В настоящее время многообещающим методом для определения функции печени становится магнитно-резонансная томография (МРТ) печени с гепатотропным контрастным веществом. Преимуществами МРТ являются неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки, малые объемы вводимого нетоксичного контрастного вещества, стандартизация методики динамического контрастного исследования, возможность определения регионарной, а не глобальной оценки степени гепатодепрессии.
В клинической практике наиболее распространены следующие методы определения функции печени.
1. Оценка биохимических показателей крови — это альбумин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ) и протромбиновое время. Метод прост в применении и отражает показатели истинной степени поражения, но не изменения функции печени [1].
2. Комплексные системы оценки по классификации Чайлда—Тюркотта—Пью (ЧТП) и модели терминальной стадии (Model for End Stage Liver Disease — MELD). Их недостатки заключаются в том, что они не подходят для пациентов без цирроза, а разница в функции печени между пациентами одного уровня может быть значительной [1].
3. Тест с индоцианином зеленым (ICG), который в настоящее время является наиболее точным методом оценки общей функции печени с ограниченным референтным значением в клинической практике [1].
4. Измерение функционального объема печени с использованием гамма-сцинтиграфии 99mTc (99mTc-GSA) трудно популяризировать в клинической практике, учитывая сложность метода и высокую стоимость радиоактивных элементов [1—4].
5. Эластография и эластометрия — методы ультразвукового исследования, широко используемые для определения жесткости паренхимы печени и степени фиброза. Но и у этих методов есть сдерживающие к применению факторы [5].
6. Биопсия печени — «золотой стандарт» в диагностике ряда хронических заболеваний печени, верификации очаговых образований печени и стадировании фиброза и цирроза печени. Данный метод в силу своей инвазивности имеет противопоказания, сопряжен с определенным риском развития тяжелых осложнений и предъявляет особые требования к технике исполнения для получения информативного биопсийного материала. Кроме того, абсолютное большинство пациентов испытывают глубокий психологический дискомфорт при назначении данной процедуры [5, 6].
Определение функциональных резервов печени — один из актуальных и спорных вопросов современной гепатологии. Оценка степени гепатодепрессии (нарушения функции печени) необходима для более точного прогнозирования развития осложнений, связанных с печеночной недостаточностью, особенно при планировании хирургического лечения у больных с хроническим диффузным заболеванием печени (коррекции портальной гипертензии, резекции печени, трансплантации).
Появление группы гепатоспецифических (гепатотропных) контрастных препаратов для МРТ-диагностики стало без преувеличения революционным. Известно, что гадоксетовая кислота (Gd-EOB-DTPA) (ГК) сочетает в себе еще и свойства внеклеточного хелата гадолиния, позволяя получать диагностические изображения печени в артериальной и венозной фазах. Отсроченное накопление гепатоцитами и частичная экскреция в желчную систему определены тем, что 50% введенной дозы ГК выводится у здорового человека через гепатобилиарную систему. Это позволяет выбирать наиболее ценную для диагностики гепатоцеллюлярную (гепатобилиарную) фазу МР-исследования. Проникновение ГК в гепатоциты осуществляется активными мембранными переносчиками, расположенными на синусоидальной мембране. К их числу относятся переносящие органические анионы полипептиды (OATPB1/B3) и экспортные белки, локализованные на канальцевой мембране и связанные множественной лекарственной устойчивостью [5].
Накопление ГК в паренхиме печени на МР-изображениях характеризуется интенсивностью отображенного МР-сигнала на Т1-взвешенных изображениях (ВИ). Печень без нарушения функции на МР-изображениях с ГК в ГБ фазе выглядит яркой и однородной, так как большинство гепатоцитов активно поглощают ГК. При гепатите в печени происходит уменьшение количества гепатоцитов за счет некроза, появляется воспалительная инфильтрация клеток в паренхиме. Это способствует изменению структуры печени с перестройкой печеночных долек и формированием фиброза при прогрессировании процесса, что находит свое выражение в неоднородном накоплении ГК паренхимой печени [6, 7].
Однако есть и ограничения для количественного анализа интенсивности накопления ГК паренхимой печени:
— количественная оценка на Т1-ВИ дополнительно осложняется наличием в печени депозитов жира и железа (имеют место при диффузных заболеваниях печени);
— распределение ГК и «доставка» ее в печень зависят от многих причин, таких как величина сердечного выброса, измененная функция почек, ожирение (при стеатозе — дефицит объема распределения гадолиний-содержащего вещества), синдром синусоидальной обструкции, инфильтрация при гепатите и т.д., что влияет на достоверность коэффициента поглощения печенью.
К сожалению, сегодня нет единственной принятой и стандартизованной методики определения функции печени при МР-исследованиях. Существуют ряд публикаций, выделяющих особенности методологии оценки функции печени на МРТ с ГК.
Определение функции печени с помощью вычисления индекса относительного усиления печени (ИОУ, RLE), индекса контрастного усиления (ИКУ, CEI) и гепатоцеллюлярного индекса накопления (ГИН, HUI)
Для определения ИОУ на МР-изображениях до и на 20-й минуте после введения ГК (из расчета 0,025 ммоль на 1 кг массы тела) определяется среднее значение интенсивности сигнала (ИС) паренхимы печени путем обозначения стандартной области интереса (СОИ). Четыре СОИ, каждая около 2 см2, размещаются в заранее определенных местах репрезентативных изображений. Средние значения ИОУ, ИКУ, ГИН определяются по формулам, приведенным на рис. 1 [8].
Рис. 1. Иллюстрация метода оценки ИОУ, ИКУ, ГИН.
а — формулы для определения ИОУ, ИКУ, ГИН; б, в — магнитно-резонансные томограммы органов брюшной полости, аксиальная плоскость, до (б) и через 20 мин после введения гадоксетовой кислоты (в); указано расположение областей, представляющих интерес для измерения интенсивности сигнала (ИС) паренхимы печени в разных областях левой и правой долей, а также в селезенке и левой прямой мышце спины. Area — объем стандартной области интереса (СОИ); mean — средняя ИС; SD — стандартное отклонение; max — максимальная ИС; min — минимальная ИС; ИОУ — индекс относительного усиления печени; ИКУ — индекс контрастного усиления; ГИН — гепатоцеллюлярный индекс накопления.
С помощью этих же формул можно оценить функцию определенного сегмента (доли) печени, например перед операцией у пациентов со злокачественными новообразованиями [9] (рис. 2).
Рис. 2. Метод оценки сегментарной функции печени. Магнитно-резонансные томограммы органов брюшной полости, аксиальная плоскость, гепатобилиарная фаза.
а — аксиальное T1-ВИ через 20 мин после введения гадоксетовой кислоты, полученное у 70-летней женщины с метастазом аденокарциномы сигмовидной кишки. Светло-зеленые линии — контуры, используемые для получения ГИН-ремнанта и ОП-ремнанта (объем печени); б — аксиальное T1-ВИ через 20 мин после введения гадоксетовой кислоты, полученное у 68-летней женщины с метастазами злокачественной опухоли в печень. Контраст между печенью и селезенкой высокий. Светло-зеленые линии — контуры печени и селезенки. ГИН — гепатоцеллюлярный индекс накопления.
Исследования показали, что ИОУ является независимым предиктором фиброза и достаточно точен для определения стадии фиброза F2 по METAVIR и цирроза (стадия F4), а также хорошо коррелирует со шкалой ЧТП [9, 10]. Он также может выступать в качестве точного показателя для прогнозирования развития печеночной недостаточности после обширной резекции печени. Снижение ИОУ у кандидатов на операцию связано с более высоким риском развития печеночной недостаточности после резекции печени и летального исхода после операций. В свою очередь, ИКУ также может служить эффективным биомаркером для определения стадии фиброза печени [10].
Можно предположить, что измерения, полученные с помощью МРТ с ГК, могут предсказать пострезекционную печеночную недостаточность лучше, чем тест на клиренс индоцианина зеленого у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые перенесли резекцию печени [10].
N. Verloh и соавт. сравнили данные МРТ пациентов без фиброза и с начальным фиброзным ремоделированием. Чувствительность и специфичность для шкалы Ishak ≥1 составили 82% и 100%; для шкалы Ishak ≥2 — 87% и 87%; для шкалы Ishak ≥3 — 95% и 95%; для шкалы Ishak ≥4 — 100% и 90% соответственно [8, 11].
В качестве модификации метода анализа функции печени в исследованиях N. Tanpowpong и T. Phewplung предложено устанавливать СОИ не только на печени, но и по углам черного фона (всего 4 области интереса) синхронно до и после введения контрастного вещества. ИС печени и фона рассчитывается как средняя интенсивность сигнала (ИС печени и ИС фона соответственно). Площадь каждой СОИ составляла примерно 2 см2. Отношение сигнал/шум (ОСШ) определялось следующим образом: ОСШ=СИ печень/СИ фон [12].
ОСШ паренхимы печени до и после инъекции контрастного вещества использовали для измерения процентного усиления (ПУ) (рис. 3). По результатам исследования отмечена отрицательная корреляция между ПУ и значениями шкалы MELD, то есть чем ниже ПУ и ОСШ в ГБ фазе, тем выше индекс по шкале MELD.
Рис. 3. Иллюстрация метода определения процента усиления для оценки функции печени.
а — формула расчета ПУ; б — положение стандартных областей интереса (СОИ), обозначенных в печени и на черном фоне Т1-ВИ, до введения контрастного вещества; в — положение СОИ, обозначенных в печени и на черном фоне Т1-ВИ, в гепатобилиарной фазе контрастирования (магнитно-резонансные томограммы органов грудной клетки, аксиальная плоскость, гепатобилиарная фаза). ОСШ — отношение сигнал/шум; Area — объем СОИ; mean — средняя интенсивность сигнала (ИС); SD — стандартное отклонение; max — максимальная ИС; min — минимальная ИС.
Построение гистограмм
Гистограмма представляет собой инструмент для анализа структуры печени, отображающий распределение уровней ИС [13].
На МР-изображениях в ГБ фазе контрастирования определяется широкий спектр пикселей, соответствующих функционирующим гепатоцитам (яркие точки) и плотным фиброзным участкам (темные точки). Смешанные гепатоциты и фиброз, в свою очередь, будут выглядеть как серые пиксели. Гистограммный анализ может быть полезен для описания гетерогенности контрастирования печени, которая определяет степень фиброза [6, 7].
Четыре СОИ по 2 см2 в ГБ фазе на уровне правой печеночной вены и правой ветви воротной вены устанавливаются так, чтобы все сегменты правой доли (сегменты с V по VIII) содержали СОИ, при этом необходимо избегать попадания в СОИ сосудов и желчных протоков [5]. Другая СОИ, площадью 10 см2, размещается в левом верхнем углу черного фона для измерения шума. Стандартное отклонение (SD) высчитывают автоматически. Коэффициент вариации (КВ) определяется по формуле: КВ = (SD печени – SD воздуха) / ИС печени × 100, где SD печени и SD воздуха — это стандартное отклонение, а ИС печени — это средняя интенсивность сигнала от печени [6].
КВ — параметр, который отражает гетерогенность и может быть использован для прогнозирования степени фиброза. Средний показатель КВ напрямую связан со степенью фиброза [6]. Меньшие значения КВ представляют нормальную печень, в то время как большие значения КВ отражают вероятное наличие цирроза печени, при котором фиброзные полосы вызывают отражение сигналов различной интенсивности.
Следует уделить внимание и анализу формы гистограмм. Гистограммы, основанные на СОИ печени без признаков фиброза, имеют высокий и резкий пик и узкое основание графика. Гистограммы печени с фиброзными изменениями, напротив, относительно притуплены, имеют более короткие вершины, а основание графика шире. Исследования у пациентов с терминальным циррозом печени демонстрируют более выраженно притупленные гистограммы с широким основанием, что подтверждает корреляцию со степенью фиброза [6, 7].
Анализ гистограмм паренхимы печени также коррелирует со значениями теста с индоцианином зеленым, который широко используется в клинической практике для оценки функционального резерва печени перед операцией [7]. Анализ гистограмм может обеспечить неинвазивную количественную оценку степени фиброза печени, основанную на простых вычислениях [6, 7].
Однако метод анализа гистограмм также имеет ограничения. Во-первых, несмотря на наблюдаемую статистически значимую разницу измерений КВ, определяется существенное наложение между различными степенями фиброза. Во-вторых, невозможно оценить влияние других типов инфильтративных патологических процессов, таких как жировая дистрофия печени, метаболические нарушения и иные, на вид гистограммы [6].
Шкала визуализации функции печени
N. Bastati и соавт. предложена шкала визуализации функции печени (FLIS), полученная на основе трех МР-характеристик в ГБ фазе с ГК, каждую из которых оценивают по порядковой шкале от 0 до 2 баллов: EnQS — интенсивность паренхимы печени по отношению к паренхиме почки (0 — гипоинтенсивная паренхима печени по отношению к паренхиме почки, 1 — изоинтенсивная паренхима печени, 2 — гиперинтенсивная паренхима печени); PVsQS — интенсивность воротной вены по отношению к паренхиме печени (0 — гиперинтенсивная воротная вена, 1 — изоинтенсивная воротная вена, 2 — гипоинтенсивная воротная вена); ExQS — наличие контрастного препарата во внутрипеченочных и внепеченочных желчных путях (0 — отсутствие контрастного вещества во внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоках, 1 — контрастное вещество во внутрипеченочных протоках, 2 — контрастное вещество во внепеченочных желчных протоках или в двенадцатиперстной кишке). FLIS — сумма этих трех параметров.
Применение этой системы оценки функции может использоваться как способ оценки ближайшего и дальнейшего прогноза выживаемости для пациентов с дисфункцией трансплантата. FLIS тесно связана с вероятностью 1—3-летней выживаемости печеночного трансплантата, показывая, что только 6,5% всех реципиентов с FLIS трансплантата 0 баллов остались живы после 3 лет, тогда как 100% пациентов с FLIS от 4 до 6 баллов живы в более отдаленный момент времени [14]. FLIS предложена с целью уточнения кандидатов для проведения биопсии печени, а также в случаях, когда биопсия невозможна или получены неубедительные результаты [14].
При использовании FLIS не требуется измерение ИС, использование расчетных уравнений или специальное программное обеспечение, а также FLIS не имеет прямой зависимости от напряженности магнитного поля [15].
В целом FLIS показала убедительную корреляцию при сравнении лабораторных и клинических показателей тяжести заболевания печени по альбумин-билирубиновому индексу, оценки по модели MELD и шкале ЧТП [5].
Обсуждение
МРТ с ГК широко применяется в выявлении и уточнении характера очаговых образований печени, а у пациентов с циррозом ее применение совершенно оправданно при дифференциальной диагностике регенераторных, диспластических узлов и гепатоцеллюлярного рака.
Широкая распространенность диффузных заболеваний печени, приводящих к развитию фиброза, а в дальнейшем и цирроза, определяет поиск своевременных и современных подходов к их диагностике. Для уточнения степени изменений и динамического наблюдения с помощью МРТ печени с ГК появились методики определения функции печени с оценкой степени фиброза и наличия признаков цирроза. Наряду с ранее возможным вычислением объема функционирующей паренхимы до резекции печени или трансплантации МР-методики прижизненной и неинвазивной оценки функции оставшейся паренхимы печени или трансплантата могут быть актуальны и в послеоперационном периоде. Количественная оценка ИС от паренхимы печени проводится до и на 20-й минуте после введения ГК в ГБ фазе контрастирования по Т1-ВИ. Проведенные немногочисленные исследования сообщают, что чем больше степень фиброза печени, тем ниже ИС от паренхимы печени в ГБ фазе. Вычислением таких параметров, как ИОУ, ИКУ, ГИН, можно количественно выразить степень фиброза, а построенные гистограммы визуально представляют распределение ГК в печени с проявлением и выраженностью фиброзных изменений. Однако все еще нет единого мнения о выборе метода, обладающего наивысшей эффективностью и удобством применения в повседневной практике, из числа существующих методов МР-анализа функции печени. Необходимо проведение исследований, отражающих влияние различных факторов и сопутствующих заболеваний пациента на распределение ГК в печени.
Наше внимание обращено на более удобную FLIS, основанную на балльной системе. Ее преимущества — простота в применении и потенциальная возможность выявления пациентов с дисфункцией печени.
Заключение
Таким образом, мультипараметрическая магнитно-резонансная томография с контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в результате одного исследования способна обеспечить наибольшим количеством полезной информации в виде визуальных и количественных данных, необходимых для принятия решения. Оценка наличия очаговых изменений паренхимы печени и их дифференциальная диагностика, сосудистая и билиарная архитектоника с анализом вариантной анатомии, определение резидуального объема печени или предполагаемого трансплантата с характеристикой общей и сегментарной функции — это еще не полный перечень содержания специализированного протокола магнитно-резонансного томографического исследования с гадоксетовой кислотой.
Оценка функции печени может иметь решающее значение для выявления и мониторинга прогрессирования хронических заболеваний печени, что в итоге раскроет оптимальную терапевтическую стратегию и будет предполагать эффективную профилактику послеоперационной печеночной недостаточности. Обзор литературы показал, что в настоящее время существует несколько подходов к решению проблемы внедрения метода магнитно-резонансной томографии в анализ функции печени. Однако в современной литературе до сих пор нет единого мнения о том, какие параметры магнитно-резонансной томографии с контрастированием гадоксетовой кислотой являются наиболее подходящими для оценки степени гепатодепрессии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Галян Т.Н.
Сбор и обработка материала — Арутюнянц Д.Э., Куличкин А.С.
Анализ данных — Арутюнянц Д.Э., Куличкин А.С., Метелин А.В.
Написание текста — Арутюнянц Д.Э., Куличкин А.С., Метелин А.В.
Редактирование — Галян Т.Н., Метелин А.В., Ховрин В.В., Филин А.В.
All the authors have made their significant contributions into the study conduct and article writing, have read and approved its final version before the publication.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.