Введение

Эндометриоз (ЭМ) — гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием желез эндометрия и стромы за пределами слизистой оболочки матки и характеризующееся развитием болевого синдрома и бесплодием [1—4]. Истинная распространенность ЭМ в подростковом возрасте остается неизвестной, меняется в зависимости от критериев включения в каждое исследование и используемых диагностических методов и, в отличие от показателей у женщин в пременопаузе, может составлять, по данным разных авторов, от 19 до 100% случаев [5, 6]. В возрасте до 24 лет первые симптомы ЭМ появляются у 50% женщин, до 15 лет — у 21%, между 15 и 19 годами — у 17%. Чрезвычайно важная задача — своевременно предположить наличие заболевания, диагностировать его в более ранние сроки и назначить адекватное лечение для предотвращения прогрессирования болезни. Предполагают, что начало телархе следует считать периодом, когда необходимо рассматривать возможность наличия ЭМ при проведении дифференциального диагноза тазовой боли. В среднем от появления симптомов до установления диагноза проходит 5—10 лет; при этом подростки ожидают помощи в 3 раза дольше, чем взрослые женщины [2]. Аномалии развития женских половых органов составляют 3—7% в структуре гинекологических заболеваний детей и подростков [7]. Возможность сочетания врожденной патологии с наличием ЭМ должна вызывать особенную настороженность врачей-акушеров-гинекологов при обследовании девочек подросткового возраста [8].

Эндометриоз и пороки развития женских половых органов

Аномалии женских половых органов могут значительно варьировать от легких бессимптомных нарушений до серьезных пороков развития — синдрома Майера—Рокитанского—Кустера—Хаузера (аплазия влагалища и матки, в том числе в сочетании с функционирующими рудиментами матки) и обструктивных маточно-влагалищные аномалий (гематокольпос, атрезия влагалища/шейки матки, поперечная и продольная влагалищные перегородки и рудиментарный рог матки) [9—11]. Показано, что в ряде случаев ЭМ у подростков сочетается с врожденными аномалиями развития женских половых органов. Так, ЭМ диагностирован в 43,5% случаев в сочетании с синдромом OHVIRAS (удвоение матки и односторонняя аплазия нижних двух третей удвоенного влагалища и почки) [12]. В 75% ЭМ выявлен у пациенток с однорогой маткой с несообщающимся функциональным рогом, в 66,7% — с дистальной аплазией влагалища и в 100% — с цервиковагинальной аплазией, причем 46% больных были в возрасте 13,5 лет. Авторы отмечают, что ЭМ болеют около 50% девочек-подростков, перенесших хирургическое лечение обструктивных мюллеровых аномалий после менархе. Отмечено, что ЭМ статистически значимо чаще выявляется у пациенток с обструктивными аномалиями (ОА) репродуктивных путей по сравнению с необструктивными [13], а при наличии ОА матки в 2 раза чаще, чем при ОА влагалища (73% по сравнению с 34,3%) [12]. Согласно проведенным исследованиям, у девочек с менструальными циклами чаще всего диагностируют продольную обструкцию влагалищной перегородки (обструкция гемивагины), одностороннюю аплазию шейки матки, матку Роберта, обструкцию рога матки и добавочное кавитированное образование матки [14], при отсутствии менструации — неперфорированную девственную плеву, поперечную вагинальную перегородку, частичную аплазию влагалища и аплазию шейки матки [15]. У 15—20% пациенток с удвоением матки встречаются полное заращение верхней трети влагалища и ипсилатеральная агенезия почки, причем в 65% случаев аномалии развиваются справа. По данным P.K. Heinonen, в 18,8% проявления пороков развития женских половых органов (ПРПО) сочетались с аномалиями развития почек, чаще всего с односторонней агенезией почки (12,2%), реже с подковообразной почкой, удвоением собирательной системы почки, тазовой почкой [16].

Клинические проявления эндометриоза и пороков развития женских половых органов

Клиника ЭМ включает раннее менархе, тяжелую дисменорею, диспареунию, аномальные маточные кровотечения (обильные или нерегулярные), боль в середине цикла или ациклическую боль, резистентность к эмпирическому лечению (например, к обезболивающим и гормональным препаратам) [17]. Кроме того, нередко наблюдаются желудочно-кишечные (вздутие живота, запор, диарея, тошнота, боль при дефекации) и мочеполовые симптомы (дизурия, частое мочеиспускание, боль при мочеиспускании, появление крови в моче). Могут присоединяться симптомы тревоги или депрессии. Чрезвычайно важно проводить дифференциальную диагностику первичной дисменореи и вторичной, из потенциальных причин которой чаще всего встречается ЭМ [2]. Для этих пациенток характерно усиление болевого синдрома через несколько лет после менархе и отсутствие ответа на лечение при использовании препаратов 1-й линии терапии. Нередко у пациенток с ЭМ может наблюдаться сопутствующая патология — воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, астма, псориаз, мигрень. Следует отметить, что стадия заболевания четко не коррелирует с наличием или тяжестью симптомов, и, наоборот, ни один из симптомов не является специфичным для ЭМ. Проявления аденомиоза в виде дисменореи, диспареунии, боли в области таза, обильных менструальных кровотечений могут быть диагностированы у пациенток подросткового возраста в 5—17,4% случаев [18], часто в легкой или умеренной форме. В старшем возрасте эти больные нередко жалуются на бесплодие [19]. Аденомиоз может проявляться в диффузных или очаговых формах, таких как кисты миометрия или аденомиомы [20]. В 45—50% наблюдений аденомиоз у подростков сочетается с очагами ЭМ. Обструктивные мюллеровы аномалии повышают риск ЭМ у подростков [21].

Клиника аномалий развития женских половых органов в раннем возрасте может проявляться общим беспокойством ребенка, выбуханием тканей промежности в области вагинального кольца, реже — картиной острого живота, задержкой мочеиспускания и кишечной непроходимостью. Неперфорированная девственная плева в неонатальном периоде может проявляться в виде гидрокольпоса или мукокольпоса, обусловленных материнскими эстрогенами [10]. У девочек с такой патологией могут наблюдаться первичная аменорея, циклические тазовые боли или задержка мочи. Нарушения оттока менструальной крови в подростковом возрасте проявляются циклическими болями в дни менструации, образованием гематокольпоса, гематометры, гематосальпинкса и клиникой острого живота. Иногда может наблюдаться схваткообразная боль в нижних отделах живота, которая усиливается с каждой последующей менструацией, или развивается первичная аменорея. В случаях атрезии девственной плевы или аплазии нижней трети влагалища при значительном гематокольпосе может появляться боль в области промежности, отмечаются затрудненные акты дефекации и мочеиспускания [7, 22]. Наличие свищевых ходов между удвоенными влагалищами или матками, а также полной перегородки матки вызывает жалобы на кровянистые или гнойные выделения из половых путей [23]. Полное удвоение матки и влагалища или наличие внутриматочной перегородки может протекать бессимптомно или сопровождаться дисменореей умеренной степени выраженности. Большинство ПРПО без нарушения оттока менструальной крови не имеют каких-либо характерных клинических проявлений и могут быть случайной находкой при обследовании женщины по поводу бесплодия в старшем возрасте [7].

Патогенез эндометриоза и пороков развития женских половых органов

Патогенез ЭМ у подростков пока не ясен. Вероятно, заболевание вызвано той же комбинацией факторов, что и у взрослых пациенток, с некоторыми небольшими различиями, которые обусловливают развитие ЭМ в подростковом возрасте [24].

Предполагают, что некоторые формы ЭМ у девочек могут быть связаны с неонатальными менструациями (НМ) [25]. Вагинальное кровотечение у новорожденных может наблюдаться в 3—5% случаев на 3—5-й день жизни и характеризуется секреторными и децидуальными изменениями в эндометрии, связанными с плацентарным эндокринным стимулом. НМ можно охарактеризовать как следствие отмены плацентарного прогестерона. Примерно 60% новорожденных имеют резистентность эндометрия к прогестерону, которая сохраняется до менархе и раннего подросткового возраста [2]. Длинная шейка матки у новорожденных и густой цервикальный секрет, по-видимому, вызывают функциональную обструкцию и ретроградный отток клеток эндометрия, что, вероятно, объясняет значительно более ранние и более тяжелые стадии эндометриоза у девочек с обструктивными мюллеровыми аномалиями. Возможно, в раннем неонатальном периоде выделение стволовых клеток эндометрия/клеток-предшественников в брюшную полость, имплантация их в мезотелий брюшины и выживание этих клеток в течение нескольких лет в отсутствие гормонального стимула приводят к очень ранней и неактивной стадии ЭМ. Под действием эстрогенов, секреция которых предшествует менархе и телархе, клетки реактивируются, способствуют ангиогенезу в имплантатах эндометриоидной ткани, что приводит к рецидивирующим кровотечениям и образованию эндометриом [26, 27]. В настоящее время эта теория активно обсуждается, но признается не всеми исследователями, поскольку не может объяснить все случаи возникновения ЭМ у подростков.

К другим пренатальным факторам, которые могут быть связаны с подростковым ЭМ, относятся преэклампсия и низкая масса тела при рождении [25], задержка роста плода, переношенность и резус-изоиммунизация. Возможным пусковым механизмом в этих случаях, вероятно, является гипоксическая среда, вызванная плацентарной недостаточностью, которая увеличивает чувствительность эндометрия плода к прогестерону [2], а также изменения активации тромбоцитов, приводящие к усилению ангиогенеза.

Согласно теории целомической метаплазии, целомические мезотелиальные клетки брюшины подвергаются метаплазии и трансформируются в клетки эндометрия. Эта гипотеза может объяснить наличие ЭМ у пациенток без менструаций и даже при отсутствии эндометрия, а также наличие ЭМ вне полости малого таза [28]. Кроме того, высказано предположение, что ЭМ развивается из стволовых клеток костного мозга [29]. Показано, что при ЭМ в эндометрии и менструальной крови присутствуют мезенхимальные стволовые клетки (МСК), которые могут дифференцироваться в различные линии, в том числе являются предшественниками стромальных клеток эндометрия [30]. Эти данные объясняют появление отдаленных очагов ЭМ в коже, легких и мозге, а также случаи эндометриоза у мужчин [29]. Предложены также гипотезы гематогенного и лимфатического распространения ЭМ, согласно которым при менструации происходит распространение клеток эндометрия через лимфатическое и системное кровообращение, что может объяснить редкие случаи ЭМ лимфатических узлов малого таза, плевры, легких или головного мозга.

Для объяснения миграции эндометриоидных клеток за пределы матки и их выживания в эктопической среде предложена иммунологическая теория ЭМ. В пользу данной теории свидетельствует частое сочетание ЭМ с различными аутоиммунными заболеваниями, повышение уровня различных цитокинов (интерлейкина-1α, интерлейкина-6 и интерлейкина-8), факторов роста и ангиогенных факторов, изменение белков комплемента [30, 31]. Вероятно, неспособность иммунной системы устранять клетки, расположенные в эктопических участках ЭМ, свидетельствует либо о наличии механизмов ускользания их от иммунного ответа, либо о снижении цитотоксической активности иммунной системы [29].

Примерно 50% случаев ЭМ связано с наследственными факторами [32—34]. В ранее проведенном исследовании показана взаимосвязь ЭМ с функциональным полиморфизмом в промоторе гена HMOX1, который кодирует фермент стресс-индуцируемую гемоксигеназу 1, повышающий устойчивость эктопических эндометриоидных клеток к апоптозу [35]. В других работах показано участие в патогенезе ЭМ полиморфных вариантов генов CYP2C19 (ген цитохрома P450) [36] и INHBA (ген субъединицы ингибина β-A) [37]. Полногеномное сканирование позволило идентифицировать 42 значимых локуса по всему геному, включающих 49 различных ассоциативных сигналов, способных объяснить до 5,01% вариабельности заболевания, в основном ЭМ яичников [38]. Некоторые из них (например, SRP14/BMF, GDAP1, MLLT10, BSN и NGF) связаны с восприятием/поддержанием боли. Наиболее значимыми при ЭМ признаны гены WNT4, GREB1, FN1, IL1A и VEZT [39], однако ценность этих результатов подтверждаются не всеми исследователями [40].

Предполагают, что возможность ЭМ клеток к эктопической имплантации может быть приобретена в ряде эпигенетических изменений [29].

«Гипотеза первого-второго удара», заключающаяся в потере гетерозиготности, рассматривает появление второго генетического дефекта у пациентки, уже имеющей генетическое поражение, не только в качестве объяснения развития, но и наследственной предрасположенности к ЭМ [27]. Несмотря на все выдвинутые теории, патогенез глубокого эндометриоза и его раннее начало в подростковом возрасте остаются спорными. Обсуждаются два возможных варианта развития патологии [41]:

— нормальная клетка подвергается воздействию местных или иммунологических факторов, которые индуцируют ее рост, трансформацию или метаплазию;

— заболевание является следствием генетически или эпигенетически модифицированной клетки.

ПРПО относятся к спорадическим заболеваниям, в развитии которых определенную роль играют молекулярно-генетические, тератогенные, наследственные и другие факторы. Этап эмбриогенеза (органогенез, слияние обоих мюллеровых протоков, резорбция перегородки, включающая лизис горизонтально сросшихся мюллеровых протоков), на котором возникает дефект, определяет тип ПРПО, и чем раньше он происходит, тем тяжелее аномалия развития [7, 42]. В развитии ПРПО могут быть задействованы несколько генов — HNF1B, WNT4, WNT7A, HOXA10, HOXA13 [43, 44]. Но в настоящее время показано, что некоторые из этих генов, например WNT4, задействованы и в развитии ЭМ [13]. Вероятно, дальнейшие исследования в этом направлении помогут глубже раскрыть взаимосвязи между ПРПО и ЭМ.

Диагностика эндометриоза и пороков развития женских половых органов

Сбор анамнеза и визуализирующие исследования играют центральную роль в диагностике ЭМ [41]. Обычно одним из первых симптомов, с которым подростки обращаются в клинику, является дисменорея. Необходимо оценить возможную связь этого проявления с наличием ЭМ. Другими важными симптомами заболевания являются хроническая ациклическая тазовая боль или аномальное маточное кровотечение (АМК), которые могут сопровождать дисменорею [45, 46]. ЭМ следует исключить в тех случаях, когда появление менструаций сопровождается частыми пропусками учебы или работы, или ранним (до 18 лет) назначением эстрогенных контрацептивов по поводу дисменореи, при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и наличие родственников, у которых диагностирован ЭМ. Необходимо учитывать возраст наступления менархе, регулярность менструального цикла, продолжительность менструации, объем менструального кровотечения и временной интервал между менархе и началом дисменореи [2]. Пациентке можно предложить вести дневник боли для регистрации частоты, характера и потенциальных провоцирующих факторов болевого синдрома (менструация или функция мочевого пузыря/кишечника, настроение, диета, прием лекарств и скелетно-мышечные симптомы).

Следует обращать внимание на наличие у подростков желудочно-кишечных и мочеполовых симптомов, которые могут быть важными индикаторами ЭМ. Кроме того, ЭМ может имитировать клинические особенности некоторых видов органической патологии, включая воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, дивертикул Меккеля, аппендицит, что означает необходимость мультидисциплинарного подхода для исключения желудочно-кишечных заболеваний. Необходимо также учитывать имеющиеся аутоиммунные заболевания, которые могут быть связаны с ЭМ.

Проведение гинекологического исследования или бимануального ректоабдоминального исследования позволяет исключить новообразования таза или предположить аномалии репродуктивного тракта. Осмотр необходимо проводить в предменструальном периоде, когда можно обнаружить малоподвижность, увеличение размеров матки, болезненность при потягивании за шейку матки, и в первой фазе менструального цикла, когда эти симптомы исчезают [47].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет оценить состояние органов малого таза, исключить опухолевые очаги или ПРПО. Этот метод должен быть предпочтительным диагностическим подходом у подростков [26]. 3D-трансвагинальное УЗИ (3D-TVS) у сексуально активных пациенток подросткового возраста или трансректальная сонография у девственных пациенток пубертатного возраста наиболее точно позволяют оценить внешние и внутренние контуры матки и диагностировать врожденные аномалии женских половых органов [48]. Из числа пациенток в возрасте 12—20 лет, прошедших трансвагинальное или трансректальное УЗИ, по меньшей мере один признак эндометриоза выявлен у 13,3%, эндометриомы яичников — у 11%, аденомиоз — у 5,2%, глубокий инфильтрирующий эндометриоз — у 3,7%, а среди подростков с дисменореей выявляемость ЭМ по данным УЗИ составила 21% [49]. Для небольших эндометриом индикатором служит их персистенция после трех менструальных циклов.

Всегда осуществим трансабдоминальный подход, который позволяет исключить мюллеровы обструктивные аномалии, но имеет технические ограничения (невозможность проведения исследования с контролем чувствительности) при обнаружении ЭМ поражений, за исключением ЭМ яичников. 3D-TVS является и лучшим методом диагностики перегородчатой матки [50]. Преимущества метода 3D-TVS отражают необходимость более широкого его использования на этапе предоперационной подготовки для выбора оптимальной хирургической тактики. Выполнение 2-TVS считается эффективным и достоверным методом скрининга, который может применяться в учреждениях первичного звена здравоохранения. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет идентифицировать все аномалии развития матки и получить многоплоскостную характеристику окружающих мягких тканей. Дополнительная ценность МРТ неоспорима в случае ЭМ-имплантатов верхней части прямой или тонкой кишки, где диагностические возможности УЗИ ограничены [51]. МРТ чрезвычайно полезна для диагностики сочетанных аномалий шейки матки и влагалища, оценки положения яичников и анатомии почек. Однако легко визуализируемые во взрослом возрасте очаги ЭМ труднее определяются у подростков, и распознать ЭМ I—II стадии с помощью УЗИ или МРТ удается далеко не всегда. Основным методом диагностики малых форм ЭМ является лапароскопия с последующей верификацией при гистопатологическом исследовании [47]. Частота ЭМ по данным лапароскопических исследований у подростков составляет 19—43% [52]. В другом исследовании ЭМ I—II стадии при лапароскопическом обследовании выявлен у девушек-подростков в 81,8%, а III—IV стадии — в 18,2% случаев [53]. При отрицательных гистологических заключениях при ЭМ I—II стадии частой находкой является фиброзная ткань без признаков железистого эпителия или стромальных клеток эндометрия, что определяет трудности выявления начальных стадий заболевания.

Использовать определение CA125 в качестве маркера при скрининге ЭМ не рекомендуется [2], но определение его концентрации в процессе лечения является дополнительным инструментом оценки эффективности терапии.

Определенные надежды связаны с возможностью использования в качестве биомаркеров микроРНК, например, микроРНК hsa-let-7i-5p и hub -миРНК, включая hsa-let-7a-5p, hsa-let-7b-5p, hsa-миР-320a и hsa-miR-320d [54]. По мнению исследователей, уровни микроРНК 199b-3p, 224-5p и Let-7d-3p в плазме являются потенциальными диагностическими биомаркерами ЭМ [55]. Кроме того, миР-146а, миР-149 и миР-499 могут играть роль в патогенезе ЭМ. Результаты данных исследований носят предварительный характер и получены при изучении диагностических возможностей ЭМ у взрослых женщин. Не доказана возможность использовать микроРНК для скрининга ЭМ [56]. Определенный потенциал в качестве биомаркеров ЭМ продемонстрировали длинные некодирующие РНК (днРНК). Так, показано, что AFAP1-AS1, относящаяся к классу днРНК, может быть потенциальной терапевтической мишенью для контроля прогрессирования ЭМ [57]. Однако клиническое значение и биологический механизм днРНК в развитии ЭМ остаются не до конца изученными. Для исключения возможных сопутствующих воспалительных процессов и заболеваний, передающихся половым путем, необходимо провести анализ мочи или посев мочи.

Лечение эндометриоза и пороков развития женских половых органов

ЭМ является хроническим заболеванием и может прогрессировать, несмотря на проводимую терапию. Лечение подросткового эндометриоза преследует три основные цели: контролировать симптомы заболевания, предотвратить его прогрессирование и сохранить фертильность пациентки. Проведение индивидуализированной терапии предполагает мультидисциплинарный подход к пациенткам подросткового возраста с привлечением врачей-акушеров-гинекологов, психологов, психиатров и сексологов [58].

Рекомендовано использовать методы консервативного лечения и при показаниях к хирургическому лечению эндометриоза у подростков. Для медикаментозной терапии в первой линии лечения могут быть использованы НПВП для купирования болевого синдрома, в случае их неэффективности — эмпирическая гормональная терапия [47]. Подросткам с предполагаемым или гистологически подтвержденным эндометриозом следует рекомендовать подавление менструального цикла для предотвращения дальнейшей пролиферации очагов эндометриоза и прогрессирования заболевания. Исходя из этого, особое значение в лечение эндометриоза отводится гормональной терапии. К гормональным препаратам первой линии относят пероральные гестагены, которые обладают антиангиогенным, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом, и могут быть использованы в качестве длительной медикаментозной терапии без применения методов хирургического лечения. Пациенткам подросткового возраста с ЭМ, нуждающимся в контрацепции, могут быть предложены комбинированные оральные контрацептивы с диеногестом [17]. Эффективность диеногеста в отношении устранения симптомов эндометриоза подтверждена у подростков [59]. Так, в нашем исследований, целью которого была оценка влияния терапии диеногестом на клиническую картину и показатели качества жизни у 32 девочек-подростков в возрасте 13—17 лет с ЭМ после хирургического лечения обнаружена значительная эффективность терапии диеногестом в отношении уменьшения интенсивности боли (p<0,001), улучшения качества жизни (p<0,001) и повседневной активности (p<0,001) [59]. Лапароскопия, проводимая в качестве диагностического исследования, представляет собой и вариант лечения ЭМ. Имплантаты ЭМ могут быть разрушены с помощью электрокоагуляции, коагуляции, аблации или иссечения, кроме того следует провести лизис образовавшихся спаек. Однако сроки выполнения хирургического вмешательства при ЭМ у подростков не определены. Некоторые исследователи рекомендуют как можно дольше избегать хирургического вмешательства из-за высокой частоты рецидивов, другие предлагают хирургическое вмешательство на ранней стадии, чтобы предотвратить развитие более тяжелых поражений и полностью устранить ЭМ [2]. В настоящее время также рассматриваются возможности применения таргетной терапии и иммунотерапии ЭМ. В случаях тяжелого течения ЭМ может быть рекомендована криоконсервация ткани яичников из-за возможности развития преждевременной недостаточности яичников и высокой частоты рецидивов.

В лечении ПРПО ведущее место занимает оперативное вмешательство, выбор вида которого осуществляется с учетом анатомического типа порока развития, клинических проявлений и репродуктивных ожиданий пациентки. При необходимости могут быть выполнены различные пластические операции. В послеоперационном периоде проводятся реабилитационные мероприятия, направленные на раннюю активизацию больных, физиотерапевтические процедуры, назначение, по необходимости, гормональной терапии.

Заключение

Диагностика эндометриоза в подростковом возрасте представляет значительные сложности, особенно в случаях его сочетания с пороками развития женских половых органов. Всегда следует учитывать возможность эндометриоза при дифференциальной диагностике у подростков с тазовой болью и вторичной дисменореей. Клиницисты должны тщательно оценивать этих пациентов и выбирать наиболее адекватный терапевтический подход. Своевременная диагностика имеет решающее значение и может быть достигнута с помощью сочетания сбора анамнеза, физикального обследования, ультразвукового исследования и/или магнитно-резонансной томографии, при необходимости дополненных лапароскопическим исследованием. Своевременное назначение медикаментозной терапии позволяет улучшить качество жизни пациентки с эндометриозом, уменьшить проявление симптомов заболевания, обеспечить сохранение фертильности. При нерезультативности лекарственной терапии следует прибегнуть к хирургическому вмешательству и рассмотреть возможность криоконсервации ткани яичника. В случаях порока развития женских половых органов, проявляющегося определенными симптомами, и/или создающего высокий риск для нормального протекания беременности, или приводящего к бесплодию, необходимо рассмотреть возможность хирургического лечения, дополненного, по необходимости, пластической операцией.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Степанян А.А.

Сбор и обработка материала — Алясова А.В.

Написание текста — Алясова А.В.

Редактирование — Адамян Л.В., Алясова А.В., Степанян А.А.

Авторы заявляют о б отсутствии конфликта интересов.