Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) относятся к редким заболеваниям. Средний показатель заболеваемости в мире составляет 1—1,5 случая на 100 тыс. человек в год [1]. Стромальные опухоли (СО) чаще всего локализуются в желудке (около 60%) и тонкой кишке (около 25%), реже — в пищеводе (до 5%) и ободочной кишке (до 5%). В 4—5% случаев встречаются внеорганные локализации опухоли (в большом сальнике, брыжейке, забрюшинном пространстве) [2, 3].

СО двенадцатиперстной кишки (ДПК) встречаются очень редко — всего 3—5% всех больных с ГИСО [4]. Они чаще всего локализуются в нисходящем отделе ДПК (D2), реже — в нижнегоризонтальном (D3), восходящем отделе (D4) и дуоденоеюнальном переходе. В начальном отделе (D1) СО встречаются крайне редко [5]. С учетом низкой заболеваемости и сложности анатомической зоны клиническая картина ГИСО ДПК очень разнообразна, и в мировой литературе данные относительно подходов к лечению и прогноза таких больных ограниченны. Чаще всего СО ДПК протекают бессимптомно. Наиболее частыми симптомами являются желудочно-кишечное кровотечение и боль в животе, реже описывают механическую желтуху и боль в спине [6—8].

Морфологически СО ДПК не отличаются от ГИСО других локализаций. В отличие от СО желудка при ГИСО ДПК чаще отмечают веретеноклеточный вариант строения, который коррелирует с локализацией мутаций в гене KIT. Реже встречаются мутации в гене PDGFRA и «дикий тип» WT. Как и при ГИСО тонкой кишки, частота встречаемости делеций в экзоне 11 и дупликаций в экзоне 9 гена KIT высокая [8, 9]. В связи с этим прогноз в этом случае более неблагоприятный, чем при ГИСО желудка, и в схемах оценки риска прогрессирования заболевания СО ДПК входят в группу локализаций с неблагоприятным прогнозом [10, 11].

Основным методом лечения больных с диссеминированными ГИСО является таргетная терапия тирозинкиназными ингибиторами (ТКИ). В настоящее время уже зарегистрировано 3 линии лечения ТКИ: иматиниб, сунитиниб и регорафениб. Хирургическое лечение рассматривают как адьювантный метод у больных с положительным эффектом на терапию ТКИ [12—14].

У больных с локализованными СО ДПК основным методом лечения является хирургический. Основным стандартным объемом хирургического вмешательства при ГИСО ДПК считается гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР). Однако эта операция очень травматична и сопряжена с высокой морбидностью, летальностью и плохими функциональными результатами (характеристиками).

Послеоперационные осложнения после ГПДР развиваются у 30—70% больных, летальность, по разным источникам, достигает 5% [12, 13]. Наиболее частыми осложнениями являются несостоятельность швов панкреатоеюно- и билиодигестивного анастомозов, которые достигают 30 и 9% соответственно. Панкреатические свищи после ГПДР развиваются в 10—15% случаев [15, 16].

По данным литературы, у больных с ГИСО оправданы экономные операции при отсутствии элементов опухоли по линии резекции (R0) [17, 18]. В результате выполнения экономных резекций значительно улучшаются непосредственные результаты и качество жизни больных. При этом показатели общей выживаемости не отличаются от результатов, наблюдаемых после расширенных хирургических вмешательств [17—20]. Обязательными требованиями к хирургическому вмешательству являются отрицательные края резекции и сохранение целостности капсулы опухоли [18, 19].

Экономные операции ДПК ассоциируются с низкой послеоперационной морбидностью, хорошими функциональностью и качеством жизни больных, а также с меньшим сроком пребывания в стационаре по сравнению с расширенными операциями. С учетом отсутствия различий в отдаленных результатах экономные резекции являются методом выбора у больных с ГИСО ДПК.

Наиболее значимыми прогностическими критериями, определяющими риск прогрессирования заболевания, являются размер, митотический индекс и мутационный профиль опухоли [11, 17]. Как и при других локализациях, у больных с СО ДПК с высоким риском прогрессирования заболевания необходим комбинированный подход к лечению с применением неоадьювантной и адьювантной терапии иматинибом [21, 22]. Однако для достижения оптимальных технических условий выполнения экономных резекций и повышения резектабельности необходимо расширить показания для неоадьювантной терапии иматинибом, в том числе у больных с умеренным и низким риском прогрессирования.

Таким образом, основным методом лечения больных с метастатической болезнью является таргетная терапия ТКИ. У пациентов с локализованными СО ДПК основной метод лечения хирургический. ГПДР сопряжена с высокой морбидностью, летальностью и плохими функциональными характеристиками. С учетом лучших непосредственных результатов и функциональности, а также схожих отдаленных результатов экономные резекции являются методом выбора при хирургическом лечении больных с СО ДПК.

Цель исследования — оценка непосредственных и отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных с ГИСО ДПК.

Материал и методы

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с 2002 по 2019 г. наблюдали 50 (29 женщин и 18 мужчин) больных неэпителиальными опухолями ДПК. Из них у 2 больных обнаружена лейомиома, у 1 — лейомиосаркома, у остальных 47 — СО. Средний возраст больных составил 58,2 года. Опухоль в ДПК чаще всего локализовалась в нисходящей части (D2) — 24 (51,1%) больных, реже — в нижнегоризонтальной части (D3) — 15 (31,9%) больных и в восходящей части (D4) и дуоденоеюнальном переходе — 6 (12,7%) больных. В верхней части (D1) опухоль локализовалась у 2 (4,3%) больных. Почти в 90% случаев СО ДПК имели веретеноклеточный вариант строения. Мутационный профиль KIT и PDGFRA опухоли определен у 26 больных. За исключением 2 больных с ГИСО-синдромом, ассоциированным с NF1, во всех случаях определены мутации в гене KIT: у 20 (76,9%) больных в экзоне 11, у 4 (15,4%) больных в экзоне 9 (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями двенадцатиперстной кишки, n=47

Примечание. * — риск прогрессирования заболевания по модифицированной NIH (National Institutes of Health) схеме у больных с локализованными и местнораспрстраненными гастроинтестинальными стромальными опухолями.

У 6 из 47 наблюдаемых нами больных с ГИСО изначально диагностирован диссеминированный процесс, у 2 — редкий синдром ГИСО, ассоциированный с нейрофиброматозом типа 1 (NF1). У оставшихся 39 больных на момент постановки диагноза определены локализованный и местнораспространенный процессы. Пациентам с метастатическим процессом проводили лекарственное лечение ТКИ. Больным с локализованным и местнораспространенным процессом в зависимости от риска прогрессирования заболевания осуществляли хирургическое или комбинированное лечение.

Результаты

Пяти из 6 пациентов с метастатической болезнью в первой линии проводили лечение иматинибом 400 мг/сут, 1 — 800 мг/сут в связи с обнаружением мутации в экзоне 9 KIT. На фоне лечения иматинибом клинический эффект отмечен у всех больных: в виде частичной регрессии у 4 и стабилизации болезни у 2. Время без прогрессирования на фоне лечения иматинибом составило 21 мес. Прогрессирование болезни отмечено у 4 больных, 2 пациента продолжают принимать иматиниб. У 2 больных при прогрессировании заболевания повышение дозировки иматиниба до 800 мг/сут не привело к клиническому эффекту. У 2 больных при прогрессировании заболевания на фоне лечения иматинибом проведено лечение второй линии сунитинибом 50 мг/сут 4 нед с 2-недельным интервалом. У одного больного отмечена стабилизация болезни в течение 8 мес, у другого — стабилизация в течение 2 мес и больной продолжает лечение. Хирургическое лечение рассматривали на фоне эффективности таргетной терапии — операции произведены у 4 больных, у 2 из них выполнены двукратные циторедуктивные операции. Общая 5-летняя выживаемость составила 40%.

У 37 из 39 больных с локализованным и местнораспространенным процессом выполнены операции, 2 пациента отказались от хирургического лечения.

С учетом анатомических особенностей ДПК возможны различные объемы хирургических вмешательств: ГПДР, атипичная резекция, резекция верхней части (проксимальная резекция), дистальная сегментарная резекция и дистальная резекция, панкреатосохранная дуоденэктомия. К экономным резекциям относятся следующие:

1. Атипичная (клиновидная) резекция. Опухоль удаляют с резекцией лоскута стенки ДПК в пределах здоровых тканей (отрицательные края резекции). Такой вид резекции возможен при локализации опухоли на узком основании по передней, латеральной и задней стенках ДПК (рис. 1, а, б). Ушивание дефекта стенки кишки выполняют двухрядными швами в поперечном направлении относительно вектора кишки для предотвращения развития стеноза ДПК (см. рис. 1, в).

Рис. 1. Анатомические условия и этапы выполнения атипичной резекции двенадцатиперстной кишки.

а — компьютерная томограмма органов брюшной полости, б—г — интраоперационные фотографии. Объяснения в тексте.

Ограничительным фактором выполнения атипичной резекции является широкое основание опухоли (при которой необходима резекция обширного лоскута стенки ДПК, что может привести к сужению ее просвета), локализация по медиальной стенке и вблизи большого дуоденального сосочка.

Выполнены 13 атипичных резекций у больных с неэпителиальными опухолями ДПК, в том числе у 11 по поводу локализиованных ГИСО и у 2 по поводу лейомиом (табл. 2). Послеоперационные осложнения (I степень по классификации Клавьен—Диндо) развились у 2 (15,3%) больных в виде нагноения послеоперационной раны. Качество жизни больных после хирургического вмешательства не пострадало.

Таблица 2. Характеристика больных с локализованными и местнораспространенными гастроинтестинальными стромальными опухолями, перенесших хирургическое лечение

2. Резекция верхней части (проксимальная резекция) ДПК. Выполняют резекцию луковицы (D1) с проксимальным отделом нисходящей части (D2) ДПК. Механический шов на культе ДПК укрывают кисетным швом. Пластический этап выполняется путем формирования гастроэнтеро- и межкишечного анастомозов в различных модификациях. Локализацию опухоли в проксимальной части ДПК наблюдали всего у 2 (4,3%) больных. В обоих случаях удалось осуществить экономные резекции луковицы ДПК. Возможность выполнения этого вида операции определяется расстоянием от нижнего края опухоли до большого дуоденального сосочка.

3. Дистальная сегментарная резекция. Выполняют удаление опухоли с циркулярной резекцией дистального сегмента (D4) при локализации опухоли в восходящем отделе ДПК или дуоденоеюнальном переходе (рис. 2, а, б). Восстановление непрерывности просвета ДПК производят формированием дуоденоеюноанастомоза по типу бок в бок или конец в бок. Анастомоз расположен, как правило, слева от верхнебрыжеечных сосудов или непосредственно под ними (см. рис. 2, в).

Рис. 2. Анатомические условия и этапы выполнения дистальной сегментарной резекции двенадцатиперстной кишки.

а — компьютерная томограмма органов брюшной полости, б—г — интраоперационные фотографии. Объяснения в тексте.

ГИСО восходящей части (D4) и дуоденоеюнального перехода мы наблюдали у 6 (12,7%) больных. Дистальная сегментарная резекция выполнена 5 больным. Такой вид хирургического вмешательства также ассоциирован с удовлетворительными показателями послеоперационной морбидности и качеством жизни больных. Послеоперационные осложнения развились только у 1 пациента в виде паракаудального абсцесса, который дренирован под контролем УЗИ (см. табл. 2).

4. Дистальная резекция. Выполняют циркулярную резекцию дистальной части нисходящего (D2), нижнегоризонтального (D3) и восходящего (D4) отделов ДПК при локализации опухоли в нисходящем и нижнегоризонтальном отделах ДПК (рис. 3, а, б). Этап восстановления непрерывности кишечной трубки производят путем формирования дуоденоеюноанастомоза, как правило, по типу бок в бок между оставшейся частью нисходящего отела (D2) ДПК и тощей кишкой (см. рис. 3, в). Анастомозированная петля тощей кишки может быть подведена как позади (в ложе удаленной ДПК), так и кпереди от брыжейки тонкой кишки [24].

Рис. 3. Анатомические условия и этапы выполнения дистальной резекции двенадцатиперстной кишки.

а — компьютерная томограмма органов брюшной полости, б—г — интраоперационные фотографии. Объяснения в тексте.

Анатомические условия. A — компьютерная томограмма органов брюшной полости, B—D — этапы выполнения дистальной резекции ДПК (интраоперационные фотографии). Объяснения в тексте.

Критерием, технически ограничивающим выполнение дистальной резекции, является локализация опухоли вблизи большого дуоденального сосочка. Минимальное расстояние, при котором возможно выполнение дистальной резекции, 3 см [21] (см. рис. 3, а).

Дистальные резекции ДПК выполнены у 9 больных: у 1 по поводу лейомиосаркомы и у 8 по поводу ГИСО ДПК. Послеоперационные осложнения развились у 3 больных (у 1 — I степени и у 2 — II степени по классификации Клавьен—Диндо) в виде нагноения послеоперационной раны у 1 (11,1%) и наружных панкреатических свищей типов A и B (по классификации ISGPF) у 2 (22,2%) больных (табл. 2). Нарушения качества жизни больных в послеоперационном периоде не отмечено.

5. Панкреатосохранная дуоденэктомия (ПСД). Выполняется при локализации опухоли вблизи большого дуоденального сосочка (на расстоянии менее чем 3 см). Технически производят тотальную мобилизация и удаление ДПК. Восстановительный этап включает выполнение холедохо-, желудочно-кишечного и межкишечного анастомозов. ПСД бывает 2 видов: типичная, описанная L. Sillin в 1984 г. [24] и папиллосохранная, при которых сохраняется большой дуоденальный сосочек со сфинктером Одди. Типичные ПСД не отличаются преимуществом перед ПДР относительно послеоперационных показателей морбидности и качества жизни больных [25]. С учетом послеоперационной морбидности и функциональности по сравнению с ГПДР преимуществом обладает папилопанкреатосохранная дуоденэктомия [26]. Во всех случаях локализации опухоли вблизи большого дуоденального сосочка мы выполнили ГПДР.

У 25 из 37 оперированных больных определен локализованный и у 12 местнораспространенный процесс. С учетом того что экономные резекции являются методом выбора хирургического лечения больных с ГИСО ДПК, для достижения максимально удобных технических условий рассмотрена возможность расширения показаний к неоадьювантной терапии иматинибом.

Неоадьювантная терапия иматинибом проведена 10 (27,1%) больным, в результате экономные резекции выполнены 24 из 37 оперированных. Остальным 13 больным выполнены ГПДР (см. табл. 2). Послеоперационные осложнения развились у 6 (22,2%) и 8 (61,5%) в группах больных после экономных резекций и ГПДР соответственно. Частота тяжелых осложнений (III степень по классификации Клавьен—Диндо) была значительно ниже в группе больных после экономных резекций — 4,2% (1/24) против 15,3% (2/13). Послеоперационной летальности в обеих группах не было.

При анализе показателей отдаленных результатов не обнаружено различий в безрецидивной и общей выживаемости после ГПДР и экономных резекций.

Общая 5-летняя выживаемость составила 91 и 70% (p=0,5960), 5-летняя безрицидивная выживаемость — 65 и 70% (p=0,6226) в группе после ПДР и ЭР и соответственно (рис. 4). Локального рецидива в обеих группах не наблюдали.

Рис. 4. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных с локализованными и местнораспространенными гастроинтестинальными стромальными опухолями двенадцатиперстной кишки.

Следовательно, учитывая схожие показатели выживаемости, лучшие непосредственные результаты и качество жизни, экономные резекции являются методом выбора хирургического вмешательства у больных с ГИСО ДПК.

Обсуждение

Основным методом лечения больных с локализованными и местнораспространенными ГИСО ДПК является хирургический. Исторически сложилось, что стандартным объемом хирургического вмешательства при опухолевом поражении ДПК считалась ГПДР. Однако такая операция очень травматична и сопряжена с высокой морбидностью, летальностью и плохими функциональными характеристиками.

Послеоперационные осложнения, по разным источникам, после ГПДР развиваются у 30—70% больных, а летальность достигает 5% [12, 13]. Наиболее частыми осложнениями является несостоятельность швов панкреатоеюно- и билиодигестивного анастомозов — 30 и 9% соответственно. Панкреатические свищи после ГПДР развиваются в 10—15% случаев [15, 16].

В настоящее время актуален вопрос выбора объема хирургического вмешательства у этих больных. С учетом отсутствия различий в отдаленных результатах, меньшей частоты послеоперационных осложнений и лучшей функциональности экономные резекции являются методом выбора хирургического лечения больных с ГИСО. Обязательные критерии радикальности, которые необходимо учесть при выполнении экономных резекций, — отрицательные края резекции и сохранение целостности капсулы опухоли [18, 19]. С учетом анатомических особенностей ДПК возможны следующие виды экономных резекций: атипичная резекция, резекция верхней части (проксимальная резекция), дистальная сегментарная резекция и дистальная резекция.

У больных с большими размерами опухоли и местнораспространенным процессом для достижения максимально удобных технических условий выполнения экономных резекций необходимо расширить показания к неоадьювантной терапии иматинибом. По нашим данным, среди 37 оперированных больных неоадьювантная терапия иматинибом проведена у 10 (27,1%), что позволило увеличить долю больных, которым удалось выполнить экономные резекции, — 24 (64,9%). Остальным 13 пациентам выполнена ГПДР.

Сравнительный анализ показал, что непосредственные результаты после экономных резекций были значительно лучше по сравнению с группой перенесших ГПДР. Послеоперационные осложнения развились у 6 (22,2%) и 8 (61,5%) в группах больных после экономных резекций и ГПДР соответственно. Частота тяжелых осложнений III степени по классификации Клавьен—Диндо была значительно ниже в группе больных после экономных резекций — 4,2% (1/24) против 15,3% (2/13) соответственно. Послеоперационной летальности в обеих группах не было. При этом показатели безрецидивной и общей выживаемости не различались. Общая 5-летняя выживаемость составила 91 и 70%, а 5-летняя безрецидивная выживаемость — 65 и 70% в группе после ПДР и экономной резекции соответственно. Локального рецидива в обеих группах не наблюдали.

Заключение

Экономные резекции ДПК ассоциируются с низкой послеоперационной морбидностью, хорошими функциональностью и качеством жизни больных, а также с меньшим сроком пребывания в стационаре по сравнению с расширенными операциями (ГПДР). С учетом отсутствия различий в отдаленных результатах экономные резекции ДПК являются методом выбора у больных с локализованными и местнораспространенными ГИСО.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.