Введение

В связи с широким внедрением в повседневную практику скрининговой видеоколоноскопии значительно повысилась выявляемость эпителиальных неоплазий толстой кишки. На сегодняшний день предложены два основных подхода в их предоперационной морфологической оценке — традиционная эндоскопическая биопсия, а также «оптическая» биопсия с использованием для этой цели различных режимов визуализации [1]. Мультицентровое исследование, проведенное К.Д. Халиным и соавт., продемонстрировало, что эндоскопическая щипцовая биопсия не имеет преимуществ перед «оптической» биопсией в предоперационной диагностике гистологического строения поверхностных эпителиальных колоректальных неоплазий [2]. Однако именно эндоскопическая биопсия поверхностных (тип 0 по Парижской классификации) эпителиальных образований прямой и ободочной кишки является широко распространенным подходом в Российской Федерации [3]. Основным аргументом ее сторонников является выявление на предоперационном этапе случаев раннего рака и/или тяжелой дисплазии для выбора метода удаления. Так, по мнению М.Ю. Федянина и соавт., перед удалением полипов размерами 1 см и более должна быть выполнена биопсия и исключена малигнизация [4]. С.В. Кашин и соавт. указывают, что при соблюдении ряда условий можно не выполнять щипцовую биопсию новообразований толстой кишки размерами менее 20 мм, не упоминая о необходимости предоперационной биопсии образований более крупного размера [5]. Вместе с тем, по данным целого ряда авторов, предоперационная биопсия обладает низкой точностью в выявлении фокусов тяжелой дисплазии и/или аденокарциномы в поверхностных эпителиальных образованиях прямой и ободочной кишки [6—9]. Предоперационная биопсия также, по некоторым данным, является фактором риска развития тяжелого фиброза подслизистого слоя, который, в свою очередь, приводит к увеличению времени операции и неполной резекции образования [10].

Цель исследования — охарактеризовать латерально распространяющиеся опухоли прямой и ободочной кишки (LST) размером ≥20 мм и оценить эффективность эндоскопической биопсии в предоперационной диагностике степени дисплазии и наличия фокусов аденокарциномы.

Материал и методы

Ретроспективно проанализированы эпителиальные латерально распространяющиеся опухоли размером ≥20 мм, удаленные последовательно, в хронологическом порядке, единым блоком методом эндоскопической диссекции в подслизистом слое (Endoscopic Submucosal Dissection — ESD). Вмешательства выполнены с 2021 по 2023 г. в эндоскопическом отделении СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер». Рецидивные образования, образования на широком основании (тип 0-Is) и таковые без данных о результатах предоперационной биопсии исключались.

Макроскопический тип LST оценивали согласно Парижской классификации эпителиальных неоплазий. Включены гранулярный гомогенный (Granular Homogenous — LST-G-H), гранулярный смешанно-узловой (Granular Nodular Mixed — LST-G-NM), негранулярный плоско-приподнятый (Non-Granular Flat Elevated — LST-NG-FE) и негранулярный псевдоуглубленный (Non-Granular Pseudodepressed — LST-NG-PD) типы [3] (рис. 1).

Рис. 1. Эндоскопическая картина типов латерально распространяющихся опухолей толстой кишки.

а — LST-G-H области печеночного изгиба; б — LST-G-NM прямой кишки; в — LST-NG-FE области селезеночного изгиба; г — LST-NG-PD слепой кишки с признаками малигнизации.

Эндоскопическое удаление опухоли выполняли по стандартной методике ESD с применением видеоколоноскопов CF-H185L/I и CF-H180AL/I (Olympus Medical Systems Corp., Япония) или видеоколоноскопов EC-760R-VL и EC-760ZP-VL/M (Fujifilm Corporation, Япония). После удаления макропрепарат извлекали, фиксировали на твердой основе за визуально не измененные края слизистой оболочки и погружали в раствор забуференного 10%-го формалина. Толщина срезов при гистологическом исследовании препарата составляла ≤2—3 мм (рис. 2).

Рис. 2. Нарезка резецированного макропрепарата.

Анализировали локализацию опухоли (по анатомическим ориентирам), размер, макроскопический тип согласно Парижской классификации эпителиальных неоплазий [3]. На основании данных предоперационной биопсии (группа «предварительная») и окончательного морфологического исследования (группа «окончательная») оценены максимальная степень дисплазии — дисплазия легкой степени (Low Grade Dysplasia — LGD), дисплазия тяжелой степени (High Grade Dysplasia — HGD) и/или наличие фокуса аденокарциномы, а также его протяженность. Под аденокарциномой понимали рак с инвазией в собственную или мышечную пластинку слизистой оболочки (Tis) и рак с инвазией в подслизистый слой (T1).

Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное добровольное согласие, включавшее разрешение на использование полученных результатов в учебных и научных целях.

Статистическая обработка выполнена с помощью онлайн-программы свободного доступа [11]. Статистически значимыми считали различия при p≤0,05.

Результаты

Всего в исследование включены 153 LST, удаленные у 150 пациентов (из них 86 женщин, 64 мужчин), средний возраст которых составил 68,3±1,17 года. Средний размер образований 49,01±1,93 мм. Локализация: прямая кишка — 71 (46,4%), левая половина ободочной кишки — 29 (18,9%), правая половина ободочной кишки — 53 (34,7%) случая. Тип по Парижской классификации: LST-G-H — 16 (10,5%), LST-G-NM — 107 (69,9%), LST-NG-FE — 9 (5,9%), LST-NG-PD — 21 (13,7%). Фокус злокачественной опухоли выявлен в 34 (22,2%) наблюдениях, в 20 (13,1%) из них опухоль ограничивалась слизистой оболочкой (Tis), а в 14 (9,15%) случаях определялась инвазия в подслизистый слой (Т1). Подробная характеристика образований приведена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика латерально распространяющихся опухолей толстой кишки

Опухоли гранулярного типа (LST-G) имели более крупные размеры, чем опухоли негранулярного типа (LST-NG): 52,83±2,22 мм и 33,33±2,15 мм соответственно (p<0,0001), и чаще локализовывались в прямой кишке и левой половине ободочной кишки — 86 (69,9%) из 123 образований по сравнению с негранулярными неоплазиями — 14 (46,6%) из 30 образований (p=0,02).

Фокус злокачественной опухоли чаще встречался в группе LST-NG, чем в группе LST-G: 13 (43,3%) случаев и 21 (17,0%) случай соответственно (p=0,0057).

Отмечена тенденция к более частой локализации злокачественных опухолей в прямой кишке — 21 случай (29,6% всех образований данной локализации) и в левой половине ободочной кишки — 6 (24,1%) случаев, чем в правой половине ободочной кишки — 7 (13,2%) случаев, разница имеет пограничный уровень статистической значимости (p=0,052).

Факторами риска злокачественного характера латерально распространяющейся опухоли были ее локализация в прямой кишке (ОШ 2,29; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02—4,87) и негранулярный тип опухоли (ОШ 3,71; 95% ДИ 1,56—8,79).

В группе LST гранулярного типа ≤31 мм фокус аденокарциномы не определен. В свою очередь, 80% случаев с очагом аденокарциномы из группы LST-G-NM имели размер >41 мм, а единственная LST-G-H — 65 мм. В группе LST негранулярного типа 46% всех злокачественных опухолей были размером ≤30 мм. Подробно частота наличия рака в зависимости от величины образования представлена в табл. 2.

Таблица 2. Частота наличия фокуса аденокарциномы в зависимости от размера LST

Размер ≥31 мм являлся статистически значимым фактором риска наличия фокуса аденокарциномы в латерально-распространяющемся образовании гранулярного типа (ОШ 17,83; 95% ДИ 1,04—305,67).

При гистологическом исследовании эндоскопической биопсии дисплазия LGD диагностирована в 125 (81,7%) случаях, фокус или диффузная HGD — в 25 (16,4%) случаях, фокус аденокарциномы — в 3 (1,9%) случаях.

При морфологическом исследовании операционного материала LGD выявлена в 79 (51,7%) случаях, фокус или диффузная HGD — в 40 (26,1%), а фокус аденокарциномы в 34 (22,2%).

Степень дисплазии/наличие фокуса аденокарциномы в группах «предварительная» и «окончательная» совпадали в 81 (52,9%) случае.

Частота совпадения результатов гистологического исследования не зависела от среднего размера (46,83±2,8 мм и 51,47±2,6 мм, p=0,23), макроскопического типа опухоли (гранулярный или негранулярный тип, p=0,15) и ее локализации (прямая кишка, левая или правая половина ободочной кишки, p=0,78).

Из 40 образований с HGD после окончательного морфологического исследования HGD была диагностирована по данным предоперационной биопсии только у 7 (17,5%) пациентов. Из 34 случаев аденокарциномы злокачественная опухоль наблюдалась в группе «предварительная» всего в 3 (8,8%) наблюдениях, причем у 21 (61,7%) пациента по результатам предоперационной биопсии выявлена только LGD.

Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность предоперационной биопсии в диагностике тяжелой дисплазии и аденокарциномы составили 17,5% (7,8—33,3%), 84,0% (75,7—90,0%), 16,3% (11,0—23,3%), 83,6% (76,6—88,9%) соответственно и 8,8% (2,3—24,8%), 100% (96,1—100%), 1,9% (0,5—6,0%), 98% (93,9—99,6%) соответственно.

На рис. 3 представлен случай латерально распространяющейся опухоли нисходящей кишки негранулярного плоско-приподнятого типа (LST-NG-FE) размером 20 мм, предоперационное гистологическое заключение: дисплазия low grade. После удаления выявлен одиночный фокус аденокарциномы high grade с инвазией в подслизистый слой.

Рис. 3. LST-NG-FE нисходящей кишки.

а—в — общий вид образования при осмотре в белом свете, режимах оптической узкоспектральной визуализации LCI, BLI; г — осмотр в режиме BLI с увеличением, при котором отмечается регулярный ямочный рисунок, и образование расценено как тип 2a по классфикации JNET (Japan NBI Expert Team); д — топический гистологический срез аденокарциномы, high grade, в центральных отделах тубулярной аденомы с преимущественной low grade и фокальной high grade интраэпителиальной неоплазией. Протяженность аденокарциномы 6 мм, инвазия в подслизистый слой 1200 мкм, ангиолимфатическая инвазия не определяется, R0 (окрашивание гематоксилином и эозином, ×1,3); е — почкование опухоли (tumor budding), high grade, вторая степень (окрашивание гематоксилином и эозином, ×20).

Величина участка аденокарциномы варьировала от 1,1 мм до 20,5 мм, а средний размер составил 10,8±1,02 мм. Всего в одном случае выявлены два фокуса злокачественной опухоли в LST гранулярного смешанно-узлового типа, в остальных же образованиях обнаружен только один фокус.

Следует отметить, что средний размер фокуса рака в группе LST негранулярного типа был больше, чем в группе LST гранулярного типа, 11,7 мм и 7,8 мм соответственно, однако разница не достигает уровня статистической значимости (p=0,064). В то же время средние размеры фокуса аденокарциномы, ограниченного слизистой и подслизистой инвазией, практически не различались и составили 10,03 мм и 10,39 мм соответственно (p=0,86).

Обсуждение

Латерально распространяющиеся опухоли прямой и ободочной кишки, впервые описанные S. Kudo как эпителиальные образования, распространяющиеся преимущественно вдоль кишечной стенки, являются важными предшественниками развития колоректального рака [12, 13]. Частота наличия инвазивной злокачественной опухоли в различных видах LST, по данным японских исследователей, составляет 0,8% для LST-G-H, 15,2% для LST-G-NM, 8% для LST-NG-F и 42,5% для LST-NG-PD [14]. Однако, по данным испанских авторов, частота латерально распространяющихся образований с подслизистой инвазией в европейской популяции в несколько раз меньше. В исследовании, включающем 1102 LST из Испании и 663 из Японии (размером ≥20 мм), частота инвазивного рака составила 3,3% и 19,3% соответственно [15]. В нашей работе инвазивная карцинома встречалась чаще, чем в группе испанских пациентов, но реже, чем у японских пациентов: 9,15%. В другом крупном японском мультицентровом исследовании частота Т1-карциномы в LST была ближе к полученным нами данным: 12% [16].

Следует отметить, что подходы к диагностике злокачественной опухоли на ранних стадиях в европейской, японской и корейской школах значительно различаются. Так, для диагностики рака Tis японским морфологам достаточно выраженной ядерной и в меньшей степени структурной атипии, вне зависимости от инфильтрации опухолью собственной пластинки слизистой оболочки, а по утвержденным в Корее критериям, для такого диагноза все-таки необходима инвазия опухолевых клеток в собственную пластинку слизистой оболочки [17]. В свою очередь, согласно «западному» подходу, злокачественной опухоль считается лишь при наличии инвазии в подслизистый слой [18].

В данной работе в группу злокачественных опухолей включены образования с инвазией в собственную пластинку слизистой оболочки или глубже, так как даже опухоли, ограниченные слизистой оболочкой, в ряде случаев могут сопровождаться лимфоваскулярной инвазией и поражением лимфатических узлов. Это является показанием к их удалению единым блоком в пределах здоровых тканей для оценки факторов риска и прогноза [19—22].

По результатам анализа, факторами риска злокачественного характера латерально распространяющейся опухоли в нашем исследовании были ее локализация в прямой кишке, негранулярный тип, а также размеры образования 31 мм и более для гранулярного типа. Данные литературы по этому поводу противоречивы. Так, ряд авторов сообщают, что дистальная локализация являлась фактором риска наличия злокачественной опухоли [15, 23]. Однако по другим данным, расположение образования не относилось к независимым факторам риска [16].

T. Ishigaki и соавт. указывают, что наиболее высокий риск рака наблюдался при латерально распространяющихся опухолях негранулярного типа с псевдодепрессией [14]. В свою очередь, по данным группы китайских исследователей, риск рака наряду с LST-NG-PD был также выше и в образованиях гранулярного смешанно-узлового типа [24]. Согласно крупному метаанализу, частота наличия карциномы составляла в группах с образованиями LST-NG-PD и LST-G-NM 31,6% и 10,5% соответственно [23].

Японские авторы сообщают о достаточно высокой частоте выявления (23,2%) нескольких фокусов инвазивного рака в LST ободочной и прямой кишки. Особенно часто мультифокальная инвазия встречалась в негранулярных образованиях с псевдодепрессией (46,9%) [14]. В нашем исследовании в подавляющем большинстве случаев (97%) имелся только один фокус аденокарциномы, а единственное образование с двумя фокусами макроскопически представлено LST гранулярного смешанно-узлового типа размером 50 мм, локализовавшейся в слепой кишке.

Средний размер фокуса аденокарциномы составил 10,8±1,02 мм (от 1,1 до 20,5 мм) с явной тенденцией к более крупному в группе LST негранулярного типа. В литературе мы не нашли работ, приводящих данные о размере фокуса злокачественной опухоли в латерально распространяющихся образованиях прямой и ободочной кишки.

С одной стороны, в практических рекомендациях по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки (практические рекомендации RUSSCO) утверждается, что «перед удалением полипов размерами 1 см и более должна быть выполнена биопсия и исключена малигнизация. Биопсия должна выполняться как с поверхности, так и из зоны ножки полипа» [4]. С другой стороны, в рекомендациях Японской ассоциации гастроинтестинальной эндоскопии, основываясь на рисках развития фиброза подслизистого слоя и сомнительной диагностической ценности биопсии при крупных образованиях, авторы указывают, что «лучше избегать выполнения биопсии с целью дифференцировки между аденомой и карциномой» [25]. В ретроспективном исследовании M. Kuroha и соавт. на основании данных множественного логистического регрессионного анализа также определили биопсию перед эндоскопическим лечением как один из основных факторов риска развития тяжелого подслизистого фиброза (ОШ 8,30, p=0,002) и указали на важные преимущества от ее отказа [10].

Согласно нашим результатам, предоперационная эндоскопическая биопсия обладала крайне низкой чувствительностью в диагностике не только фокуса аденокарциномы (8,8%), но и тяжелой дисплазии (17,5%) в латерально распространяющихся образованиях размером ≥20 мм. Полученные данные сопоставимы с результатами опубликованного в 2023 г. крупного исследования, посвященного эффективности эндоскопической биопсии колоректальных образований размером ≥20 мм. Авторы сообщают о чувствительности эндоскопической биопсии в предоперационной диагностике HGD, равной 21,2% (95% ДИ 11,5—35,1%). Важно, что эндоскопическая биопсия не позволила выявить наличие фокуса аденокарциномы в поверхностном эпителиальном образовании ни в одном случае [26]. Серия работ, посвященных эффективности предоперационной биопсии «полипов» прямой и ободочной кишки, также указывает на ее невысокую диагностическую ценность [6, 8, 27, 28]. Причем в ряде из них отмечено, что размер поверхностного эпителиального образования ≥10 мм был фактором риска несоответствия результатов гистологического исследования биоптата и удаленного образования [8, 28].

Основным ограничивающим фактором нашей работы является ее ретроспективный характер, что обусловило отсутствие стандартизации техники предоперационной биопсии как по размеру и виду биопсионных щипцов, так и по количеству и выбору места взятия биоптатов.

Заключение

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что негранулярный тип LST, локализация в прямой кишке и размер LST гранулярного типа ≥31 мм являются факторами риска наличия фокуса аденокарциномы. В большинстве случаев фокус малигнизации в латерально распространяющихся опухолях носит одиночный характер и имеет относительно небольшой размер. Предоперационная биопсия из крупных латерально распространяющихся опухолей прямой и ободочной кишки обладает низкой чувствительностью и положительной прогностической ценностью в выявлении раннего рака и тяжелой дисплазии и не должна быть основой для определения способа эндоскопического удаления. Резекция единым блоком методом эндоскопической диссекции в подслизистом слое с последующим окончательным морфологическим исследованием без выполнения предоперационной биопсии является методом выбора для образований с наличием указанных выше факторов риска. Результаты данной работы могут быть учтены при подготовке национальных клинических рекомендаций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Агапов М.Ю.

Сбор и обработка материала — Агапов М.Ю., Ким С.И., Паратовская А.А., Белинская Н.А., Топузов Э.Э., Алёшина Н.В., Савостьянов Т.Ф., Огурчёнок Н.Е.

Статистический анализ данных — Агапов М.Ю.

Написание текста — Агапов М.Ю., Ким С.И., Савостьянов Т.Ф., Огурчёнок Н.Е.

Редактирование — Ким С.И., Агапов М.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Agapov M.Yu.

Data collection and processing — Agapov M.Yu., Kim S.I., Paratovskaya A.A., Belinskaya N.A., Topuzov E.E., Alyoshina N.V., Savostyanov T.F., Ogurchyenok N.E.

Statistical analysis — Agapov M.Yu.

Text writing — Agapov M.Y., Kim S.I., Savostyanov T.F., Ogurchyenok N.E.

Editing — Kim S.I., Agapov M.Yu.