Выживаемость больных раком толстой кишки после радикального удаления злокачественной опухоли и комбинированного лечения составляет около 60% [1]. У 40% больных возникает рецидив онкологического заболевания в виде отдаленного метастазирования или возобновления опухолевого роста в месте ранее удаленной опухоли. Местный рецидив (МР) выявляют в 2,1—10,9% случаев [2—4]. У 29% больных, помимо МР, есть метастазы в печени и легких, что существенно ухудшает прогноз их выживаемости [5]. Лишь у 1/3 пациентов с выявленным МР может быть выполнено хирургическое лечение, а до 97% больных, которым было отказано в оперативном вмешательстве, погибают от прогрессирования онкологического заболевания в течение полугода [6]. Без лечения эти пациенты обречены на плохое качество жизни, обусловленное выраженным болевым синдромом, трудно поддающимся медикаментозной коррекции. Паллиативная химиотерапия у большинства пациентов может принести лишь временный эффект, а 5-летняя выживаемость все равно не превышает 5%.

Ведущим методом лечения МР, рака ободочной кишки является хирургический. Так, при удалении рецидивной опухоли общая пятилетняя выживаемость может достигать 46%, что сопоставимо с результатами лечения местно-распространенных форм первичного рака ободочной кишки [5].

Публикации, посвященные проблеме МР, немногочисленны. В настоящее время нет стандартов лечения пациентов с МР рака ободочной кишки, отсутствует общепринятая классификация МР, нет ясности, каковы пределы и возможности лечебных мероприятий у данного контингента больных и всегда ли оправданы оперативные вмешательства.

Цель исследования — оценка результатов лечения больных с МР рака ободочной кишки.

Материалы для этого исследования получены из проспективно-заполняемой базы данных пациентов с МР рака ободочной кишки, находившихся на лечении в ГНЦК им. А.Н. Рыжих. В период с 2009 по 2017 г. у 81 больного диагностирован МР рака ободочной кишки. Ранее оперирован в других медицинских учреждениях 71 (92%) больной. Не имели отдаленных метастазов и были запланированы на выполнение оперативного вмешательства по удалению рецидивной опухоли 48 пациентов. В 4 (7,7%) случаях МР оказался интраоперационной находкой во время реконструктивно-восстановительной операции. Таким образом, в исследование включили 52 пациента. У 4 (7,7%) больных в ходе интраоперационной ревизии выявлены изменения, не позволившие выполнить операцию по удалению опухоли, поэтому вмешательство ограничилось ревизией органов брюшной полости. Информация о пациентах, а также результаты контрольных обследований получены при последующем амбулаторном наблюдении, из протоколов оперативных вмешательств и заключений патогистологических исследований. Медиана прослеженности составила 19,5 мес. Выпали из-под наблюдения 4 пациента. Проведение исследования и обработка медицинской информации одобрены этическим комитетом ГНЦК им. А.Н. Рыжих.

Во всех случаях оценена первичная опухоль, а именно локализация, стадия, количество исследованных и пораженных лимфатических узлов, наличие отдаленных метастазов. В исследование не включали больных, перенесших вмешательства по поводу рака прямой кишки (в пределах 15 см от анального канала). Стадирование проведено согласно классификации TNM в 7-й редакции.

Под МР рака ободочной кишки мы подразумевали злокачественные новообразования, возникшие вследствие нерадикального удаления первичной опухоли ободочной кишки и зоны ее регионарного метастазирования, а именно: из остаточной ткани в ложе удаленного новообразования — в структурах, вовлеченных ранее в первичную опухоль; в краях резекции кишки, а также в регионарных лимфатических узлах неудаленной брыжейки. Кроме того, как и большинство авторов, к МР мы относили поражение забрюшинных лимфатических узлов и локализованный метахронный карциноматоз без метастазов в другие органы [6—8]. МР были подразделены по месту их возникновения: 1) внутрипросветные (в области межкишечного анастомоза, в культе отключенной кишки, в области кишечной стомы); 2) в брыжейке ободочной кишки; 3) в забрюшинном пространстве (в забрюшинных лимфатических узлах и вне их); 4) на брюшине (ограниченный метахронный карциноматоз); 5) в передней брюшной стенке; 6) в полости малого таза. В исследование не включены случаи, когда рецидив злокачественной опухоли возникал после эндоскопического удаления злокачественного новообразования. Оценены частота и характер контрольных обследований после удаления первичной опухоли, сроки возникновения МР и их клинические проявления.

В зависимости от радикальности оперативные вмешательства по поводу МР подразделяли на R0-резекции (латеральная граница резекции не содержит опухолевых клеток), R1-резекции (при микроскопическом исследовании выявляется вовлечение латерального края резекции либо граница составляет менее 1 мм), R2-резекции (частичное удаление рецидивной опухоли) [9]. В случае мультивисцеральных резекций оценивали, какие именно структуры вовлечены в рецидивную опухоль. Прослежены частота послеоперационных осложнений, их характеристика, 30-дневная летальность, медиана общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости. Кроме того, изучена эффективность внутрибрюшинной химиотерапии (ВБХТ) при операциях по поводу МР рака ободочной кишки.

Статистическая обработка показателей выживаемости осуществлена с помощью метода Каплана—Майера. Однофакторный и многофакторный анализы проведены при помощи Кокс-регрессии. Показатели считали статистически достоверными при p<0,05. Для обработки статистических данных использована программа Statistica 13 (Dell Statistica, «Tulsa», США).

С 2009 по 2017 г. в ГНЦК им. А.Н. Рыжих 52 пациентам (31 (59,6%) женщина и 21 (40,4%) мужчина) выполнены оперативные вмешательства по поводу МР рака ободочной кишки. Клиническая и патогистологическая характеристика первичных опухолей ободочной кишки представлена в табл. 1.

Установлено, что среднее число найденных лимфатических узлов в неспециализированных стационарах оказалось достоверно ниже, чем в ГНЦК им. А.Н. Рыжих — соответственно 7,4 и 23,1 лимфатических узла (p=0,003). Малое количество исследованных лимфатических узлов может свидетельствовать как о нерадикальности выполненного оперативного вмешательства, так и о недостаточно качественном проведении патоморфологического исследования.

Медиана времени между операцией по удалению первичной опухоли и выявлением МР составила 17,6 мес. Минимальный срок до диагностики МР — 2,2 мес был зарегистрирован у пациента, перенесшего R1-удаление местно-распространенного рака сигмовидной кишки с вовлечением мочевого пузыря и передней брюшной стенки. Максимальный срок до диагностики МР составил 99 мес (8 лет и 3 мес). У 27 (52%) больных клинические проявления рецидивной опухоли отсутствовали, а у 25 (48%) пациентов имелись различные сочетания симптомов, среди которых превалировала абдоминальная боль — у 18 (72%), вздутие живота наблюдалось у 10 (19%) больных. Остальные пациенты предъявляли жалобы на наличие кровяных выделений из заднего прохода, тошноту, рвоту, наличие пальпируемого опухолевидного образования. На момент диагностики МР у большинства пациентов уровень РЭА и СА 19−9 не превышал пороговых значений. Уровень РЭА был повышен у 24 (46,2%) пациентов, в то время как уровень СА 19−9 — лишь у 4 (7,7%). Основными методами диагностики МР служили колоноскопия — 20 (38,5%), компьютерная томография — 15 (28,8%) больных, позитронно-эмиссионная томография применена в 3 (5,8%) случаях.

Всем больным, включенным в исследование, планировалось оперативное вмешательство в объеме удаления местной рецидивной опухоли, однако в 4 случаях в ходе интраоперационной ревизии получены дополнительные данные, свидетельствующие о необходимости выполнения более агрессивного хирургического вмешательства, объем которого мог быть непереносим для больного. Так, у 3 пациентов выявлены множественные карциноматозные высыпания на брюшине (раково-перитонеальный индекс более 18), у 1 больного рецидивная опухоль, исходящая из забрюшинных лимфатических узлов, вовлекала брюшную часть аорты в области чревного ствола. Важной находкой при интраоперационной ревизии у 28 (54%) больных стало наличие довольно большого фрагмента не удаленной во время первичной операции брыжейки ободочной кишки с сохраненными и не перевязанными у основания питающими сосудами (рис. 1).

Чаще всего МР обнаруживали в области анастомоза — 12 (23,1%) и в брыжейке кишки — 11 (21,2%) случаев (табл. 3).

У 4 (8,4%) больных, оперированных в объеме удаления рецидивной опухоли, возникли интраоперационные осложнения. В одном случае произошло непреднамеренное повреждение мочеточника, в 3 — возникло кровотечение, одно из которых было массивным и угрожало жизни. Причина кровотечения — повреждение правой общей подвздошной вены. Для обеспечения радикальности у 29 (60%) больных потребовались комбинированные операции, под которыми понимали резекции более одного вовлеченного в злокачественную рецидивную опухоль органа. Чаще всего МР распространялся на брюшную стенку, мочевой пузырь, петли тонкой кишки и различные отделы ободочной кишки (табл. 4).

В послеоперационном периоде у 34 (70,8%) больных развились осложнения (табл. 5).

Прослежена судьба 46 (95,8%) из 48 больных, перенесших операцию по удалению рецидивной опухоли. Медиана наблюдения составила 19,5 (8,6; 34,7) мес. Началом отсчета временных интервалов во всех случаях была операция по удалению рецидивной опухоли. Безрецидивная выживаемость составила 17,5 (7,3; 38,9) мес, общая — 42,8 мес (табл. 6).

C целью выявления факторов, влияющих на выживаемость пациентов, оперированных по поводу МР рака ободочной кишки, проведен Кокс-регрессионный анализ (табл. 7).

Факторы, оказывающие наибольшее влияние на выживаемость больных, отобраны для мультивариантного Кокс-регрессионного анализа, который подтвердил независимость выявленных параметров (табл. 8).

Превышение пороговых значений РЭА и СА 19−9 явилось фактором негативного прогноза у больных МР рака ободочной кишки.

При сравнении групп пациентов с различным статусом границ резекции выявлены статистически значимые различия в выживаемости больных с R0-операциями и больных, у которых определялся опухолевый рост по краю резекции (рис. 2).

Общая выживаемость больных МР рака ободочной кишки, перенесших операции по удалению первичного рака ободочной кишки с высокой перевязкой питающего сосуда, оказалась статистически значимо ниже (p=0,035), чем в случаях, когда лигирование сосуда производилось в толще брыжейки ободочной кишки (рис. 3).

Схожая тенденция выявлена в безрецидивной выживаемости у этой категории больных. Наиболее вероятным объяснением полученных парадоксальных результатов может служить наличие различных механизмов рецидивирования. Так, возникновение рецидива после операции, не сопровождавшейся высокой перевязкой сосуда, скорее всего, обусловлено нерадикальностью выполненного вмешательства, в то время как рецидивы, возникшие после условно радикальной операции, связаны с агрессивной «биологией» опухоли.

С целью подтверждения этой гипотезы все больные разделены на две группы: рецидивы после условно нерадикальных и радикальных вмешательств. В 1-ю группу вошли пациенты с рецидивами, располагающимися в просвете ободочной кишки, брыжейке ободочной кишки и брюшной стенке, во 2-ю — больные с МР, возникшим в забрюшинных лимфатических узлах, на брюшине и в полости малого таза. При сравнении этих групп пациентов выявлены статистически значимые (p=0,006) различия в общей выживаемости, которая оказалась выше в 1-й группе (рис. 4).

В 12 случаях операция по удалению рецидивной опухоли дополнена ВБХТ с использованием нагретого до 42 °C диализата митомицина в дозе 20 мг/м² поверхности тела в разведении 1,5% раствором глюкозы (700 мг/м²), экспозиция 2 ч. Решение о необходимости ВБХТ принималось хирургом и основывалось на его представлении об эффективности этой методики у пациентов с МР рака ободочной кишки. При анализе результатов лечения больных с использованием ВБХТ и без нее статистически достоверных различий в выживаемости не получено, как и не продемонстрировано влияние адьювантной химиотерапии после удаления рецидивной опухоли.

МР рака ободочной кишки хоть и является относительно редким явлением, однако значительно ухудшает прогноз выживаемости пациентов. Радикальное удаление МР способно значительно увеличить продолжительность жизни больных. Вместе с тем хирургическое лечение возможно только у тщательно отобранных пациентов. По данным популяционных исследований, только 1/3 больных МР рака ободочной кишки могут быть подвергнуты лечению [6, 10]. Причинами отказа от вмешательства чаще всего служат наличие отдаленных метастазов и отягощенный соматический статус. Операции при МР, как правило, весьма травматичны, что обусловлено необходимостью резекции вовлеченных в опухоль органов и структур, и сопряжены с высоким риском возникновения массивного кровотечения. У большинства пациентов в послеоперационном периоде развиваются осложнения, наиболее частыми из которых являются парез желудочно-кишечного тракта и нагноение послеоперационной раны. Однако, используя методики ведения пациентов, основанные на принципах доказательной медицины (программа ускоренного выздоровления), можно существенно улучшить непосредственные результаты лечения у этой категории больных [11]. Следует отметить, что в представляемом исследовании не зарегистрировано ни одного летального исхода.

Основной причиной возникновения МР рака ободочной кишки принято считать нерадикальность выполненной ранее операции по удалению первичной опухоли. Одним из критериев оценки качества выполненного вмешательства может служить количество исследованных лимфатических узлов в удаленном препарате. При анализе медицинской документации установлено, что в большинстве случаев при определении критерия N0 было исследовано менее 12 лимфатических узлов. Детализация патоморфологического заключения значительно варьировала в зависимости от стационара. Характерной особенностью неспециализированных стационаров стало отсутствие ряда патоморфологических параметров в итоговом отчете — зачастую не проводилась оценка циркулярной, дистальной и проксимальной границ резекции, не исследовалась периневральная и перивазальная опухолевая инвазия. При этом содержание патоморфологического отчета в специализированных стационарах всегда отвечало необходимым стандартам. Недооценка состояния регионарных лимфатических узлов приводила к тому, что пациентам не назначали адъювантную химиотерапию, что, как было показано, повышает риск возникновения рецидива [6]. Говоря о качестве хирургического лечения при раке толстой кишки, прежде всего подразумевают радикальность выполненного оперативного вмешательства, при этом имеют значение 3 основных аспекта: высота перевязки сосуда, протяженность резецированного сегмента ободочной кишки и слой хирургической диссекции. Резекции при T3—T4 рака ободочной кишки можно выполнять как в объеме D3-лимфодиссекции с перевязкой артерии у ее основания, так и в 1 см от него при D2-диссекции. Протяженность резецированного сегмента ободочной кишки также может варьировать [12]. В проведенном исследовании установлено, что более чем в половине случаев пересечение брыжейки кишки производилось не в ее основании с оставлением ее существенного фрагмента, а при левой локализации рака — зачастую с сохранением верхней прямокишечной артерии. Указанные находки, на наш взгляд, свидетельствуют о наличии технических погрешностей при выполнении операций по удалению первичной опухоли. Вместе с тем, очевидно, в неспециализированные стационары больные на лечение поступают в гораздо более тяжелом состоянии, поскольку причиной их обращения за врачебной помощью, как правило, служат осложнения опухолевого процесса (острая кишечная непроходимость, кровотечение или перитонит), что само по себе удваивает риск летального исхода в результате, несмотря на попытку радикального лечения [13]. Экстренный характер вмешательства создает дополнительные препятствия хирургу, пытающемуся выполнить операцию с соблюдением принципов онкологического радикализма, и заставляет усомниться в возможности всегда безупречно реализовывать эти принципы в ургентном сценарии [14]. Существующая опасность ухудшения состояния исходно «тяжелого» пациента при увеличении времени оперативного вмешательства может заставить хирурга отказаться от выполнения необходимой лимфодиссекции, особенно в условиях значительно расширенной толстой кишки, высокого риска интраоперационной перфорации и контаминации брюшной полости. В подтверждение сказанному частота выполнения операций в объеме R1 в плановой хирургии составляет 10,4%, однако при экстренных оперативных вмешательствах она достигает 23,6%. Наличие позитивных краев резекции ассоциировано с гораздо большим количеством местного и отдаленного рецидивирования, худшей 5-летней безрецидивной и общей выживаемостью в сравнении с R0-операциями. В плановой хирургии многие факторы риска нерадикальной операции могут быть идентифицированы на этапе предоперационного обследования и обсуждены с участием мультидисциплинарной команды специалистов, что способно существенно изменить план лечения. В условиях ургентной операции тщательное планирование не представляется возможным, поэтому основной задачей является принятие мер, позволяющих «вывести» пациента из группы ургентных больных и выполнить оперативное вмешательство, направленное на удаление злокачественной опухоли в плановом порядке. Такой подход изложен в клинических рекомендациях по лечению пациентов с острой кишечной непроходимостью опухолевой этиологии, которые разработаны Ассоциацией колопроктологов России совместно с Ассоциацией онкологов России и Российского общества хирургов [15].

Лимитирующим фактором проведенного исследования явился ретроспективный характер анализа данных первичного оперативного вмешательства, что не позволило оценить другие показатели — протяженность резецированного сегмента ободочной кишки, качество мезоколонэктомии, объем лимфодиссекции, что также могло оказать влияние на развитие М.Р. Лучшие показатели выживаемости пациентов с «хирургическим» рецидивом, обусловленным нерадикальностью первичного вмешательства, могут быть объяснены тем, что внутрипросветные рецидивы и рецидивы в брыжейке ободочной кишки реже сопровождались вовлечением соседних органов, операции по их удалению менее травматичны, послеоперационный период протекает относительно благополучно, что способствует своевременному назначению адъювантной химиотерапии. В то же время этих рецидивов можно вовсе избежать при строгом соблюдении принципов онкологического радикализма при удалении первичной опухоли. Прогноз выживаемости лучше у больных с рецидивами, возникшими в просвете ободочной кишки, а также в ее брыжейке, что подтверждает наличие различных патофизиологических механизмов местного рецидивирования, в то время как имеющаяся классификация МР не отражает этих особенностей.

Таким образом, радикальное удаление МР рака ободочной кишки является единственным методом лечения, который позволяет надеяться на выздоровление пациента. Строгое соблюдение принципов онкологического радикализма при операциях по поводу злокачественных опухолей толстой кишки способно снизить частоту возникновения МР.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Ачкасов С.И. — https://orcid.org/0000-0001-9294-5447

Назаров И.В. — e-mail;proctolog.nazarov@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6876-4272

Сушков О.И. — https://orcid.org/0000-0001-9780-7916

Лихтер М.С. — https://orcid.org/0000-0003-1627-5394