Нейроэндокринные опухоли (НЭО) развиваются в клетках периферической нейроэндокринной системы, рассеянной в различных органах, и наблюдаются довольно редко [1]. Отмечена тенденция к значительному увеличению частоты встречаемости НЭО, что может быть связано, с одной стороны, с совершенствованием и широким внедрением эндоскопической диагностики, с другой — с повышением информированности клиницистов и патоморфологов. Исходя из вышеизложенного, обзор литературы, посвященный патогенезу, диагностике и лечению НЭО желудка (НЭОЖ), весьма актуален.

Классификация НЭО по стадиям имеет практическое значение в прогнозировании и выборе лечебной тактики. Европейским обществом нейроэндокринных новообразований (ENETS) предложена классификация (2006), основанная на величине митотического индекса и Ki-67 — маркера НЭО [2]. В дальнейшем (2010) эти протоколы были поддержаны классификацией ВОЗ [3], согласно которой НЭО группируют следующим образом: НЭО G1, НЭО G2, нейроэндокринная карцинома (НЭК), смешанная адено-НЭК, а также гиперпластические и предопухолевые образования (табл. 1).

Опухоли класса G3 по критериям ENETS соответствуют НЭК в классификации нейроэндокринных образований ВОЗ (2010).

Среди всех первично выявленных НЭО 11—12% их локализуются в желудке. В последнее время прослеживается тенденция к увеличению доли НЭОЖ среди общего числа гастроинтестинальных НЭО [4—9]. Более чем 60-летние наблюдения позволяют предположить, что частота встречаемости НЭОЖ увеличилась с 0,3 до 1,8% среди всех злокачественных новообразований желудка, при этом у женщин европеоидной расы она возросла в 800 раз [8]. В некоторых наблюдениях отмечен 6—9-кратный рост встречаемости НЭОЖ за 1981—2000 гг. [10].

Эпидемиологические показатели НЭОЖ с 2000 по 2006 г. в Великобритании среди мужчин и женщин составили соответственно 0,16 и 0,15 на 100 000 человек, что по сравнению с показателями 1995 г. демонстрирует 23-кратное увеличение заболеваемости среди мужчин и 47-кратное — среди женщин [6]. Подобное увеличение частоты встречаемости НЭОЖ наблюдалось и в США: с 0,03 (1973—1977) до 0,33 (2003—2007) на 100 000 человек [11].

Данные японских исследователей также подтверждают увеличение встречаемости НЭО, локализованных в области передней кишки (желудка и двенадцатиперстной кишки) с 1,05 (2005) до 1,67 (2010) на 100 000 человек [7, 12]. Это связывают с ростом частоты развития хронического атрофического гастрита (ХАГ) на фоне систематического приема ингибиторов протонной помпы (ИПП) [13], с улучшением эндоскопической диагностики, стандартизацией морфологических исследований и возросшей публикационной активностью.

НЭОЖ можно подразделить на хорошо и плохо дифференцированные. Хорошо дифференцированные НЭОЖ развиваются из энтерохромаффиноподобных (ЭХП) клеток тела и дна желудка, которые в норме продуцируют гистамин и участвуют в регуляции желудочной секреции.

В настоящее время НЭОЖ подразделяют на три типа [14]. В табл. 2 представлены

Самым распространенным считают I тип — около 70—80% всех НЭОЖ, встречается преимущественно у женщин (60—70%) в возрасте старше 60—65 лет [27]. Распространенность поражения в популяции составляет 0,2 случая на 100 000 населения, при этом считают, что в последние годы она достигла 1,8 случая на 100 000 населения [10, 27].

Гистологически опухоли I типа состоят из ЭХП-клеток и обычно обнаруживаются у больных ХАГ типа А, включая аутоиммунный гастрит и атрофический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori [23]. Известно, что ахлоргидрия, вызванная атрофией желез дна желудка при ХАГ, приводит к гипергастринемии и повышению внутрижелудочного рН с развитием гиперплазии G-клеток антрального отдела желудка. Гастрин взаимодействует с ССК₂-рецепторами на мембране ЭХП-клеток и приводит к их гиперплазии. Перманентная стимуляция гастрином ССК₂-рецепторов, а также протеинкиназы С и митоген-активируемой протеиновой киназы индуцирует постоянную экспрессию клеток mcl-1, синтезирующих белок, обладающий способностью подавлять апоптоз [28].

Предполагают, что прием ИПП, а также ваготомия вкупе с генетическими, диетическими, гормональными и бактериальными факторами играют роль ко-факторов в развитии гипергастринемии и НЭОЖ. Мутация Reg-гена, контролирующего в норме ответ ЭХП-клеток на гастрин, приводит к его бесконтрольному стимулирующему воздействию на ЭХП-клетки, их пролиферации и увеличению риска развития НЭОЖ I типа. В эксперименте показана вероятная роль инфекции Helicobacter pylori в развитии ХАГ, гипергастринемии и НЭОЖ [29—31].

При иммуногистохимическом окрашивании клетки НЭО определяются как положительные по наличию хромогранина A (CgA), синаптофизина, везикулярного моноаминного транспортера 2 и рецептора соматостатина 2А [32]. В частности, окрашивание CgA позволяет увидеть изменения в ЭХП-клетках по типу гиперплазии и дисплазии. Для гиперплазии характерно наличие более 6 рядов линейной гиперплазии на 1 мм. Дисплазия, присутствующая главным образом в микроинфильтративных образованиях, ассоциируется с повышенным риском НЭОЖ [33].

Как правило, опухоли I типа не злокачественные, часто множественные, размером менее 2 см. Локальное поражение наблюдается в 90—95%, а отдаленные метастазы — у 1—2% больных. Злокачественный потенциал напрямую зависит от размеров опухоли и глубины ее инвазии, но при этом мультицентричность напрямую не коррелирует с вероятностью появления метастазов. Выживаемость таких больных не отличается от сроков жизни в популяции людей соответствующего возраста [34—36]. При наличии метастазов 5-летняя выживаемость составляет обычно 50—60% и не превышает 75% [8]. В связи с этими особенностями развития опухоли возникает вопрос о допустимости локальных методов лечения при очевидном операционно-анестезиологическом риске.

НЭОЖ II типа встречается реже — в 5—6%, имеет промежуточный малигнизационный потенциал и может быть ассоциирована с синдромом МЭН I типа — 10—15% и синдромом Золлингера—Эллисона (СЗЭ) — около 1%. Приблизительно у 30% больных с этим типом опухоли обнаруживают метастазы. Если опухоль I типа локализуется, как правило, в теле и фундальном отделе желудка, то новообразования II типа могут встречаться и в антральном отделе [37]. Опухоли типа II, как и типа I, ассоциированы с гипергастринемией и развиваются из ЭХП-клеток.

НЭОЖ III типа — самый агрессивный тип, на долю которого приходится около 15—20%. Это спорадические опухоли, развитие которых не связано с желудочной секрецией и гиперплазией ЭХП-клеток. Отдаленные метастазы диагностируют у 50—100% больных. Эта опухоль обычно продуцирует 5-гидрокситриптофан и не связана с гипергастринемией [38, 39].

Технология микрочипов позволила выявить различия в экспрессии генов при различных вариантах опухоли. Так, из 270 исследованных генов статистически значимое различие установлено для мутаций CagA, MAGE — D2, MTAI, CCN2, что позволяет дифференцировать III и I типы. Доказано, что мутация гена супрессора опухоли р53 прямо коррелирует с НЭОЖ III типа и обусловливает стимуляцию пролиферации клеток [38, 39].

Большинство НЭОЖ I типа представляют собой небольшие, множественные опухоли, расположенные в теле или дне желудка и ограниченные слизистым или подслизистым слоем желудочной стенки. Поскольку большинство НЭОЖ I типа — это опухоли класса G1, метастатический риск является крайне низким, а прогноз — благоприятным. У пациентов с НЭОЖ I типа, ассоциированными с аутоиммунным гастритом, могут наблюдаться и другие аутоиммунные заболевания (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит и первичный билиарный цирроз печени) или пернициозная анемия [24].

НЭОЖ I типа обычно протекают бессимптомно и случайно выявляются при скрининговом эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Опухоли I и II типа обнаруживают эндоскопически как полипы фундального отдела (часто множественные).

НЭОЖ II типа также небольшого размера, множественные и относительно доброкачественные. Однако в отличие от типа I они встречаются у мужчин и женщин одинаково часто. Приблизительно 30% НЭОЖ II типа на момент клинических проявлений имеют метастатическое распространение [19], а показатели выживаемости пациентов с такими НЭОЖ ниже, чем при типе I [40]. Течение большинства НЭОЖ II типа асимптомное, однако повышенная секреция желудочного сока, отмечаемая у больных с типом II, может привести к образованию пептической язвы, поэтому у таких пациентов могут наблюдаться клинические признаки язвенной болезни [41].

НЭОЖ III типа обычно изолированные, размером более 10 мм [25]. Тип III чаще всего относится к классу G3 с тенденцией к инфильтративному прорастанию в мышечный слой слизистой оболочки. Опухоли такого типа также демонстрируют более высокую способность к ангиоинвазивному росту. На момент диагностирования опухолей III типа, как правило, уже есть метастазы с поражением регионарных лимфатических узлов или печени. Опухоль III типа обычно функционально активна и может вырабатывать кинины, простагландины, соматостатин, инсулин, кортикотропин и нейрон-специфическую энолазу [2, 38, 42]. Опухоль III типа часто сопровождается анорексией, диспепсией (у 70%), пернициозной или железодефицитной анемией (у 60—70%), желудочно-кишечным кровотечением и потерей массы тела. Типичные проявления карциноидного синдрома, включая приливы крови, тахикардию и диарею, у больных с НЭОЖ встречаются редко (<1%) и почти всегда связаны с опухолями III типа, особенно если есть метастазы в печени [43]. Классический карциноидный синдром (синдром Бьёрка—Торнсона), обусловленный выбросом пептидов в системный кровоток, характерен именно для НЭОЖ III типа и обычно не связан ни с одним из остальных типов НЭОЖ.

В диагностике НЭОЖ основное место занимает эндоскопия, в том числе в комбинации с ультрасонографией (эндосонография). Из дополнительных методов инструментального исследования применяют компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтордеоксиглюкозой, сцинтиграфию с меченным радиоизотопом к рецепторам соматостатина (октреоскан) и др.

Необходимо учитывать эндоскопические особенности НЭОЖ. Опухоли I типа представляют собой либо небольшие (<10 мм) полиповидные выросты, либо, что наблюдают чаще, сглаженные полусферические подслизистые образования желтого или красного цвета [24]. Каждая опухоль визуализируется в виде полусферического красноватого полипа с участком истончения в центре, который виден при эндоскопии с источником белого света. Наличие очага истончения в центре указывает на субэпителиальный рост опухоли. Эндоскопия с высоким разрешением (ME) и технологией узкой спектральной визуализации (NBI) позволяет визуализировать кратероподобные структуры на поверхности опухоли. Поскольку НЭОЖ обычно покрыты нормальной слизистой, подобная детализация может не определяться при стандартной эндоскопии. Есть данные о том, что кратероподобные структуры могут отсутствовать в области центрального углубления, где вместо этого визуализируются черно-коричневые субэпителиальные сосуды с извитыми капиллярами [24, 44]. НЭОЖ III типа обычно являются изолированными новообразованиями, больших размеров и с признаками изъязвления, указывающими на более глубокую инвазию.

Эндосонография необходима для уточнения глубины инвазии опухоли диаметром 1 см и более и прицельной тонкоигольной биопсии с целью морфологической диагностики при подслизистой локализации. Она позволяет оценить степень прорастания опухоли и ее локализацию в толще слоев стенки желудка [45]. НЭОЖ обычно располагаются во втором (глубокий слизистый) или третьем (подслизистый) эхографических слоях и идентифицируются как гипоэхогенные интрамуральные структуры.

КТ или МРТ предоставляют дополнительную информацию относительно локального распространения и отдаленного метастазирования, а также помогают определить стадию опухоли. Важно отметить, что КТ выявляет полиповидные опухоли слизистой оболочки, но не визуализирует подслизистое новообразование. Селективная ангиография ветвей чревного ствола и верхней брыжеечной артерии обнаруживает вновь образованные опухолевые сосуды, но ее лучше использовать для диагностики инвазии опухоли, а не для поиска первичной локализации поражения. Забор крови в разных отделах сосудистого русла в ходе ангиографии с последующим исследованием содержания гастрина может потребоваться для определения первичной локализации опухоли (желудок, поджелудочная железа или двенадцатиперстная кишка) при отсутствии результата других методов лучевой диагностики. Диагностическая значимость ПЭТ с фтордеоксиглюкозой у больных НЭОЖ остается неясной [46]. Экспрессия соматостатиновых рецепторов (в 90% наблюдений) в клетках НЭО позволяет с успехом проводить их сцинтиграфическую диагностику по сравнению с рутинной ПЭТ, которая имеет низкую чувствительность. Октреоскан рекомендуется для выявления метастазов в печени, костях и лимфатических узлах [47]. В то же время в ходе последних исследований по диагностике НОЭЖ с помощью ПЭТ с DOTA-конъюгированным аналогом соматостатина, меченным изотопом 68Ga (68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTANOC и 68Ga-DOTATATE), получены многообещающие результаты с более высокой частотой выявления опухолей при более низких финансовых затратах по сравнению с октреосканом, особенно при выявлении небольших НЭО [48, 49]. Однако эти публикации единичные, и требуется дальнейшее исследование.

В диагностике НЭОЖ немаловажное значение имеют лабораторные исследования. Для оценки эффективности лечения и диагностики вероятного рецидива рекомендуют определять уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) и CgA. При бессимптомном течении НЭОЖ после радикального лечения обязательное ежегодное исследование уровня CgA является частью мониторинга состояния здоровья больного. При выявлении функционально активной опухоли исследуют уровни и 5-ОИУК, и CgA. Однако лечение больного блокатором соматостатиновых рецепторов закономерно снижает уровень CgA и отражает, скорее, снижение продукции гормонов, чем уменьшение массива опухоли, что объясняет появление возможного ложноположительного результата [50].

Карциноидную опухоль, как тип НЭО, характеризует способность синтезировать 5-гидрокситриптамин из поступающего с пищей триптофана. Обычно 99% триптофана конвертируется в никотиновую кислоту, минимальный остаток — в 5-гидрокситриптамин. Однако у больного с карциноидной опухолью его продуцируется значительно больше, что приводит к увеличению продукции и конечного продукта метаболизма 5-ОИУК. Измерение содержания этого вещества в суточной пробе мочи — высокоспецифичный (100%), но малочувствительный (75%) тест для диагностики дифференцированной функционирующей НЭО [51]. Поэтому его используют прежде всего для выявления серотонин-продуцирующей НЭО и для мониторирования эффективности лечения больных с карциноидным синдромом.

У больных нефункционирующей опухолью уровень 5-ОИУК не повышается. При НЭОЖ уровень 5-ОИУК в моче чаще остается нормальным, по сравнению с ее содержанием у больных с опухолью в поджелудочной железе. Нормальный уровень 5-ОИУК прогностически более благоприятен, чем повышенный [52]. Ложноположительному результату способствует (из-за повышения уровня 5-ОИУК) прием некоторых фруктов (бананы, авокадо) и медикаментов (леводопа, аспирин, фенотиазины).

Концентрация CgA в крови возрастает у 80% больных НЭО и коррелирует с пулом клеток опухоли. В отличие от 5-ОИУК этот белок обнаруживают и при нефункционирующей опухоли. Диагностика НЭО с помощью CgA имеет специфичность 98—99% и чувствительность 60—65%. Ложноотрицательные результаты зарегистрированы при почечной недостаточности, ХАГ типа А, на фоне лечения ИПП. Не следует применять этот тест и при поиске НЭО у больных с СЗЭ [53, 54].

Измерение содержания базального гастрина в крови позволяет дифференцировать I и II типы НЭОЖ от III типа. Биопсия слизистой оболочки желудка при ее атрофии необходима для диагностики аутоиммунного гастрита. Гипергастринемия при отсутствии ХАГ позволяет заподозрить синдром множественных эндокринных неоплазий I типа (МЭН-I) в сочетании с СЗЭ. Для него характерны низкий внутрижелудочный рН (менее 2) и гипергастринемия (более 1000 пг/мл). Тест с секретином проводят для исключения гастриномы: внутривенное введение секретина провоцирует пародоксальный выброс гастрина при гастриноме, но в норме снижает его концентрацию в крови. Содержание гистамина в моче повышено у 30% больных с НЭОЖ I типа и у 80% больных с НЭОЖ III типа.

Лечение НЭОЖ проводят в зависимости от типа опухоли, ее размеров и наличия факторов риска, таких как инвазия в мышечную пластинку, степень пролиферации клеток опухоли и наличие метастазирования. При I типе возможно миниинвазивное лечение. Критериями его исключения являются размеры опухоли более 2 см, выраженная множественность и экспрессия маркера пролиферации Ki-67 более 2%. При возможности выполняют антрумэктомию с анастомозом по Roux (открытым или лапароскопическим доступом). При небольшой (менее 1 см) доброкачественной опухоли I или II типа или отсутствии глубокой инвазии допустимы эндоскопическая абляция, полипэктомия или резекция слизистой оболочки с обязательным регулярным контролем в отдаленные сроки каждые 6 мес [55].

При опухоли диаметром более 1 см возможен рецидив после экономного лечения (в среднем за 8 мес у 60—65% больных, а повторный рецидив — у 65—70% больных). Рецидив опухоли I типа после миниинвазивного лечения патогенетически обоснован, поскольку сохраняют свое значение и гиперплазия G-клеток антрального отдела желудка, и гипергастринемия. Его возникновение допускают и ожидают, обследуя больного каждые 6 мес, но не страшатся из-за доброкачественного потенциала опухоли и борются с ним повторной эндоскопической манипуляцией.

В то же время при наличии 5 опухолей и более, диаметре хотя бы одной из них более 2 см и индексе пролиферации более 2% или при повторном рецидиве после эндоскопического лечения выполняют антрумэктомию с целью устранения источника продукции гастрина. Резидуальные опухоли после такой операции чаще всего регрессируют. Для того чтобы убедиться в чувствительности клеток опухоли к гастрину и исключить другие факторы стимуляции ее роста, перед операцией используют тест с октреотидом. В случае рецидива опухоли после экономной резекции желудка следует выполнить экстирпацию его культи [34, 56].

При НЭОЖ I типа размером менее 20 мм, без признаков инвазивного роста в мышечную пластинку и при отсутствии метастазов независимо от количества образований в протоколах Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений (NCCN) рекомендованы простое наблюдение или эндоскопическая резекция (ЭР) [57]. Хирургическая резекция или ЭР возможны при образованиях размером более 20 мм, единичных или множественных. В то же время, согласно протоколам ENETS, рекомендовано выполнять ЭР при НЭОЖ I типа, а возможность хирургической резекции рассматривать только тогда, когда опухоль вышла за пределы подслизистого слоя, если поражен лимфатический узел или есть отдаленный метастаз. Хирургическая резекция также рекомендована при низкодифференцированных новообразованиях [47].

Ранее ЭР слизистой оболочки была рекомендована при НЭОЖ I типа с ограниченной локализацией. Однако в связи с тем, что опухоль I типа часто прорастает в подслизистый слой, радикальное удаление при помощи петли или в ходе стандартной ЭР слизистой оболочки представляется затруднительным. Эндоскопическая подслизистая диссекция эффективна при удалении подслизистых опухолей, включая опухоли I типа. В исследованиях приведены превосходные результаты радикального удаления НЭОЖ при помощи эндоскопической подслизистой диссекциии по сравнению с ЭР слизистой оболочки [58, 59].

Сообщается об отсутствии летальных исходов среди пациентов с НЭОЖ I типа, находившихся под эндоскопическим контролем без лечения [22, 60, 61]. Поэтому эндоскопический контроль — разумное решение для определенных больных с НЭОЖ I типа, например для пожилых пациентов с опухолями малых размеров или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В [52] приводятся данные о 4 пациентах с НЭОЖ I типа небольшого размера (<1 см), которые осложнились капиллярной инвазией в лимфатические (2 случая) и венозные (2 случая) капилляры. Таким образом, решение об эндоскопическом наблюдении без лечения необходимо принимать после тщательного анализа.

Резекция антрального отдела желудка является одним из вариантов хирургического лечения рецидивирующей НЭОЖ I типа. Антрумэктомия снижает проявления гипергастринемии G-клеток, приводящей к гипертрофии ЭХП-клеток. Однако вмешательство может оказаться неэффективным с точки зрения профилактики рецидива или метастазирования [35]. Кроме того, оно является более инвазивным и связано с повышенными рисками осложнений [62]. Вместе с тем пациенты после антрумэктомии имеют более низкую степень риска рецидива и нуждаются в меньшем количестве контрольных ЭГДС по сравнению с больными после ЭР [63].

Лапароскопическая антрумэктомия — малоинвазивная альтернатива хирургического лечения при НЭОЖ I типа [63, 64]. Поэтому в случаях рецидива или персистирования НЭОЖ после ЭР или локальной резекции необходимо выполнять антрумэктомию или субтотальную резекцию желудка с лимфодиссекцией.

Аналоги соматостатина, которые ингибируют желудочную секрецию G-клеток и уменьшают гиперплазию ЭХП-клеток, эффективно сокращают количество и размеры НЭОЖ I и II типов [65—68]. Однако регулярный прием аналогов соматостатина не рекомендован из-за краткосрочного эффекта, рецидива после отмены терапии [69] и высоких затрат на лечение. По этим причинам терапию аналогами соматостатина следует проводить только у пациентов с рецидивирующими или множественными мультифокальными НЭОЖ I типа [70]. По последним данным, прием с перерывами аналогов соматостатина у пациентов с НЭОЖ I типа, которым не производили ЭР, может быть безопасным и эффективным методом лечения [71].

Нетазепид (YF476) — мощный антагонист гастрин/холецистокинин В-рецепторов, подавляет выработку желудочного сока и снижает сывороточные уровни CgA независимо от размеров и числа НЭОЖ I типа [72, 73]. Это позволяет считать нетазепид потенциально применимым препаратом для лечения подобных опухолей. Однако уровни мРНК CgA восстанавливаются до исходных значений после прекращения его приема [73]. Таким образом, долгосрочное применение нетазепида в контексте НЭОЖ I типа нуждается в дальнейшей оценке.

При гастриноме желудка (опухоль II типа) рекомендуют прибегать к трансиллюминации двенадцатиперстной кишки и дуоденотомии, поскольку именно там может находиться вторая опухоль диаметром менее 1 см [55]. Такую опухоль удаляют по принципу энуклеации или локальной резекции. Эндоскопическое удаление дуоденальной гастриномы размером более 1 см считают неприемлемым, поскольку она в 50% случаев сочетается с локорегионарными метастазами в лимфатические узлы, для нее характерна мультифокальность поражения, в том числе с аденоматозом поджелудочной железы при синдроме МЭН-I [56]. Поэтому при гастриноме двенадцатиперстной кишки размером более 1 см самым надежным способом лечения является панкреатодуоденальная резекция [74, 75].

Согласно рекомендациям NCCN, лечение НЭОЖ типов II и III практически одинаково [57]. Между тем в протоколах ENETS четко обозначено, что из-за более высоких рисков метастазирования по сравнению с I типом при НЭОЖ II типа показана хирургическая резекция [47]. Кроме того, несмотря на то что частота встречаемости различных гистологических вариантов гиперплазии ЭХП-клеток (диффузная, линейная, микроузловая) в околоопухолевой слизистой оболочке желудка у пациентов с МЭН-I-ассоциированной и спорадической гастриномой приблизительно равна, дисплазия ЭХП-клеток и нейроэндокринные опухоли из ЭХП-клеток диагностированы только у больных с МЭН-I [76]. Резекцию сопутствующей гастриномы следует выполнять в максимально возможном радикальном объеме. Для пациентов с клиническими проявлениями НЭОЖ II типа терапия аналогами соматостатина часто является вполне достаточной [57].

При НЭОЖ III типа, особенно при распространении опухоли на подслизистый слой, показана радикальная субтотальная резекция желудка (или гастрэктомия) с лимфодиссекцией (как при аденокарциноме) [77].

Согласно протоколам ENETS, НЭОЖ III типа следует вести так же, как аденокарциному желудка. Поэтому рекомендованы хирургическая резекция (субтотальная или гастрэктомия) с лимфодиссекцией и химиотерапия [47]. То же предписывают и протоколы NCCN: радикальная субтотальная резекция желудка с иссечением перигастральных лимфатических узлов при локализованном III типе НЭОЖ [57]. При этом NCCN указывает, что эндоскопическая или клиновидная резекция может рассматриваться в качестве варианта лечения при НЭОЖ III типа менее 2 см. В [25] предлагается небольшие высокодифференцированные (G1) опухоли III типа лечить консервативно при помощи ЭР. В [78] также утверждается, что если опухоль меньше 2 см и ограничена подслизистым слоем без прорастания лимфатических сосудов, эндоскопическое лечение нужно рассматривать в качестве терапии первого выбора.

Мы наблюдали 3 пациентов с НЭОЖ III типа без клинических проявлений карциноидного синдрома. Двум из них с дистальной локализацией опухоли выполнили дистальную субтотальную резекцию (R0) желудка с D2-лимфодиссекцией, 1 больному с локализацией опухоли в теле желудка и стадией заболевания T3N1M0 произвели гастрэктомию (R0) с D2-лимфодиссекцией. Больных после субтотальной резекции наблюдали в течение 5 лет. Больной после гастрэктомии скончался через 2 года после операции от прогрессирования основного заболевания.

Альтернативой хирургическим вмешательствам при неметастазирующей опухоли I или II типа может быть лечение аналогами соматостатина (октреотид или препарат пролонгированного действия «Ланкреотид» (соматулин). Продемонстрирована их эффективность при лечении множественных (более 5) высокодифференцированных образований диаметром менее 1 см в теле и фундальном отделе желудка. Однако гормонотерапия не гарантирует успех и не всегда приводит к снижению уровня гастрина, поэтому ее применяют у больных с высоким риском хирургического вмешательства. При НЭОЖ III типа методом выбора является только хирургическое лечение [65, 67, 69, 79].

Для симптоматического лечения IV стадии НЭОЖ с успехом применяют синтетические аналоги соматостатина: они купируют ощущение «приливов» у 70%, диарею у 60% больных с карциноидным синдромом. При метастазах НЭО в печень возможны циторедуктивные операции. Так, обширная резекция печени увеличивает 5-летнюю выживаемость до 76—81% против 20—30% при отказе от операции.

К хирургическому лечению не прибегают при билобарной локализации метастазов, печеночной недостаточности и метастазах в другие (кроме печени) органы. Очень редко удаляют одновременно и первичную опухоль, и ее метастазы. Паллиативная хирургия осложнений НЭО тонкой кишки увеличивает медиану выживаемости почти в 2 раза (с 4 лет до 7,4 года). Экстраполяция этих данных для НЭОЖ возможна, но не зеркальна, так как биологические характеристики опухоли, по-видимому, различаются [80].

Эмболизацию ветвей печеночной артерии выполняют у больных в случае отказа от хирургического лечения. Клинический ответ наблюдается в 80% случаев продолжительностью от 4 до 20 мес. Небольшие немногочисленные метастазы в печень можно редуцировать радиочастотной абляцией или криоабляцией чрескожным или лапароскопическим доступом, которые следует сочетать с обязательным хирургическим удалением первичного очага [81].

При отсутствии ответа на гормонотерапию у больных с НЭОЖ III типа показана химиотерапия. Однако НЭО характеризуются низкой или умеренной чувствительностью к химиопрепаратам, поэтому стандартных схем пока не существует. Чаще всего используют комбинацию стрептозотоцина, 5-фторурацила, доксирубицина или циклофосфамида. Только у 1/3 таких больных зарегистрирован положительный эффект — медиана выживаемости не превысила 11 мес.

При низкодифференцированной опухоли возможно назначение этопозида в сочетании с цисплатином. Терапия октреотидом, дополненная введением α-интерферона, увеличивает вероятность биологического ответа на лечение до 50%, но регрессия опухоли и в этом случае наблюдается лишь в 10—20% случаев [82, 83].

Достижение прогресса в лечении связывают с вероятным использованием таргетной терапии: бевацизумаба (ингибирование рецепторов фактора роста эндотелия), иматиниба или сунитиниба (ИПП), эверолимуса (ингибитор пролиферативного сигнала). Так, эверолимус увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования заболевания до 11 мес (по сравнению с 4,6 мес при назначении плацебо) и демонстрирует 65% снижение риска прогрессирования заболевания [84]. Дальнейшие исследования должны указать их место в адъювантной или неоадъювантной терапии НЭОЖ (самостоятельно или в комбинации с химиопрепаратами).

Эффективность лучевой терапии аналогами соматостатина, меченными источником β-частиц Y⁹⁰ или Lu¹⁷⁷, может достигать 9—30%. Так, в группе из 310 больных НЭО у 2% достигнут полный клинический эффект, а у 28% — частичный с медианой выживаемости без прогрессирования заболевания 40 мес. Однако самые лучшие результаты установлены в группе больных с функционирующей НЭО поджелудочной железы, но не желудка [85].

Программы контрольного обследования составляют в зависимости от типа и размеров опухоли, характера проведенного лечения, наличия рецидива. Контрольное обследование включает сбор анамнеза, осмотр, инструментальные исследования: ЭГДС, по показанию — КТ и МРТ в зависимости от клинических проявлений.

Прогноз при НЭОЖ зависит от ее локализации, гистологического строения и стадии заболевания. Высокий риск рецидива наблюдается при размере опухоли более 2 см, метастазах в лимфатические узлы или индексе пролиферации более 2%. Таким пациентам необходимо каждые 3—6 мес исследовать уровень 5-ОИУК и CgA, ежегодно проводить КТ и сцинтиграфию аналогом соматостатина с метайодбензилгуанидином, меченным слаборадиоактивным I¹²³.

При опухоли I типа весь комплекс исследований повторяют 1 раз в 2 года, при опухоли II типа — ежегодно. В ходе ЭГДС необходима биопсия слизистой оболочки в зоне фонового ХАГ (для исключения развития аденокарциномы). Уровень гастрина исследуют у больных опухолью I и II типа.

Больным с высокодифференцированной опухолью III типа показана радикальная операция. В послеоперационном периоде проводят сцинтиграфию и исследование уровня CgA каждые 6 мес в течение 2 лет, а затем ежегодно в течение 3 лет. При метастазах опухоли контроль эффективности лечения осуществляют каждые 6 мес.

При опухоли I типа, как правило, указывают на 100% 5-летнюю выживаемость и крайне редкие летальные исходы, при опухоли II типа выживаемость составляет 60—75%, отражает уровень смертности при синдроме МЭН-I и более высокий потенциал малигнизации. При НЭОЖ III типа после радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость достигает 75%, а при злокачественной гастриноме IV стадии не превышает 20—38% [86].

Согласно рекомендациям NCCN [57], пациенты с небольшими (<20 мм) НЭОЖ I и II типов должны проходить контрольное обследование каждые 6—12 мес после лечения в течение первых 3 лет, включая сбор анамнеза, осмотр и ЭГДС. По истечении 3 лет ЭГДС можно выполнять ежегодно. Пациенты с НЭОЖ III типа или НЭОЖ типа I и II больших размеров (>20 мм) должны обследоваться каждые 3—12 мес после резекции и каждые 6—12 мес в дальнейшем.

ENETS [47] рекомендует эндоскопический контроль пациентам с рецидивирующими НЭОЖ I типа каждые 12 мес, пациентам без рецидива каждые 24 мес. Ежегодная ЭГДС рекомендована больным с НЭОЖ II типа. Дальнейшее обследование пациентов с НЭОЖ III типа, перенесших гастрэктомию, проводят так же, как и после аналогичной операции при аденокарциноме желудка.

Таким образом, НЭОЖ представлены широким спектром новообразований, включающих и очень медленно прогрессирующие, и рано метастазирующие. Наблюдается значительное увеличение частоты встречаемости НЭОЖ. В соответствии с гистологическими критериями НЭОЖ делятся на 3 типа. Лечение каждого больного должно быть строго индивидуальным и проводиться командой специалистов разного профиля. При выборе способа лечения НЭОЖ следует исходить из типа опухоли, ее гистологических характеристик, локализации и степени выраженности местной инвазии, а также наличия метастазов. Личный опыт большинства хирургов ограничен небольшой группой больных, поэтому для выбора оптимального лечения необходимо опираться на результаты опубликованных исследований. Для определения оптимального способа диагностики и лечения НЭОЖ требуются дальнейшие исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Алекберзаде А.В. — https://orcid.org/0000-0002-2895-8478

Крылов Н.Н. — https://orcid.org/0000-0003-0078-9171

Липницкий Е.М. — https://orcid.org/0000-0002-2650-4181

Шахбазов Р.О. — https://orcid.org/0000-0003-1450-6398

Азари Ф. — https://orcid.org/0000-0002-5907-8158

Автор, ответственный за переписку: Крылов Н.Н. — e-mail: nnkrylov01@yandex.ru

Алекберзаде А.В., Крылов Н.Н., Липницкий Е.М., Шахбазов Р.О., Азари Ф. Нейроэндокринные опухоли желудка. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;12:111-120. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019121