Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее грозных заболеваний, занимающий 5-е место в структуре заболеваемости и 4-е — в структуре смертности среди всех злокачественных новообразований в мире [1]. Одним из наиболее агрессивных вариантов развития этой патологии с крайне неблагоприятным прогнозом является перитонеальный карциноматоз (ПК). Частота встречаемости ПК у больных РЖ достигает 40% на момент постановки диагноза, при этом выживаемость составляет 9,7 мес на фоне паллиативной системной химиотерапии (ХТ) [2]. Кроме того, перитонеальный рецидив после радикальной операции развивается у 46% больных, а у 60% ПК диагностируется по данным аутопсии [3—5]. В настоящий момент, согласно клиническим рекомендациям (RUSSCO, ESMO, NCNN), пациентам с ПК при РЖ рекомендовано проведение паллиативной ХТ или симптоматического лечения [6—8]. В крупном азиатском исследовании REGATTA [9] доказано, что хирургическое вмешательство у больных метастатическим РЖ при отсутствии осложнений опухолевого процесса (кровотечение, перфорация, распад опухоли) не дает преимущества в выживаемости по сравнению с лекарственным лечением.
Известно, что системная ХТ недостаточно эффективна при перитонеальной диссеминации из-за наличия перитонеально-плазменного барьера [10], в связи с чем в клинической практике последние десятилетия активно разрабатываются различные методы локорегионарного воздействия на метастатические очаги брюшины, в том числе в сочетании с циторедуктивными операциями. Так, метод внутрибрюшной гипертермической ХТ (HIPEC), основанный на введении в брюшную полость системных доз цитостатиков на фоне локальной гипертермии, показал наибольшую эффективность у больных с местно-распространенным РЖ. Однако применение HIPEC при ПК, по данным ряда исследований [4, 11, 12], показало более скромные результаты с медианой выживаемости до 15 мес. Современным подходом к лечению ПК является внутрибрюшная аэрозольная ХТ под давлением (PIPAC). Технология основана на мелкодисперсном распылении химиопрепаратов в брюшной полости во время лапароскопии. Применение PIPAC в качестве одного из вариантов паллиативного лечения у больных РЖ с ПК в МНИОИ им. П.А. Герцена продемонстрировало свое превосходство при оценке общей выживаемости по сравнению с группой системной ХТ [13].
За последние 10 лет в мировой литературе появляется все больше сообщений о роли при олигометастатическом поражении (в том числе при карциноматозе) циторедуктивных операций, выполненных после успешно проведенной полихимиотерапии. В работе немецких коллег AIO-FLOT 3 (2013) продемонстрировано улучшение общей выживаемости у пациентов с ограниченным метастатическим поражением при РЖ, которым после ХТ была выполнена циторедуктивная операция, по сравнению с группой больных, получавших только паллиативную ХТ (медиана выживаемости 22,9 мес против 10,7 мес). На основании этого авторы [14] сделали вывод о потенциальной пользе циторедуктивных операций при олигометастатическом РЖ при условии отбора больных. Подход, при котором больным с исходно нерезектабельным опухолевым процессом выполняется радикальное хирургическое вмешательство после успешно проведенной ХТ, получил название «конверсионная хирургия» [15]. Подобный комбинированный подход к лечению больных с изолированным поражением брюшины получил широкое распространение в азиатских странах, где представлено подавляющее большинство работ по данной теме. Так, по данным ряда исследований [16—18], медиана общей выживаемости у пациентов с ПК, которым удалось выполнить конверсионное хирургическое вмешательство, составила от 24,2 до 34,6 мес.
В отделении торакоабдоминальной хирургии МНИОИ им. П.А. Герцена и отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиалах ФГБУ «НМИЦ радиологии» на сегодняшний день накоплен значительный опыт по лечению пациентов с РЖ и ПК, в том числе с использованием различных методик периоперационной, внутрибрюшной ХТ, а также циторедуктивных хирургических вмешательств.
Материал и методы
В нашем центре в период с 2015 по 2022 г. выполнено 45 циторедуктивных хирургических вмешательств у больных РЖ с ограниченным ПК. На первом этапе комбинированного лечения пациентам выполняли диагностическую лапароскопию, верификацию карциноматоза с подсчетом PCI (гистологическое исследование биоптата брюшины, цитологическое исследование перитонеальных смывов), оценку резектабельности первичной опухоли. Далее проводили системную полихимиотерапию (FLOT, FOLFOX, XELOX и др.), в том числе в комбинации с сеансами PIPAC (в рамках внутреннего клинического протокола исследования) в качестве индукционной терапии у 34 пациентов. Результаты комплексного лечения оценивались при повторной диагностической лапароскопии с последующим гистологическим исследованием биопсийного материала. При наличии положительной динамики по данным контрольного обследования и при индексе ПК ниже 7 баллов (PCI ≤7) выполняли циторедуктивное хирургического вмешательство с использованием внутрибрюшной химиотерапии (HIPEC, PIPAC) или без нее. Ведение больных в послеоперационном периоде соответствовало стандартному протоколу после выполнения резекционных операций на желудке, принятому в отделении с применением принципов ускоренной реабилитации ERAS.
Общая характеристика клинических наблюдений и методов лечения представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика клинических наблюдений и методов лечения
| Характеристика | Число больных | |
| абс. | % | |
| Число больных | 45 | — |
| Пол мужской/женский | 24/21 | 53/47 |
| Средний возраст (min—max), лет | 54 (35—72) | — |
| Гистологический тип (по Lauren): | ||
| диффузный | 40 | 89 |
| кишечный | 5 | 11 |
| Средний исходный PCI | 2,4 (0—7) | — |
| Режимы химиотерапии: | ||
| FLOT | 27 | 60 |
| FOLFOX/XELOX | 17 | 38 |
| прочие | 1 | 2 |
| Сеансы PIPAC в качестве индукционной терапии | 34 | 76 |
| Объем операции: | ||
| циторедуктивная ГЭ/ДСРЖ | 45 | — |
| + HIPEC | 10 | — |
| + PIPAC | 20 | — |
Примечание. ГЭ — гастрэктомия, ДСРЖ — дистальная субтотальная резекция желудка.
Результаты
В результате проведенного предоперационного лекарственного лечения в 24 наблюдениях отмечена полная регрессия очагов карциноматоза, подтвержденная гистологически и цитологически, у остальных больных достигнуты частичный ответ или стабилизация. У 40 пациентов выполнена циторедуктивная гастрэктомия D2, у 5 — дистальная резекция желудка D2. Хирургическое вмешательство было дополнено гипертермической интраоперационной внутрибрюшной ХТ у 10 пациентов, сеансом внутрибрюшной аэрозольной ХТ у 20. Объем циторедукции расценен как R0/СС-0 у 38 (84%) из 45 пациентов. Медиана времени от момента диагностики до операции составила 9 (от 3 до 18) мес.
Послеоперационный период у большинства пациентов протекал без особенностей. Структура послеоперационных осложнений представлена в табл. 2.
Таблица 2. Структура послеоперационных осложнений
| Осложнение (по Clavien—Dindo) | Число больных | Способ лечения |
| Плевральный выпот (IIIa) | 1 | Плевральная пункция |
| Пневмоторакс (IIIa) | 1 | Дренирование плевральной полости |
| Внутрибрюшное кровотечение (IIIb) | 2 | Срочная операция |
| Диафрагмальная грыжа (IIIb) | 1 | То же |
| Микронесостоятельность пищеводно-кишечного анастомоза (II) | 1 | Консервативное лечение |
Серьезные послеоперационные осложнения (более IIIa степени) отмечены у 3 (6,6%) пациентов: 2 пациентам выполнены срочные операции по поводу внутрибрюшного кровотечения (в одном случае в первые часы после операции, во втором — на 8-е сутки послеоперационного периода), у 1 пациентки выявлена грыжа пищеводного отверстия диафрагмы с миграцией петли ободочной кишки в заднее средостение, в связи с чем ей было выполнено срочное хирургическое вмешательство. Также в одном случае зафиксирована микронесостоятельность пищеводно-тонкокишечного анастомоза, разрешенная комплексной консервативной терапией. Послеоперационной смертности не отмечено.
По результатам планового морфологического исследования материала, полный (TRG1a по Becker) лечебный патоморфоз отмечен у 6 пациентов, выраженный (TRG1b по Becker) — у 11, слабый (TRG2 по Becker) или отсутствовал (TRG3 по Becker) — у 21 и 7 больных соответственно.
Отдаленные результаты прослежены у всех больных. Медиана наблюдения составила 22 мес. Медиана общей выживаемости составила 24,1 мес (рис. 1). Общая 1- и 2-летняя выживаемость составила 84,4 и 52% соответственно. Более 3 лет под наблюдением находились 7 больных, 5 из которых в настоящий момент живы (из них 4 без признаков рецидива и прогрессирования).
Рис. 1. Кривая общей выживаемости больных (Kaplan—Meier).
При оценке различных прогностических факторов достоверные различия в выживаемости зафиксированы только между больными, у которых PCI на момент начала лечения не превышал 5 (включая cyt+) и больными с PCI >5 (общая выживаемость в группах 28 и 11 мес; p=0,04) (рис. 2). Такие факторы прогноза, как возраст, пол, полнота циторедукции, проведение внутрибрюшной ХТ, достоверного влияния на выживаемость не оказали по результатам монофакторного анализа, что обусловлено небольшим числом пациентов и короткими сроками наблюдения на момент подготовки публикации.
Рис. 2. Кривая общей выживаемости больных в зависимости от значения исходного PCI (Kaplan—Meier).
Обсуждение
В последнее время конверсионная хирургия при диссеминированном РЖ привлекает все больше внимания как новая лечебная стратегия, однако отсутствие крупных рандомизированных исследований не позволяет однозначно судить об ее эффективности, в связи с чем в клинических рекомендациях предпочтение отдают паллиативной ХТ [6—8]. В ряде европейских и азиатских исследований, посвященных данной теме, представлены данные о преимуществе циторедуктивных операций у ограниченной группы больных.
В работе S. Kim в 2014 г. [18] показаны возможности комбинированного лечения диссеминированного РЖ с использованием индукционной ХТ. Хирургическое лечение было выполнено 18 пациентам. Автор отметил существенную разницу в выживаемости между группами R0- и R1-резекций (медиана общей выживаемости 37 мес против 18 мес), что позволяет рассматривать радикальность выполненной операции как важный прогностический фактор.
В 2016 г. H. Ishigami и соавт. продемонстрировали материалы своей работы, в которой оценивались 100 пациентов с изолированным поражением брюшины при РЖ. Первым этапом больным проводилась лекарственная терапия по схеме XELOX на фоне интраперитонеального введения паклитаксела. Хирургическое лечение выполнено 64 пациентам, у которых зафиксирован частичный или полный ответ на проведенное лечение. Медиана общей выживаемости в группе хирургического лечения составила 34,6 мес, в группе комбинированной ХТ — 14,3 мес. Серьезные осложнения отмечены у 2 (3%) больных — несостоятельность анастомоза и панкреатическая фистула. Авторы приходят к выводу о возможности применения лечебного подхода у ограниченной группы больных после успешно проведенной ХТ и отмечают сопоставимые показатели послеоперационных осложнений по сравнению с операциями при локализованном РЖ.
Медиана общей выживаемости в нашем исследовании составила 24,1 мес, значительно превышая показатели таковой при паллиативной ХТ, в том числе с применением PIPAC [2, 13]. При этом прогностически значимым фактором была первоначальная распространенность карциноматоза. Так, медиана общей выживаемости в группах с PCI ≤5 и PCI >5 составила 28 и 11 мес (p=0,04) соответственно. Частота серьезных послеоперационных осложнений (более IIIa стадии по Clavien—Dindo) была невысокой и составила 6,6% (соответствует таковой при аналогичных операциях по поводу локализованного и местно-распространенного РЖ), при этом интраоперационная ХТ проводилась лишь в одном из случаев (HIPEC), что косвенно ввиду небольшой выборки позволяет сделать вывод об отсутствии влияния интраоперационной внутрибрюшной ХТ на структуру послеоперационных осложнений, а также о безопасности изучаемого подхода в целом. По этой же причине в настоящий момент невозможно оценить влияние интраоперационной внутрибрюшной аэрозольной ХТ на отдаленные результаты, однако, основываясь на значительном мировом опыте выполнения подобных операций с применением технологии HIPEC, проведение сеанса PIPAC после циторедуктивной операции представляется патогенетически оправданным из-за высокого риска интраоперационной диссеминации.
Заключение
Основываясь на вышеизложенных данных, промежуточный анализ результатов конверсионной хирургии РЖ с ограниченным ПК (PCI≤7) продемонстрировал безопасность и эффективность данного подхода при тщательном отборе больных. Медиана общей выживаемости среди оперированных больных превысила 2 года, в то время как средняя выживаемость больных РЖ с ПК, по данным литературы, не превышает 10 мес. Дальнейший набор и анализ накопленного опыта позволят уточнить критерии отбора больных для конверсионной хирургии, а также оптимальные режимы периоперационного лекарственного лечения, включая внутрибрюшную ХТ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.М. Хомяков, А.Б. Рябов, А.Д. Каприн
Сбор и обработка материала — С.А. Аксенов, Д.Д. Соболев, А.Б. Уткина, К.И. Салимзянов, А.К. Кострыгин, А.В. Чайка
Статистическая обработка — С.А. Аксенов, В.М. Хомяков
Написание текста — С.А. Аксенов, В.М. Хомяков
Редактирование — В.М. Хомяков, А.Б. Рябов, И.В. Колобаев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.