По состоянию на 2022 г. рак желудка (РЖ) занимал 6-е место в структуре заболеваемости и 2-е по смертности среди всех злокачественных новообразований в РФ [1]. Перитонеальный карциноматоз (ПК) является одним из наиболее частых вариантов метастазирования РЖ с медианой выживаемости не более 8—12 мес [2,3].
Согласно действующим клиническим рекомендациям, стандартом лечения пациентов РЖ с ПК является паллиативная системная химиотерапия, при этом хирургическое лечение показано только при возникновении ургентных осложнений [4—7]. Наличие перитонеально-плазменного барьера и слабая перфузия очагов карциноматоза не позволяют достичь высокой концентрации цитостатика в перитонеальных метастазах при проведении системного лечения по сравнению с гематогенными отдаленными метастазами РЖ, что обусловливает недостаточную эффективность системной терапии [8]. Одним из методов локального воздействия на пораженные участки брюшины является внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия (HIPEC), показавшая свою эффективность в профилактическом режиме у больных с высоким риском развития диссеминации при РЖ. Однако у пациентов с РЖ и уже развившимся ПК методика HIPEC в сочетании с циторедуктивной операцией, по данным различных исследований [9], продемонстрировала противоречивые результаты и не привела к существенному улучшению общей выживаемости.
В последние годы в мировой литературе появляется все больше сообщений об успешном выполнении циторедуктивных хирургических вмешательств (R0) у больных с исходно нерезектабельным олигометастатическим РЖ, у которых на фоне системной химиотерапии зафиксирован полный или частичный ответ, при этом медиана общей выживаемости достигает 24—36 мес. Такой подход в мировой литературе именуется конверсионной хирургией [10—14].
С 2011 г. изучается новый метод внутрибрюшной химиотерапии — внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC — pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy), имеющая ряд преимуществ по сравнению с методом HIPEC. В частности, при введении цитостатика в брюшную полость в виде аэрозоля отмечается более глубокое его проникновение непосредственно в опухолевые ткани, при этом локальная и системная токсичность остается незначительной.
В НМИЦ радиологии Минздрава России накоплен опыт применения PIPAC у больных диссеминированным РЖ, показавший увеличение общей выживаемости пациентов по сравнению с паллиативной группой больных, получавших только системное лекарственное лечение [15]. В рамках проводимого исследования была выделена группа пациентов с РЖ и ограниченным ПК, у которых на фоне проведенной терапии отмечен значительный регресс очагов ПК, что позволило выполнить циторедуктивное (конверсионное) хирургическое вмешательство с полным удалением первичной опухоли и всех видимых опухолевых очагов в комбинации с интраоперационной внутрибрюшной химиотерапией.
Цель исследования — оценка безопасности и эффективности применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением в сочетании с циторедуктивной операцией при раке желудка с ограниченным перитонеальным карциноматозом (PCI <7).
Материал и методы
В отделении торакоабдоминальной хирургии МНИОИ им. П.А. Герцена и отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиалах ФГБУ «НМИЦ радиологии» с 2019 по 2023 г. выполнено 20 циторедуктивных хирургических вмешательств, дополненных сеансом внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии у больных РЖ с ограниченным ПК. Общая характеристика клинических наблюдений и методов лечения представлена в таблице.
Характеристика клинических наблюдений и методов лечения
| Характеристика | Количество больных, n=20 | |
| абс. | % | |
| Пол мужской/женский | 12/8 | 60/40 |
| Средний возраст (min—max), лет | 54 (27—75) | — |
| Гистологический тип (по Lauren): | ||
| диффузный (из них перстневидно-клеточный рак) | 17 (12) | 85 (60) |
| кишечный | 3 | 15 |
| Перстневидно-клеточный подтип: | ||
| средний исходный PCI | 2,7 (0—6) | — |
| Режимы химиотерапии: | ||
| FLOT | 15 | 75 |
| FOLFOX | 3 | 15 |
| XELOX | 2 | 10 |
| Сеансы PIPAC в качестве индукционной терапии | 16 | 80 |
| Объем операции: | ||
| гастрэктомия D2 | 18 | 90 |
| дистальная субтотальная резекция желудка D2 | 2 | 10 |
Согласно разработанному в институте внутреннему клиническому протоколу, пациентам с ограниченным ПК (PCI <7) на первом этапе проводили системную химиотерапию (ХТ) в одном из стандартных режимов (FLOT (доцетаксел 50 мг/м2 внутривенно (в/в) в 1-й день цикла, оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день цикла, кальция фолинат 200 мг/м2 в/в в 1-й день цикла, 5-фторурацил 2600 мг/м2 в/в 24 ч в 1-й день цикла каждые 2 нед), FOLFOX (85 мг/м2 1 день+лейковорин 400 мг/м2 1 день+5-фторурацил 400 мг/м2 1 день болюсно+5-фторурацил 2400 мг/м2 46 часовая инфузия каждые 2 нед), XELOX (капецитабин 2000 мг/м2 в 1—14-й дни цикла+оксалиплатин 100—130 мг/м2 в 1-й день цикла каждые 3 нед) в зависимости от коморбидного статуса в сочетании с индукционными сеансами PIPAC у большей части больных. При отсутствии прогрессирования по данным клинико-инструментальных методов обследования (МСКТ, УЗИ, ЭГДС) и контрольной лапароскопии пациентам выполняли циторедуктивную операцию в комбинации с сеансом PIPAC. Этапы операции и схема проведения сеанса внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии представлены на рис. 1—4. На эту методику лечения мы получили патент на изобретение RU 2763665 C2 от 30.12.21.
Рис. 1. Схема проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением.
Рис. 2. Установка троакаров перед ушиванием лапаротомной раны
Рис. 3. Вид операционного поля перед распылением аэрозоля.
Рис. 4. Распыление раствора химиопрепаратов через форсунку.
Результаты
На основании данных клинико-инструментальных обследований у 3 пациентов отмечен частичный ответ по первичному очагу, у 17 — стабилизация опухолевого процесса после проведенного предоперационного лечения, при этом у 10 (50%) больных установлен полный ответ в опухолевых отсевах брюшины. Всем пациентам выполнена полная циторедукция (R0/CC-0). Серьезных послеоперационных осложнений (более IIIa степени по Clavien–Dindo) не зафиксировано, лишь у 1 пациента потребовалось проведение плевральной пункции по поводу плеврального выпота. Раневой инфекции, несостоятельности анастомозов, а также послеоперационной летальности не отмечено.
Полный (TRG1a по Becker) лечебный патоморфоз в первичной опухоли зафиксирован у 2 (10%) пациентов, выраженный (TRG1b) — у 4 (20%), слабый (TRG2) или отсутствовал (TRG3) — у 5 (25%) и 9 (45%) больных соответственно. При анализе отдаленных результатов лечения медиана общей выживаемости составила 27 мес, безрецидивной — 7 мес (рис. 5, 6). Общая одно- и двухгодичная выживаемость составила 95 и 60% соответственно.
Рис. 5. Кривая общей выживаемости больных (Kaplan–Meier).
Рис. 6. Кривая безрецидивной выживаемости больных (Kaplan–Meier).
Обсуждение
Конверсионная хирургия — относительно новый подход к лечению больных РЖ с олигометастатическим поражением, суть которого заключается в выполнении операции после полного или частичного ответа первичной опухоли и метастатических очагов на неоадъювантную терапию [10]. Несмотря на отсутствие крупных рандомизированных исследований, опубликовано большое количество серий клинических наблюдений и ряд когортных ретроспективных исследований, демонстрирующих значительное увеличение общей выживаемости оперированных больных по сравнению только с паллиативной химиотерапией [12—14]. В целом такой подход, получивший широкое распространение прежде всего в странах Азии (Япония, Южная Корея), вызвал большой энтузиазм и среди европейских исследователей. В 2022 г. группой итальянских ученых начато проспективное рандомизированное мультицентровое исследование III фазы (PIPAC VEROne), которое посвящено изучению роли циторедуктивных операций у больных РЖ с ПК, а также влияния внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии на эффективность предоперационной химиотерапии [16]. В исследование включаются больные РЖ с ограниченным карциноматозом (PCI<7), которые после проведения диагностической лапароскопии, верификации диссеминации и рандомизации разделяются на 2 группы в соотношении 1:1. В 1-й группе пациентам проводится 6 курсов системной ХТ по схеме FOLFOX, а во 2-й группе — 6 курсов аналогичной химиотерапии, которые дополняются сеансом PIPAC каждые 2 цикла. В обеих группах при частичном ответе или стабилизации по результатам контрольного обследования будет выполняться циторедуктивная операция в сочетании с гипертермической внутрибрюшной химиотерапией (HIPEC), при прогрессировании — смена линии лекарственной терапии. Набор больных и анализ материалов продлится 6 лет.
Применение PIPAC как метода профилактики имплантационного метастазирования после выполнения радикальной операции по поводу РЖ в литературе представлено лишь в единичных публикациях. В 2023 г. опубликованы данные скандинавского нерандомизированного проспективного исследования (The PIPAC-OPC4 Study) по изучению технической возможности и безопасности применения процедуры PIPAC после проведения лапароскопической гастрэктомии D2 у больных местно-распространенным раком желудка [17]. В исследование было включено 22 пациента, 20 из которых проводилась предоперационная ХТ. Серьезные осложнения возникли у 2 пациентов (несостоятельность гастроэнтероанастомоза, внутрибрюшное кровотечение), при этом послеоперационной летальности не зафиксировано. Авторами сделан вывод о безопасности выполнения резекционного хирургического вмешательства в комбинации с PIPAC.
К аналогичному выводу пришли Н.Я. Муратова и соавт. [18] в исследовании, которое в настоящий момент проводится в НМИЦ радиологии. Промежуточные результаты применения PIPAC после радикальной операции у 36 пациентов с местно-распространенным РЖ показали сопоставимые данные по частоте и структуре осложнений по сравнению со стандартными операциями. Так, серьезные осложнения (более III степени по Clavien–Dindo) отмечены у 4 (11%) больных, несостоятельность эзофагоэнтероанастомоза — у 1 (2,8%) пациента, послеоперационной летальности не отмечено [18].
В нашем исследовании дополнение внутрибрюшной аэрозольной ХТ под давлением после выполнения циторедуктивной операции не оказало негативного влияния на частоту интра- и послеоперационных осложнений, что, с одной стороны, подтверждает безопасность исследуемой методики, а с другой — может свидетельствовать о более методичной работе хирургической бригады при выполнении хирургического вмешательства высокого риска в рамках клинического протокола. Полученные показатели выживаемости (медиана общей выживаемости 27 мес) позволяют судить об эффективности подхода конверсионной хирургии у больных РЖ с ограниченным ПК (в том числе при перстневидно-клеточном раке), однако для оценки вклада локальной химиотерапии (PIPAC) на отдаленные результаты лечения требуются дальнейшие исследования с бо́льшим количеством наблюдений.
Заключение
Анализ непосредственных результатов циторедуктивных операций, дополненных сеансом внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением, продемонстрировал безопасность изучаемого метода лечения. Методика PIPAC представляется простой, безопасной, не требующей дорогостоящего оборудования и не влияющей на стандартный протокол периоперационного ведения пациентов. Для оценки онкологической эффективности адъювантной внутрибрюшной химиотерапии в качестве метода профилактики интраоперационной диссеминации в ходе циторедуктивных операций требуется дальнейший набор клинического материала в рамках рандомизированных исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Хомяков В.М., Рябов А.Б., Каприн А.Д.
Сбор и обработка материала — Аксенов С.А., Соболев Д.Д., Уткина А.Б., Салимзянов К.И., Кострыгин А.К., Чайка А.В., Кузнецова О.С., Абдулхакимов Н.М.
Статистическая обработка — Аксенов С.А., Хомяков В.М.
Написание текста — Аксенов С.А., Хомяков В.М.
Редактирование — Хомяков В.М., Рябов А.Б., Колобаев И.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.