В западных странах рак толстой кишки (РТК) занимает около 15% в структуре онкологических заболеваний и второе место в структуре смертности от рака в США [1]. Метастатическое поражение — наиболее частая причина смерти у больных РТК. Почти 25% пациентов при установлении диагноза имеют IV стадию заболевания, еще у 20—30% онкологическое заболевание после удаления первичной опухоли приобретает системный или рецидивирующий характер [2]. В нашей стране ситуация не отличается от общемировой. Так, из 35 466 заболевших РТК в 2017 г. в Российской Федерации у 27,2% заболевание было диагностировано в IV стадии [3]. Печень — первый по частоте поражения метастазами орган-мишень. Второй в этом списке локализацией является брюшина [4]. Если частоту выявления метахронного перитонеального карциноматоза (ПК) установить сложно, то частота выявления синхронного ПК, по некоторым данным [5], достигает 15%.
Циторедуктивная хирургия и гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия (ГВБХТ) представляют собой комбинированный метод лечения пациентов с имплантационными метастазами РТК по брюшине. Он с успехом применяется как за рубежом, так и в нашей стране, в том числе при лечении карциноматоза при колоректальном раке [6]. Одной из основных проблем в лечении ПК является адекватный отбор пациентов для этой процедуры. Так, с одной стороны, высокая частота послеоперационных осложнений, достигающая, по данным систематического обзора, 28,8%, а с другой — трудности определения возможности выполнения полной циторедукции на дооперационном этапе служат ограничивающими широкое применение данной технологии [7].
В то же время группа пациентов с карциноматозным поражением брюшины исходно имеет неблагоприятный прогноз. В подобной ситуации каждый раз возникает необходимость выбрать наиболее адекватный путь лечения для обеспечения наилучшего результата: либо отдать предпочтение комбинированному подходу, включающему выполнение циторедуктивной операции (ЦО) и ВБХТ, либо системной химиотерапии (СХТ). Речь в данном случае идет об отборе больных на операцию, при котором необходимо четкое представление о наличии у пациента тех факторов, которые могут быть ассоциированы с хорошим прогнозом в отношении выживаемости. В их отсутствие ХТ может быть более предпочтительной, чем циторедуктивная хирургия.
Цель исследования — определение факторов, ассоциированных со снижением общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости больных РТК с ПК, перенесших ЦО с ГВБХТ.
Материал и методы
С января 2010 г. по апрель 2018 г. в проспективное обсервационное исследование включены 102 пациента, оперированных в ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» МЗ РФ по поводу ПК на фоне РТК. Все больные перенесли циторедуктивные операции, объем которых был различен и зависел от локализации первичной опухоли, степени ее распространенности и выраженности карциноматоза. Основной задачей операции, помимо удаления первичной опухоли, было удаление всех карциноматозных очагов из брюшной полости. В связи с этим необходимо подчеркнуть, что у всех 102 больных была осуществлена полная циторедукция. Степень циторедукции СС0, при которой в конце операции в брюшной полости отсутствовали видимые глазом карциноматозные узлы, была достигнута у 96 (94,2%) пациентов. В 6 (5,8%) случаях по завершении операции оставались карциноматозные узлы диаметром менее 2,5 мм, что соответствовало степени циторедукции СС1 — по шкале Sugarbaker. Во всех наблюдениях операция заканчивалась проведением интраоперационной внутрибрюшной ХТ с препаратом митомицин С в дозе 20 мг/м2 поверхности тела, разведенного в 1,5% растворе глюкозы, взятого из расчета 700 мл/м2. Полученный раствор вводили по дренажам в ушитую брюшную полость, время экспозиции составляло 2 ч, после чего дренажи открывали и раствор митомицина эвакуировался.
Медиана возраста больных в нашей серии составила 65 лет (табл. 1),
В большинстве наблюдений опухоль локализовалась в ободочной кишке. При этом несколько больше пациентов было с первичной опухолью, расположенной в левых отделах ободочной кишки — 57 (56%), чем в правой — 32 (31%). В 13 (13%) наблюдениях опухоль локализовалась в прямой кишке (см. табл. 1). Чрезвычайно важно отметить, что большинство больных, вошедших в исследуемую группу, были оперированы по поводу синхронного карциноматоза. Так, в 81 (79%) наблюдении ЦО по поводу карциноматоза сопровождалась удалением первичной опухоли (см. табл. 1).
По данным гистологического исследования, у 71 (69,6%) больного первичная опухоль толстой кишки имела строение аденокарциномы, причем у 46 (45%) пациентов — умеренной степени дифференцировки. Реже всего обнаруживали перстневидно-клеточный рак — 5 (4%). В 13 (13%) случаях при метахронном карциноматозе медицинские данные о гистологической структуре опухоли получить не удалось или сведения были противоречивыми. Оценивая глубину прорастания опухоли, необходимо подчеркнуть, что у 54 (53%) больных первичная опухоль прорастала всю толщу кишечной стенки, а у 26 (25%) врастала в окружающие структуры и ткани. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при исследовании микропрепаратов диагностировано в 82 (80%) случаях (см. табл. 1). При этом медиана числа исследованных и пораженных метастазами лимфатических узлов составила 20 (от 7 до 89) и 6 (от 0 до 31) соответственно.
Медиана уровня раково-эмбрионального антигена (РЭА) и СА 19−9 на дооперационном этапе оказалась равна 8,5 нг/мл (от 0,5 до 97) и 12 ед/мл (от 0 до 202) соответственно (см. табл. 1). В группе перенесших ЦО было 27 (26,5%) больных с потенциально резектабельными отдаленными метастазами в печени и/или легких (см. табл. 1). Медиана перитонеального карциноматозного индекса (ПКИ), характеризующего распространение опухоли по брюшине, составила 3 при разбросе значений от 1 до 23 (см. табл. 1). При этом у 47 (46%) пациентов он находился в интервале от 3 до 10. Медиана зон поражения — еще один важный параметр, позволяющий оценить объем поражения брюшины, составила 2 (1; 5) (см. табл. 1).
После выписки из стационара все больные получали СХТ в различных режимах и, находясь под диспансерным наблюдением, систематически проходили контрольные обследования через 3, 6, 9 и12 мес и в дальнейшем — 1 раз в полгода, обязательно включающие органы грудной клетки, брюшной полости, малого таза, анализ крови на РЭА и СА 19−9, а также другие обследования (магнитно-резонансная, позитронно-эмиссионная томография, колоноскопия, гастроскопия и др.) по показаниям.
Отдаленные результаты прослежены у 101 (99%) больного в сроки от 5 до 99 мес. Медиана прослеженности — 18 (11; 33) мес. Одна (1%) пациентка умерла в послеоперационном периоде из-за развившихся осложнений.
Возврат карциноматоза был диагностирован у 44 (43,5%) из 101 пациента, перенесших циторедуктивные операции с полной циторедукцией и ВБХТ. Оперированы 19 (43%) из 44 больных с рецидивом П.К. Полной циторедукцией завершились 18 операций. У 8 (44%) из 18 больных, прооперированных в объеме полной циторедукции по поводу первого рецидива, был диагностирован второй рецидив ПК в сроки от 2 до 37 мес. Все они были оперированы. Медиана времени от момента операции по поводу первого рецидива до возникновения второго рецидива ПК составила 12 (6; 29) мес.
Статистический анализ. Непрерывные данные описывали медианой и квартилями в связи с ненормальным распределением. Актуарную выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера. При сравнении групп по выживаемости использовали логранговый критерий. Проводили одно- и многофакторный регрессионный анализ прогностических факторов выживаемости с применением модели пропорционального риска Кокса. Для подсчета и сравнения данных использовали программу Statistica 13.3. (TIBCO, США).
Результаты
Медианы безрецидивной и общей продолжительности жизни составили 13 (9; 31) и 32 (17; н/д) мес соответственно (табл. 2).
Однофакторный анализ позволил установить, что факторами, статистически значимо ухудшающими прогноз, являются возраст больных 50 лет и моложе (отношение рисков — ОР 0,96; 95% доверительный интервал — ДИ 0,94—0,99; р=0,02), локализация первичной опухоли в правой половине ободочной кишки — ППОК (ОР 1,47; 95% ДИ 1,12—1,9; р=0,005), значение ПКИ (ОР 1,07; 95% ДИ 1,02—1,13; р=0,007) и уровень РЭА (ОР 1,01; 95% ДИ от 1,001 до 1,02; р=0,024). Многофакторный анализ позволил выявить, что указанные признаки являются независимыми негативными факторами, влияющими на БРВ (табл. 3).
Кроме того, эмпирическим путем были определены референсные значения факторов, влияющих на БРВ (рис. 1).
При однофакторном анализе различных параметров только локализация первичной опухоли в ППОК (ОР 1,6; 95% ДИ 1,1—2,5; р=0,013), ПКИ (ОР 1,08; 95% ДИ 1,02—1,15; р=0,007) и уровень РЭА (ОР 1,009; 95% ДИ 1,00009—1,01; р=0,03) влияли на продолжительность жизни пациентов, оперированных по поводу ПК. И только локализация первичной опухоли в ППОК (ОР 1,66; 95% ДИ 1,1—2,5; р=0,013) и ПКИ (ОР 1,08; 95% ДИ 1,024—1,15; р=0,008) при многофакторном анализе проявились как независимые негативные факторы прогноза ОВ (табл. 4).
ОВ больных, перенесших ЦО и ВБХТ по поводу карциноматоза, у больных раком ППОК была статистически значимо ниже, чем у больных с локализацией опухоли в левых отделах ободочной кишки (р=0,013). Медиана общей продолжительности жизни при локализации опухоли в ППОК и ЛПОК была 21 (13; 30) и 40 (25; н/д) мес соответственно, а годичная и 3-летняя выживаемость — соответственно 80 и 19, 85 и 56% (рис. 2).
Наряду с этим выявлены статистически значимые различия по ОВ у больных с ПКИ менее 3 и более 10 (р=0,008) (см. рис. 2). Так, медиана продолжительности жизни у пациентов с ПКИ более 10 составила 13 (45; 30) мес, с ПКИ менее 3 нед достигнута. При этом годичная и 3-летняя выживаемость у больных с большими и меньшими значениями индекса оказалась равна 62 и 16, 85 и 52% соответственно (см. рис. 2).
Обсуждение
Постоянный рост заболеваемости РТК, наблюдаемый как в нашей стране, так и за рубежом, неизбежно ведет к увеличению абсолютного числа больных с карциноматозным поражением брюшины. В связи с этим проблема отбора пациентов для комбинированного лечения, включающее циторедуктивную операцию, интраоперационную внутрибрюшную с последующей СХТ стоит чрезвычайно остро. В том числе потому, что альтернативой этой стратегии может быть только СХТ. В пользу большей эффективности комбинированного подхода к ПК, предложенного P. Sugarbaker, по сравнению с СХТ, свидетельствуют результаты ряда исследований. В частности, в ретроспективном исследовании J. Franko (2010) показано, что медиана ОВ больных после циторедуктивной хирургии и ГВБХТ оказалась в 2 раза больше, чем после СХТ с биологическими агентами (бевацизумаб) — 34,7 и 16,8 мес соответственно (р<0,001) [8]. В единственном завершенном рандомизированном исследовании, посвященном сравнению различных подходов в лечении больных с ПК, было продемонстрировано, что после выполнения ЦО с ГВБХТ медиана раково-специфической продолжительности жизни составила 22,3 мес против 12,6 мес у больных, которые не получали внутрибрюшную интраоперационную химиотерапию после ЦО (р=0,03). Обсуждая отдаленные результаты, чрезвычайно важно отметить, что 5-летнюю продолжительность жизни в этом исследовании смогли продемонстрировать только больные, у которых в ходе ЦО была выполнена полная циторедукция, в то время как при неполной до 5 лет не дожил ни один больной [9, 10].
Анализ результатов нашего исследования показал, что у 96 (94,2%) из 102 включенных больных в ходе ЦО была осуществлена циторедукция в степени СС0, и это характеризуется отсутствием визуально определяемых карциноматозных очагов по завершении операции. С одной стороны, это позволяет надеяться на 5-летнюю продолжительность жизни у оперированных больных. С другой стороны, проведенный регрессионный одно- и многофакторный анализ Кокса позволил выделить ряд факторов, влияющих на БРВ и О.В. Так, возраст пациентов моложе 50 лет, локализация первичной опухоли в ППОК, ПКИ и уровень РЭА более 61 нг/мл оказались факторами, статистически значимо снижающими БРВ. Стоит подчеркнуть, что полученные нами референсные значения факторов неблагоприятного прогноза продолжительности жизни для возраста 50 лет и моложе и для РЭА более 61 нг/мл были определены эмпирическим путем. Они отражают текущую ситуацию в конкретной группе, и не могут служить жесткими факторами отбора больных на операцию. В отношении ОВ лишь локализация первичной опухоли в ППОК и величина ПКИ проявили себя как независимые негативные факторы прогноза. Отсутствие статистической значимости у других факторов во влиянии на ОВ можно объяснить относительно небольшой медианой прослеженности (18 мес) в группе, что, скорее всего, будет корректироваться с течением времени по мере завершения наблюдений. Необходимо отметить, что повторные операции, предпринятые нами по поводу рецидива ПК, повысили ОВ в этой группе больных, о чем свидетельствуют опубликованные ранее результаты исследований [11, 12].
В то же время при выборе способа лечения пациента при наличии всех факторов неблагоприятного прогноза, особенно при высоких значениях РЭА и ПКИ решение с большей степенью вероятности должно склоняться в пользу СХТ. При этом необходимо учитывать, что зачастую ПКИ, установленный при помощи компьютерной томографии, в реальности может не соответствовать действительности, особенно при небольших размерах карциноматозных узлов. И в этой ситуации только эксплоративная лапаротомия, как последний и решающий в ряду диагностических методов оценки реального объема карциноматозного поражения, должна быть произведена для определения целесообразности выполнения ЦО с ВБХТ.
Заключение
Выявление факторов неблагоприятного прогноза — чрезвычайно важное мероприятие, которое должно быть осуществлено у каждого больного с перитонеальным карциноматозом в случае планирования циторедуктивного вмешательства. Целесообразны продолжение исследования, оценка результатов лечения в более поздние сроки наблюдения, когда можно будет ожидать появление большего числа завершенных случаев. Дальнейший анализ позволит установить все статистически значимые факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость. Это поможет определиться с выбором тактики лечения и проводить более аргументированный отбор больных для обширных, особенно мультивисцеральных резекций, с привлечением различных специалистов в составе мультидисциплинарной команды с учетом принципа персонифицированного подхода к лечению больных раком толстой кишки с перитонеальным карциноматозом.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ю.А. Шелыгин, О.И. Сушков, С.И. Ачкасов
Сбор и обработка материала — О.И. Сушков, К.Р. Сайфутдинова
Статистическая обработка — А.А. Пономаренко, О.И. Сушков
Написание текста — О.И. Сушков, В.П. Шубин
Редактирование — С.И. Ачкасов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Автор, ответственный за переписку: Сушков О.И. — е-mail:info@gnck.ru
Сушков О.И., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И., Пономаренко А.А., Шубин В.П., Сайфутдинова К.Р. Факторы прогноза выживаемости больных, оперированных по поводу перитонеального карциноматоза при раке толстой кишки. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;08 вып. 2:16-23. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019082