развития Перинатального центра ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» за период с 2017 г. по апрель 2022 г. оперированы 52 (58%) ребенка из 89 детей с врожденным гиперинсулинизмом, находящихся на обследовании и лечении в эндокринологическом отделении Центра. Всем оперированным детям первоначально была выполнена ПЭТ/КТ с 18F-ДОФА. Во время оперативного вмешательства выполнялась экспресс-биопсия с целью подтверждения диффузного, фокального или атипичного поражения ПЖ, а также «чистоты» краев резекции при фокальном поражении.

В 94% случаев оперативные вмешательства выполняли путем верхней поперечной лапаротомии. Во время всех оперативных вмешательств была проведена экспресс-биопсия, по результатам которой определяли границы резекции патологического очага ПЖ с целью как его верификации, так и определения границ последнего с нормальной тканью ПЖ. При невозможности энуклеации очагового поражения выполняли частичную панкреатэктомию, при его расположении в области головки — проксимальную панкреатэктомию и панкреато-еюноанастомоз по Ру с оставшейся частью ПЖ.

С накоплением опыта открытых вмешательств на ПЖ и с увеличением опыта хирургических коррекций пороков развития видеоэндоскопическим путем нами принято решение о возможности и целесообразности при дистальной локализации поражения выполнять операцию лапароскопическим доступом. Всего проведено 3 лапароскопические резекции ПЖ при ВГИ.

Использована следующая техника оперативных вмешательств лапароскопическим доступом: через разрез под пупком с помощью иглы Вереша создавали карбоксиперитонеум (давление 9—11 мм рт.ст., поток 2 л/мин), после этого вводили троакар 5 мм для 5-миллиметровой 30-градусной оптики. Слева и справа от пупка устанавливали рабочие троакары3 и/или 5 мм. Полость малого сальника обнажали путем вскрытия желудочно-ободочной связки с использованием аппарата Ligasure или моно/биполярной коагуляции (рис. 1). Мобилизованный желудок по большой кривизне фиксировали к передней брюшной стенке временными тракционными швами (рис. 2). Затем тщательно осматривали ПЖ с использованием пальпации с помощью инструмента, обращая особое внимание на участки, отличающиеся по плотности и внешним признакам от остальной железы. Обнаружив ориентировочное место поражения, опираясь дополнительно на данные ПЭТ/КТ, вскрывали брюшину над железой. В случаях локализации очага на поверхности ПЖ выполняли его энуклеацию и брали участок подлежащей железы на биопсию для убеждения в «чистоте» ее ткани. При локализации поражения в толще ПЖ принимали решение о необходимости дистальной резекции железы. Для этого с помощью крючка-коагулятора тщательно отделяли хвост или хвост и тело ПЖ от селезеночных сосудов (рис. 3). После мобилизации железы на 0,5 см проксимальнее визуально определенной зоны поражения, пересекали ПЖ с помощью аппарата Ligasure (рис. 4). Резецированный участок удаляли из брюшной полости через 5-миллиметровый или установленный для этого 10-миллиметровый троакар и отправляли на срочное гистологическое исследование. После подтверждения по данным экспресс-биопсии наличия патологического очага и чистоты краев резекции культю ПЖ герметизировали обвивным швом нитью викрил 5/0 (рис. 5). Желудочно-ободочную связку не восстанавливали. Дренажные трубки не использовали. После удаления троакаров ушивали раны передней брюшной стенки.

Рис. 1. Доступ к малой сальниковой сумке.

Рис. 2. Фиксация желудка к передней брюшной стенке тракционными швами.

Рис. 3. Мобилизация хвоста и тела поджелудочной железы от селезеночных сосудов.

Рис. 4. Резекция поджелудочной железы аппаратом LigaSure.

Рис. 5. Культя поджелудочной железы (а) и герметизация культи железы (б).

1 — поджелудочная железа; 2 — селезенка.

Результаты

По данным ПЭТ/КТ, у 52 детей диагностированы 12 (23%) диффузных форм и 33 (63,5%) фокальных. Еще у 7 (13,5%) детей получены неоднозначные данные ПЭТ/КТ и предполагался атипичный вариант поражения ПЖ. Дети с гиперинсулинизмом рождались обычно в доношенные сроки (38,5±1,7 нед), но при этом часто имели повышенную массу тела при рождении (3800±600 г), что наиболее выражено в группе детей с диффузными формами гиперинсулинизма (4200±700 г). У большинства оперированных детей начало заболевания отмечено в 1-е сутки после рождения (в среднем 1,5±0,9 дня), что свидетельствует о более тяжелых формах заболевания. По гендерному признаку пациенты в нашем исследовании распределились следующим образом: девочки:мальчики = 1,9:1, т.е. преобладали девочки. Эти различия наиболее выражены среди детей с диффузными формами ВГИ (5:1). Возраст на момент операции составил от 23 дней до 58 мес (в среднем 6,2±9,8 мес).

При диффузной форме заболевания выполняли субтотальную панкреатэктомию в объеме 98—99%, которая привела к купированию гиперинсулинизма у 84% больных (10 из 12). Только у 2 больных после операции наблюдались рецидивы гипогликемии, но удалось добиться стойкой эугликемии с применением постоянной подкожной инфузии октреотида с помощью помпы, без парентерального введения растворов глюкозы. У 8 (67%) детей из 12 развился сахарный диабет. Среди 33 пациентов с фокальной формой ВГИ гиперинсулинизм купирован у 32 (97%), еще у одного в послеоперационном периоде удалось добиться стойкой эугликемии с помощью помпы с октреотидом, без необходимости дополнительной дотации глюкозы парентеральным путем.

Клинические примеры

Клинический случай 1. Больная М., 26.11.2020 года рождения. Доношенный ребенок, с рождения на искусственном вскармливании, обращал внимание повышенный аппетит. С 2 мес появились эпизоды закатывания глаз. В возрасте 4 мес в структуре планового обследования впервые выявлена гипогликемия 2,5 ммоль/л, углубление обследования не проводилось. В 7 мес развилось сопорозное состояние, плавающие движения глазных яблок — верифицирована гликемия 1,8 ммоль/л. Госпитализирована в стационар. Установлен диагноз ВГИ. Инициирована инсулиностатическая терапия октреотидом, но сохранялись эпизоды гипогликемии до 2,5 ммоль/л с минимальной клинической симптоматикой. Терапия диазоксидом была неэффективна, привела к побочным эффектам: жалобы на диспепсию, анорексию, выраженные отеки. Проведено молекулярно-генетическое исследование: в гене ABCC8 (NM 000352.6) в 10-м экзоне обнаружена замена одного нуклеотида в гетерозиготном состоянии c.1501G>A, приводящая к замене аминокислоты p.E501K.

С учетом диазоксидрезистентного варианта врожденного гиперинсулинизма, данных генетического обследования предположена возможность фокальной формы заболевания. 29.09.21 в возрасте 10 мес больная поступила для дообследования в НМИЦ им. В.А. Алмазова. Проведено ПЭТ/КТ с 18F-ДОФА. Заключение: картина соответствует фокальной форме ВГИ с локализацией аденоматозного фокуса в хвосте ПЖ (рис. 6 на цв. вклейке).

Рис. 6. ПЭТ-картина (а, б) поджелудочной железы у больной М. 26.11.2020 года рождения.

1 — фокус патологического накопления радиофармпрепарата (РФП) в хвосте железы; физиологическое накопление РФП: 2 — почки, 3 — мочевой пузырь, 4 — желчный пузырь.

05.10.2021 проведена лапароскопическая энуклеация узла хвоста ПЖ. Гистологически фрагмент ткани практически полностью представлен узлом аденоматозной гиперплазии эндокринной части ПЖ, капсула отсутствует. Течение послеоперационного периода гладкое, экстубирована в день операции. Через 1 сут возобновлено энтеральное питание с постепенным расширением, на этом фоне снижалась углеводная нагрузка. На 10-е сутки после операции выписана без терапии в состоянии стойкой эугликемии.

Клинический случай 2. Больной М., 01.12.21 года рождения, у мамы гестационный сахарный диабет на диете. С рождения у ребенка тяжелое состояние за счет респираторных и неврологических нарушений на фоне диабетической фетопатии, гипогликемия менее 1,1 ммоль/л с развитием судорожного синдрома. Установлен диагноз ВГИ. С 3-х суток жизни к терапии добавлен октреотид, стабилизировать состояние не удалось, перенес пневмонию и катетер-ассоциированную инфекцию, сохранялся судорожный синдром на фоне эпизодов гипогликемии до назначения максимальной дозы октреотида и увеличения углеводной нагрузки к 20-м суткам жизни. После купирования инфекционного процесса инициирована терапия диазоксидом, которая оказалась неэффективной, при этом развился побочный эффект в виде отечного синдрома. Пациент переведен обратно на октреотид, внутривенную дотацию глюкозы, энтеральное кормление через зонд. В возрасте 2,5 мес переведен в НМИЦ им. В.А. Алмазова. Проведена ПЭТ/КТ с 18F-ДОФА, по данным которой обнаружена очаговая форма с локализацией фокуса на границе тела и хвоста ПЖ (рис. 7 на цв. вклейке).

Рис. 7. ПЭТ-картина (а, б) поджелудочной железы у больного М. 01.12.2021 года рождения.

1 — фокус патологического накопления РФП в теле железы; физиологическое накопление РФП: 2 — почки, 3 — мочевой пузырь.

14.04.22 выполнена лапароскопическая резекция хвоста и участка тела ПЖ (объем резекции железы почти 40%). Гистологически подтверждено наличие аденоматозного узла, «чистый» край резекции железы. Экстубирован в день операции. Через 1 сут возобновлено энтеральное питание с постепенным расширением, на этом фоне снижалась углеводная нагрузка. На 15-е сутки после операции выписан без терапии в состоянии стойкой эугликемии, на полном объеме энтерального кормления без зонда.

Клинический случай 3. Больная В., 23.01.2022 года рождения, в родильном зале у ребенка отмечены фенотипические признаки диабетической фетопатии, зафиксирована гипогликемия — 1,1 ммоль/л. Получала инфузию растворов глюкозы, уровень глюкозыв крови в диапазоне от 1,1 до 3,6 ммоль/л, судорожного синдрома не было. Диагноз ВГИ установлен в возрасте 7 дней. В 1 мес начата терапия октреотидом, повышена нагрузка глюкозой, установлен назогастральный зонд, питание сцеженным грудным молоком. В возрасте 1 мес 7 дней переведена в НМИЦ им. В.А. Алмазова. Проведено ПЭТ/КТ с 18F-ДОФА, по данным которых ПЭТ-картина соответствует фокальной форме ВГИ с локализацией аденоматозного фокуса в хвосте ПЖ. Фокальная гиперфиксация 18F-ДОФА в головке ПЖ может иметь физиологическую природу или соответствовать аденоматозному фокусу — мультифокальная форма ВГИ (рис. 8 на цв. вклейке).

Рис. 8. ПЭТ-картина (а, б) поджелудочной железы у больной В. 23.01.2022 года рождения.

1 — фокус патологического накопления РФП в хвосте железы; физиологическое накопление РФП: 2 — головка железы, 3 — почки, 4 — мочевой пузырь.

16.03.2022 выполнена лапароскопическая резекция хвоста ПЖ (объем резекции железы почти 15%). Экстубирована в день операции. Через 1 сут возобновлено энтеральное питание с постепенным расширением, на этом фоне снижалась углеводная нагрузка. На 12-е сутки после операции выписана домой без терапии в состоянии стойкой эугликемии, на полном объеме энтерального кормления без зонда.

Обсуждение

Малоинвазивная хирургия в последние годы используется при большинстве оперативных вмешательств для коррекции врожденных пороков развития у новорожденных и детей раннего возраста с целью минимизирования повреждающего воздействия. Другие преимущества малоинвазивных операций включают предотвращение больших хирургических доступов, соответственно меньший болевой синдром послеоперационно, более раннюю экстубацию и активизацию ребенка, более раннее начало энтерального кормления и, безусловно, косметический результат. Следствием всего перечисленного является более ранняя выписка [24].

К концу XX века хирурги по всему миру начали применять малоинвазивную хирургию, но хирургия ПЖ была одним из последних рубежей ее использования. Многие факторы затрудняют лапароскопическую хирургию ПЖ: орган находится глубоко в забрюшинном пространстве, прикреплен к двенадцатиперстной кишке, интимно связан с крупными мезентериальными сосудами и прикрывается внутренними органами. Кроме того, его мягкая железистая консистенция и способность фиброзировать окружающие ткани в условиях патологии делают его опасным кандидатом для лапароскопии [25]. Первое сообщение о лапароскопической операции на ПЖ у взрослых было опубликовано M. Gagner и соавт. [26], выполнившим панкреатодуоденальную резекцию в 1994 г. Большинство последующих сообщений в 90-х годах XX века были сосредоточены на лапароскопической дистальной панкреатэктомии, демонстрируя, что она возможна при доброкачественных эндокринных поражениях и хроническом панкреатите и благоприятна для больных [27—34].

Впервые о возможности лапароскопической резекции ПЖ у детей по поводу гиперинсулинизма сообщили в 2001 г. M. Blakely и соавт. [18]. По данным авторов, было выполнено удаление около 75% ПЖ, но резекция оказалась неадекватной из-за продолжающейся гипогликемии. Однако при повторном вмешательстве была выполнена лапаротомия, при которой не было обнаружено спаек, что позволило выполнить субтотальную панкреатэктомию без затруднений. В последующем стали появляться сообщения о лапароскопической панкреатэктомии у детей с ВГИ [19, 20, 22, 35]. В нашей стране единственным сообщением о первом опыте лапароскопических панкреатэктомий при ВГИ поделились Ю.Ю. Соколов и соавт. [23] в 2020 г.

Лапароскопическая резекция ПЖ может использоваться при ВГИ, однако большинство авторов склоняются к мнению о целесообразности эндоскопического доступа только при дистальной (корпокаудальной) резекции [21, 22, 36]. Основным недостатком лапароскопического доступа является низкая тактильная обратная связь, затрудняющая верификацию мелких аденоматозных поражений [11]. Кроме того, в настоящее время ограничена возможность проведения ультразвукового исследования ПЖ интраоперационно при лапароскопическом доступе [11], что могло бы не только облегчить поиск очагового поражения, но и идентифицировать проток ПЖ, а также оценить отдаленность расположения от него очага [37]. Кроме того, при очаговом поражении в области тела и хвоста ПЖ во время открытой операции чаще была бы выполнена энуклеация очага, а не дистальная резекция ПЖ, что позволяет выполнить более органосохраняющее вмешательство [38].

Ряд исследователей сообщают о возможности лапароскопической субтотальной панкреатэктомии при ВГИ [19, 20, 22, 35, 39, 40]. Однако другие авторы указывают на клиническую недостаточность выполненной панкреатэктомии, необходимость повторных более полных резекций [19, 23, 35]. На это указывает и A. Scott [38], работающий в клинике Филадельфии (США), где имеется наибольший опыт панкреатэктомий в мире у детей — 527 за 21 год. Так, автору пришлось повторно оперировать 5 детей после лапароскопических субтотальных резекций в связи с рецидивом ВГИ и ни в одном случае на повторной операции предыдущая резекция не была близка к требуемой по объему. Вероятно, это связано с нежеланием хирургов кропотливо обнажать внутрипанкреатическую часть общего желчного протока во избежание возможных его повреждений [38]. В то же время все авторы отмечают благоприятные условия для выполнения повторной операции после лапароскопического вмешательства ввиду практически отсутствия спаечного процесса.

Оценивая ретроспективно состояние представленных нами пациентов с фокальной формой ВГИ, следует констатировать, что из 33 пациентов локализация очагов поражения находилась в хвосте и теле ПЖ у 11 детей. Это позволяет нам считать, что у 33% детей с фокальной формой резекция железы может быть безопасно осуществлена с помощью лапароскопии.

Заключение

Наш начальный опыт использования лапароскопического доступа показал возможность его эффективного применения при ВГИ, сопоставимость результатов с открытыми операциями на ПЖ как в достижении купирования гиперинсулинизма при фокальных формах, так и в дифференцированном подходе к объему удаления ПЖ (энуклеация или дистальная резекция). Тщательный селективный подход к подбору пациентов для выполнения оперативного вмешательства лапароскопическим доступом в дальнейшем может позволить нам расширить границы применения малоинвазивной хирургии при лечении ВГИ, не уменьшая при этом эффективность удаления необходимого объема ПЖ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.А. Сухоцкая, В.Г. Баиров, И.М. Каганцов, И.Л. Никитина.

Сбор и обработка материала — А.А. Сухоцкая, И.Л. Никитина, Л.Б. Митрофанова, А.А. Перминова, Д.В. Рыжкова, Д.А. Малышева

Написание текста — А.А. Сухоцкая, Д.А. Малышева

Редактирование — А.А. Сухоцкая, В.Г. Баиров, И.М. Каганцов, И.Л. Никитина. Л.Б. Митрофанова

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.A. Sukhotskaya, V.G. Bairov, I.M. Kagantsov, I.L. Nikitina

Data collection and processing — A.A. Sukhotskaya, I.L. Nikitina, L.B. Mitrofanova, A.A. Perminova, D.V. Ryzhkova, D.A. Malysheva

Text writing — A.A. Sukhotskaya, D.A. Malysheva

Editing — A.A. Sukhotskaya, V.G. Bairov, I.M. Kagantsov, I.L. Nikitina, L.B. Mitrofanova

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.