Введение

Выбор метода защиты миокарда во время остановки сердца — один из главных вопросов в кардиохирургии. Остановка сердца и искусственное кровообращение — ключевые триггеры повреждения миокарда. Различное исходное состояние миокарда, его функция и исходная патология будут влиять на устойчивость к ишемии и реперфузии [1]. В связи с этим изучению кардиоплегических растворов было посвящено множество исследований, а работы по поиску оптимального метода защиты миокарда продолжаются.

Кардиоплегию по del Nido первоначально применяли в детской кардиохирургии. Данная методика показала свою эффективность в защите незрелых кардиомиоцитов, которые особенно восприимчивы к перегрузке кальцием и реперфузионному повреждению [2]. Число исследований, посвященных кардиоплегии по del Nido во взрослой кардиохирургической практике, выросло более чем в 3 раза за последние 8 лет. Большинство публикаций свидетельствуют о высокой эффективности защиты миокарда при широком спектре кардиохирургических вмешательств [3, 4].

Метаанализ K. Zhai и соавт. [5], включавший 21 779 пациентов, показал аналогичные или лучшие краткосрочные клинические результаты при использовании кардиоплегии del Nido по сравнению с кровяной кардиоплегией, приготовленной по разным методикам. В метаанализ R. Hawkins и соавт. [3], опубликованный в 2023 г., вошли результаты оценки эффективности кардиоплегии del Nido в сравнении с кровяной кардиоплегией у 44 175 пациентов из 39 центров. Использование кардиоплегии del Nido не было связано ни с интраоперационной летальностью (p=0,075), ни со значимыми периоперационными осложнениями (p=0,25).

Несмотря на доказанную эффективность кардиоплегии del Nido, существуют спорные результаты исследований о безопасном времени ишемии миокарда при использовании однократной дозы данного раствора. Исследования 2015—2016 гг. говорят о безопасном времени ишемии 60-90 мин [6—8]. Позже L. Mukdad и соавт. [9] показали, что однократная доза обеспечивает безопасную и эффективную защиту миокарда длительностью 90—120 мин у взрослых пациентов. Н.К. Клышко и соавт. [10] показали безопасность и эффективность раствора у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с кровяной холодовой кардиоплегией по Buckberg, где время ишемии миокарда составило 63,8±26 и 74,6±37 мин соответственно. К схожим результатам пришли Л.А. Кричевский и соавт. [11], показавшие, что кардиоплегия del Nido является надежным и доступным средством защиты миокарда при кардиохирургических операциях, обладающим длительным (до 90 мин) протективным эффектом после однократного введения.

Появляются исследования, посвященные применению кардиоплегического раствора del Nido у пациентов (n=59) с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Использование кардиоплегии del Nido при расширенной хирургической миоэктомии было столь же безопасным и эффективным, как и обычный кровяной кардиоплегический раствор. Однако увеличение интервала введения кардиоплегии del Nido более 60 мин было связано с повышением послеоперационного уровня CK-MB [12].

Несомненно, интерес к применению кардиоплегического раствора del Nido растет, но доказательств, подтверждающих возможность его применения при операциях высокого риска (коронарное шунтирование у пациентов с низкой фракцией выброса/дисфункцией правого желудочка/инфарктом миокарда, сочетанные и повторные оперативные вмешательства и др.), недостаточно [13].

Другим возможным кардиоплегическим раствором, применяемым для защиты миокарда во время сложных кардиохирургических операций, является HTK-раствор «Кустодиол». Исследований, посвященных сравнению кардиоплегии del Nido и раствора «Кустодиол», немного. S. Talwar и соавт. [14] провели проспективное рандомизированное контролируемое исследование и сравнили кардиоплегию del Nido и HTK-раствор у педиатрических пациентов (N=100), перенесших коррекцию тетрады Фалло. Кардиоплегия del Nido ассоциировалась с более высоким сердечным индексом через 6 и 24 ч после операции, меньшей продолжительностью искусственной вентиляции легких, пребывания в отделении интенсивной терапии и стационаре, более низкими инотропными показателями и меньшим уровнем тропонина I через сутки после искусственного кровообращения.

Анализ доступной литературы показывает разрозненность существующих исследований по дизайну. Во многих работах хирургические вмешательства включали коррекцию клапанных пороков, реваскуляризацию миокарда, аортальные реконструкции или сочетание перечисленных операций. Оптимальный кардиоплегический раствор для гипертрофированного миокарда, который, предположительно, более уязвим для ишемических повреждений [15], до сих пор не определен. Сравниваемые кардиоплегические растворы отличаются по составу и содержанию ионов. Данные качественных исследований, сравнивающих кардиоплегию del Nido и кристаллоидные растворы, в частности эталонный HTK-раствор «Кустодиол», также ограничены. Помимо этого, имеются разрозненные сведения по среднему безопасному времени ишемии миокарда

В нашем предыдущем пилотном исследовании на малой выборке мы показали, что кардиоплегический раствор del Nido может быть альтернативой HTK-раствору «Кустодиол» у пациентов с гипертрофией миокарда [16]. Учитывая вышеизложенные результаты, мы продолжили сравнение и выявление особенностей применения двух методик защиты миокарда у пациентов с выраженной гипертрофией миокарда, причиной которой явился аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Материал и методы

В РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского в 2022—2023 гг. проведено сравнительное пилотное проспективное одноцентровое рандомизированное простое слепое исследование, в которое вошли 46 пациентов.

Критериями включения в исследование стали гипертрофия миокарда ввиду аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), планируемое кардиохирургическое вмешательство (протезирование аортального клапана или септальная миоэктомия) и наличие подписанного пациентом информированного добровольного согласия.

К критериям исключения относили повторные операции или планируемое сочетанное вмешательство, фракция выброса ЛЖ <30%, конечно-диастолический объем левого желудочка ≥250 мл, аллергическая реакция в анамнезе на один или несколько компонентов, входящих в состав кардиоплегического раствора, а также отказ пациента от участия в исследовании.

Чтобы исключить возможность выбора метода защиты миокарда по каким-либо критериям, участники были последовательно рандомизированы методом конвертов по типу кардиоплегического раствора: группа «Дель Нидо» (n=23) и группа «Кустодиол» (n=23).

Во время исследования мы оценивали предоперационные эхокардиографические данные гипертрофированного миокарда, такие как фракция выброса, толщина межжелудочковой перегородки, масса миокарда, индекс массы миокарда; интраоперационные параметры, включающие время искусственного кровообращения и ишемии миокарда, частоту спонтанного восстановления ритма, результаты чреспищеводной эхокардиографии до и после основного этапа операции; случаи периоперационного инфаркта миокарда, потребность в инотропной и вазопрессорной поддержке и ее длительность. Также проводили анализ концентрации тропонина I в нескольких временных точках: индукция анестезии, через 2 ч после окончания искусственного кровообращения, через 12 и 24 ч после поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии. Особенностью исследования был гистологический анализ ткани миокарда. Биопсию производили до подачи кардиоплегического раствора, через 20 мин после эффективной остановки сердечной деятельности, до ушивания аорты и через 20 мин после восстановления сердечной деятельности. Срезы ткани миокарда окрашивали ГОФП-методом (гематоксилин-основной фуксин-пикриновая кислота) с целью выявления очагов острого ишемического и метаболического повреждения.

Методика кардиоплегии

После наложения зажима на аорту охлажденные кардиоплегические растворы подавали в коронарное русло с учетом рекомендуемого дозирования антеградным способом (селективно или неселективно).

Согласно инструкции официнальный НТК-раствор «Кустодиол» (рег. №П N014656/01) хранили в условиях температурного режима 5—8 °C. Охлажденный раствор подавали в корень аорты со скоростью 1 мл на 1 г оценочной массы сердца (у взрослых масса сердца в норме составляет 0,5% от массы тела). Во время инфузии раствора в коронарное русло начальное перфузионное давление, измеряемое в корне аорты, составляло 100—110 мм рт.ст. (флакон или пакет располагали на высоте 140—150 см над уровнем сердца), а после остановки сердца — 40—50 мм рт.ст. (флакон или пакет располагали на высоте 50—70 см над уровнем сердца). Время перфузии составило не менее 6—8 мин для достижения концентрационного и температурного равновесия в миокарде.

В кардиоплегический раствор del Nido входили следующие компоненты: раствор «Ионоплазм» 1000 мл, маннитол 20% 16,3 мл, сульфат магния 50% 4 мл, бикарбонат натрия 8,4% 13 мл, хлорид калия 15% 13 мл, лидокаин 1% 13 мл, оксигенированная аутокровь в соотношении 1:4. Раствор изготавливали перед операцией во время заправки аппарата искусственного кровообращения, после чего помещали в холодильник и охлаждали до 5 °C. Кровь добавляли непосредственно перед началом перфузии коронарного русла. Первичная доза кардиоплегии del Nido составила 20 мл/кг (но не более 1 л) с длительностью перфузии 2—3 мин. Целевую системную температуру тела поддерживали в диапазоне от 33 до 34 °C.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием пакета IBM SPSS Statistics версии 27.0. Количественные данные представлены медианой и межквартильным размахом, а категориальные данные представлены абсолютными значениями и процентами (%). Параметры были проверены на нормальность распределения с помощью критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Учитывая малый размер выборок в каждой группе, для сравнительного межгруппового анализа рассчитывали критерий Манна-Уитни для независимых выборок и точный критерий Фишера. Различия между группами считали значимыми при p<0,05.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Результаты

Демографические и антропометрические показатели не отличались между группами (табл. 1).

Таблица 1. Демографические и антропометрические характеристики больных

Все пациенты исходно имели выраженную гипертрофию миокарда без декомпенсации основного заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Предоперационные данные эхокардиографии

В структуре оперативных вмешательств, помимо протезирования аортального клапана и септальной миоэктомии, в обеих группах с одинаковой частотой выполняли сочетанную коррекцию митрального клапана (пластика или протезирование) или аортокоронарное шунтирование с наложением одного анастомоза (табл. 3).

Таблица 3. Структура оперативных вмешательств

Примечание. МКШ — маммарокоронарное шунтирование.

Группы были сопоставимы по времени ишемии миокарда, искусственного кровообращения, длительности анестезии и длительности операции (табл. 4).

Таблица 4. Интраоперационные показатели

Примечание. (...)₂ — параметры в конце операции.

Объем однократного введения кардиоплегического раствора del Nido составил 1000 мл у всех пациентов (n=23), повторные инфузии не потребовались. Максимальное время ишемии в этой группе составило 84 мин.

Группа «Дель Нидо» показала значимо более высокий процент спонтанного восстановления ритма (65,2% против 30%, p=0,008). В обеих группах трем пациентам потребовалась временная электрокардиостимуляция после искусственного кровообращения и в первые послеоперационные часы в связи с синусовой или узловой брадикардией (13% против 15%, p>0,05).

Ни в одной из групп не потребовалось механической поддержки. Также не было случаев периоперационного инфаркта миокарда с необходимостью применения высоких доз инотропных препаратов и вазопрессоров. В группе «Дель Нидо» у 6 (26%) пациентов в постперфузионном периоде наблюдали сосудистую недостаточность, требовавшую инфузии норадреналина, в том числе и в первые сутки пребывания в отделении интенсивной терапии. В группе «Кустодиол» аналогичная ситуация отмечена у 4 (17,3%) пациентов (p=0,728). Сосудистую недостаточность определяли потребностью в норадреналине в дозе более 100 нг/кг/мин. Все пациенты с сосудистой недостаточностью были переведены в палату в первые послеоперационные сутки.

Только в группе «Кустодиол» 7 (35%) пациентам потребовалась реинфузия аутоэритроцитов, что связано с особенностями применения данного раствора и использованием аппарата аутотрансфузии Cell Saver. Максимальный объем перелитых аутоэритроцитов составил 603 мл.

Анализ лабораторных данных

Уровни тропонина I через 2 ч после ИК (p=0,415), 12 (p=0,528) и 24 ч после поступления в отделение интенсивной терапии (p=0,281) значимо не различались между группами и имели тенденцию к снижению через сутки после операции (см. рисунок).

Динамика тропонина I в обеих группах.

Тропонин 1 — исходный уровень на этапе индукции анестезии; Тропонин 2 — через 2 ч после окончания ИК; Тропонин 12 и Тропонин 24 — через 12 и 24 ч после поступления в отделение интенсивной терапии.

При гистологическом анализе ткани миокарда до кардиоплегии в обеих группах наблюдали признаки гипертрофии кардиомиоцитов. В группе ГКМП морфологическая картина соответствовала диагнозу, наблюдали кардиосклероз диффузно-очагового типа, интрамуральные сосуды с утолщенными стенками и узким просветом, эндокард склерозирован, утолщен, клетки с дистрофическими изменениями в виде мелких очагов отека цитоплазмы и, изредка, с незначительными участками деструкции миофибрилл. У пациентов с аортальным стенозом отмечали диффузный умеренно выраженный кардиосклероз, склероз периваскулярных пространств, интрамуральные артерии с утолщенными стенками, суженным просветом, очаговый склероз эндокарда, неравномерную гипертрофию кардиомиоцитов, в цитоплазме — отложения липофусцина. Максимальные морфологические изменения отмечены через 20 мин после реперфузии. В обеих группах отмечали интерстициальный отек (69,5% против 75%, p>0,05), незначительное снижение содержания гликогена (34,7% против 33,3%, p>0,05). Перед ушиванием аорты и после восстановления сердечной деятельности отек стромы наблюдали в 52% и 50% случаев, соответственно (p>0,05). Ни в одном препарате не было обнаружено некробиоза.

Статистически значимой разницы в длительности искусственной вентиляции легких, пребывания в отделении интенсивной терапии и стационаре не обнаружено (табл. 5).

Таблица 5. Послеоперационный период

Обсуждение

Результаты данного пилотного проспективного одноцентрового рандомизированного простого слепого исследования подтверждают результаты нашей предыдущей работы о безопасности кардиоплегии по Del Nido [16].

У пациентов, включенных в исследование, наблюдали выраженную гипертрофию миокарда, но не отмечали сниженной фракции выброса, расширенных полостей сердца, инфарктов миокарда в анамнезе. Также не было тяжелых сопутствующих заболеваний со стороны других систем органов, которые могли бы повлиять на результаты исследования. Максимальное время ишемии миокарда в группе «Дель Нидо» составило 84 мин, что соответствует безопасному рекомендуемому времени ишемии при использовании этого вида кардиоплегии (до 90 мин) [6—8, 11]. При возникновении потребности во второй и последующих дозировках кардиоплегического раствора по del Nido следует помнить, что оптимальная стратегия повторного дозирования неизвестна, не описано общепринятое допустимое время ишемии миокарда при повторном дозировании и, особенно, не доказана эффективность повторного введения при чрезвычайно длительном времени ишемии миокарда [17]. Кардиоплегия цельной кровью приводит к уменьшению отека миокарда и повышению стабильности при отлучении от искусственного кровообращения по сравнению со стандартной кристаллоидной кардиоплегией. Тем не менее, при повторном дозировании и увеличении объема кардиоплегии существуют теоретический дисбаланс электролитов и потенциальная токсичность раствора [18]. Исследование, включавшее 2506 пациентов и нацеленное на оценку эффективности кардиоплегического раствора по del Nido у пациентов с длительным пережатием аорты, продемонстрировало более высокие послеоперационные уровни тропонина Т при пережатии аорты от 150 до 180 мин, но это не было связано с увеличением смертности [19].

В периоперационном периоде не отмечали тяжелой сердечно-сосудистой недостаточности, требующей введения высоких доз инотропных и вазопрессорных препаратов, а также случаев механической поддержки кровообращения. На наш взгляд, кардиоплегический раствор по del Nido может быть безопасно использован при операциях невысокого риска у пациентов с гипертрофией миокарда, что соответствует европейским рекомендациям по искусственному кровообращению [20].

Среднее время операций (протезирование аортального клапана, септальная миоэктомия с возможной сочетанной коррекцией порока митрального клапана) составило 54 (39—65) мин во всей выборке. На наш взгляд, кардиоплегический раствор по del Nido имеет ряд преимуществ при операциях такого типа. Однократная инфузия раствора в коронарные артерии обеспечивает комфорт применения, в отличие, например, от кровяной кардиоплегии, где необходимо каждые 20 мин поддерживать остановку сердечной деятельности. НТК-раствор «Кустодиол» обеспечивает защиту миокарда длительностью до 180 мин, что нецелесообразно при коротком времени ишемии миокарда. Помимо этого, применение НТК-раствора «Кустодиол» требует раздельной канюляции полых вен, длительной экспозиции и применения кровосберегающей технологии (Cell Saver). В 35% случаев в этой группе пациентов осуществляли реинфузию аутоэритроцитов, максимальный объем составил 603 мл. Помимо этого одному пациенту без исходных нарушений в показателях коагулограммы потребовалось восполнение факторов свертываемости и тромбоцитарного звена. Из этого следует, что кардиоплегия по del Nido может минимизировать кровопотерю, связанную с техникой манипуляций при обеспечении защиты миокарда.

Помимо вышеперечисленного, состав приготовленного кардиоплегического раствора по del Nido имеет экономически доступные компоненты, что минимизирует затраты.

Увеличение выборки и дальнейшие исследования влияния степени и генеза гипертрофии миокарда на выбор методики кардиоплегии позволят определить оптимальную тактику защиты миокарда для этой категории пациентов и улучшить исходы кардиохирургических операций.

Выводы

1. Методика кардиоплегии по del Nido может обеспечивать сопоставимый с кристаллоидным внутриклеточным НТК-раствором «Кустодиол» уровень защиты миокарда у пациентов с выраженной гипертрофией миокарда при планируемом времени ишемии миокарда до 90 мин.

2. Кардиоплегия по del Nido относительно НТК-раствора «Кустодиол» имеет ряд преимуществ (комфорт применения, минимизация кровопотери, экономическая выгода и доступность).

3. Необходимы дальнейшие исследования для изучения влияния различных типов гипертрофированного миокарда на выбор методики кардиоплегии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.