Введение
Исторически резекция ободочной кишки по поводу рака включала удаление части кишки без специфической лимфодиссекции. Результатом применения такой техники являлись низкая общая выживаемость и высокая частота местного и системного рецидивов, поэтому со временем стандартный хирургический объем стал также включать удаление части брыжейки толстой кишки. Впоследствии внедрение D3-лимфодиссекции в Японии [1] и техники CME (complete mesocolic excision), предложенной W. Hohenberger и соавт. [2], позволило существенно улучшить отдаленные результаты лечения. В попытке объяснить причину этого феномена исследователи делали акцент на принципах эмбрионально-ориентированной хирургии [3, 4] и оценке качества препарата [5, 6], что позволило сделать вывод о том, что выполнение качественной CME и соблюдение онкологически радикальных краев резекции способствует улучшению отдаленных результатов лечения [7]. Однако у ряда пациентов местный или системный рецидив отмечался даже несмотря на проведенное по всем принятым стандартам лечение. Этот факт спровоцировал еще больший интерес к лимфатической системе ободочной кишки: проводилось изучение аберрантных путей лимфооттока, появились рекомендации в определенных случаях расширять объем резекции кишки и лимфодиссекции по сравнению со стандартным. Это касалось как центральной лимфодиссекции, так и границ резекции кишки (удаление D1 лимфатического коллектора) [8]. Указанная экстенсивная концепция выглядела перспективной, пока не стало очевидно, что травматичные операции с масштабным резекционным этапом приводят к повышению частоты хирургических осложнений и функциональных нарушений [9—11]. По этой причине в настоящее время большинство хирургов делают выбор в пользу минимально достаточного с онкологической точки зрения объема резекции органа и лимфодиссекции.
Современные данные указывают на то, что сегментарные резекции ободочной кишки могут быть адекватными с онкологической точки зрения. В частности, J. Hida и соавт. [12], изучавшие закономерности лимфогенного метастазирования при опухолях ободочной кишки, показали, что отступ в 7 см по кишке в проксимальном и дистальном направлениях достаточен при опухолях глубиной инвазии Т3—4, а в случаях Т2 — при 5 см. Y. Hashiguchi и соавт. [13], в свою очередь, выяснили, что удаление лимфатических узлов, расположенных более чем в 5 см от первичной опухоли, не приводит к росту выживаемости. По данным Японского общества по борьбе с раком толстой и прямой кишки (JSCCR), отступ в 10 см по кишке в проксимальном и дистальном направлениях можно считать онкологически радикальным, поэтому на сегодняшний день в большинстве центров в мире края резекции кишки выбирают исходя из соображений сохранения адекватного кровотока в остающейся части, но не менее 10 см от опухоли (так называемое «правило 10 см») [14, 15].
Вышеописанный подход, особенно в сочетании с соблюдением принципов эмбрионально-ориентированной хирургии, удобен и имеет хорошие отдаленные результаты [2, 16]. Однако он основан на частотах и балансе вероятностей. Таким образом, возможна ситуация, при которой часть метастатически пораженных лимфатических узлов D1 коллектора не войдет в препарат, особенно в случае наличия аберрантных путей лимфооттока. Имеются доказательства того, что вторично измененные лимфатические узлы сами могут выступать в роли источников отдаленных метастазов [17, 18]. Соответственно, гипотетическое оставление даже одного пораженного лимфатического узла может привести к системному рецидиву и существенно усугубить прогноз пациента. Даже несмотря на недостаточное количество данных об этом феномене, сам факт того, что стандартное вмешательство выполняется исходя из вероятностей и предполагает определенную частоту таких ситуаций, может рассматриваться как проблема хирургического лечения рака ободочной кишки.
Навигационная хирургия, включающая дополнительные методы визуализации и индивидуализации границ резекции, может помочь в решении этой проблемы. Тактика индивидуализации границ резекции ободочной кишки «tailored surgery» активно обсуждается уже несколько лет [19, 20]. Однако, несмотря на логичность и обоснованность идеи, на настоящий момент у нее все еще мало последователей, в первую очередь из-за недостатка данных высокой степени доказательности, подтверждающих оправданность такого подхода.
Перспективным способом визуализации регионарных лимфатических путей толстой кишки является использование индоцианина зеленого [19, 21]. Изначально этот краситель применялся для поиска сигнальных лимфатических узлов, но со временем было показано, что точность этой методики недостаточно высока. S. Emile и соавт. [22] в 2017 г. представили систематический анализ 12 исследований, которые проводились в период с 2010 по 2016 г. и включили в общей сложности 248 пациентов. Значение two-tailed P-value теста Egger составило 0,026, что означало наличие значимого числа вмешивающихся факторов в публикациях. M. Ankersmit и соавт. [23] в 2019 г. в своем метаанализе рассмотрели 8 исследований, включивших 227 операций, и обнаружили низкие значения чувствительности (63%), ценности отрицательного ответа (81%) и частоты обнаружения (94%). В том же году E. Villegas-Tovar и соавт. [24] рассчитали похожие значения в своем метаанализе: частота обнаружения лимфатических узлов составила 91% (80—98%), чувствительность обнаружения метастазов — 64,3% (51—76%) и специфичность — 65% (36—85%). Авторы заключили, что введение индоцианина зеленого действительно помогает визуализировать лимфатические пути, но совершенно не подходит для поиска сигнальных лимфатических узлов.
Сложившаяся ситуация может быть объяснена рядом факторов, которые влияют на факт наличия флюоресценции лимфатических узлов после введения препарата. M. Kakizoe и соавт. [25] в своем исследовании сравнили микроскопическую картину метастатического поражения лимфатических узлов с флюоресцентными изображениями тех же узлов: при наличии опухолевого поражения в 90—100% флюоресценция отсутствовала, в случаях меньшего объема поражения флюоресценция определялась, но не распространялась на опухолевые очаги. Аналогичные данные были получены H. Ushijima и соавт. [26], которые, кроме того, выявили обратную зависимость между глубиной инвазии опухоли и обнаружением флюоресценции и отрицательную корреляцию между pN+ и флюоресценцией лимфатических узлов. При этом влияния индекса массы тела пациента на вероятность обнаружения флюоресценции выявлено не было. Все вышеперечисленные аргументы указывают на то, что фокусирование именно на флюоресценции лимфатических узлов может приводить к существенным диагностическим неточностям.
Диагностический акцент на границах распространения индоцианина и флюоресценции лимфатических протоков, напротив, может оказаться полезен. Дублирующиеся в литературе данные о феномене повышения стадии (ситуация, когда у пациента с N0 по данным патоморфологического исследования препарата обнаруживаются метастазы в лимфатических узлах за пределами конвенциональной зоны диссекции, визуализированные посредством картирования аберрантных лимфатических путей; в большинстве случаев с использованием специальных гистопатологических приемов [23]) свидетельствуют о том, что применение картирования путей лимфооттока даже без прицела на поиск сигнальных лимфатических узлов может иметь важное значение для определения границ резекции. R. Cahill и соавт. [27] в своем исследовании с участием 18 пациентов наблюдали частоту флюоресценции лимфатических улов за пределами планировавшихся границ резекции 22% (4 случая). N. Nishigori и соавт. [28] опубликовали данные о 23,5% (5 из 21) случаев изменения объема лимфодиссекции и 16,7% (4 из 21) случаев изменения объема резекции кишки. J. Watanabe и соавт. [29, 30], в свою очередь, сообщили о том, что в ситуациях, когда планируется центральная обработка сосуда, паратуморозная инъекция индоцианина помогает правильно идентифицировать питающий сосуд, а также выбрать границы резекции кишки так, чтобы вся зона регионарного лимфооттока была включена в препарат. Таким образом, складывается впечатление, что для определенных групп больных картирование регионарного лимфатического коллектора может сыграть ключевую роль в улучшении прогноза за счет обеспечения возможности удаления всего регионарного лимфатического коллектора, вне зависимости от его распространенности и формы.
Сегодня все еще сохраняется необходимость усовершенствования тактики хирургического лечения опухолей ободочной кишки. Использование подхода, базирующегося на индивидуализации объема операции, является перспективным способом решения имеющихся проблем, а картирование регионарных путей лимфооттока может помочь внедрить данную тактику в широкую практику. Чтобы поспособствовать этому, было создано исследование «Использование методики паратуморозного введения индоцианина зеленого для картирования зоны регионарного лимфооттока при раке ободочной кишки (ISCAPE trial)» (ClinicalTrials.gov NCT05468827; ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России), в рамках которого индоцианин зеленый вводится паратуморозно, а зона его распространения по лимфатическим путям сравнивается с картиной распространения лимфогенных метастазов.
Первичная конечная точка исследования: выявление метастатически пораженных лимфатических узлов исключительно в границах зоны регионарного лимфооттока, визуализированной при помощи паратуморозного введения индоцианина зеленого.
Вторичные конечные точки: частота нежелательных явлений, связанных с паратуморозным введением индоцианина зеленого; выполнимость паратуморозного введения индоцианина зеленого (частота излития препарата в свободную брюшную полость, влияющего на возможность интерпретации результатов); частота обнаружения метастатически пораженных лимфатических узлов за пределами конвенциональной границы резекции (10 см); частота поражения лимфатических узлов D1 коллектора в зависимости от расстояния от первичной опухоли; применимость методики картирования регионарного лимфатического коллектора для выбора объема операции при опухолях ободочной кишки, расположенных в поперечной ободочной кишки и в области печеночного и селезеночного изгибов.
В случае если после включения 100 пациентов (как минимум 38 с pN+) не будет задокументировано ни одного случая расположения метастазов в лимфатических узлах за пределами зоны флюоресценции, можно будет утверждать, что вторично измененные лимфатические узлы могут определяться только в границах зоны флюоресценции.
Цель исследования — определить, совпадают ли границы зоны лимфооттока, законтрастированной при помощи индоцианина зеленого, с зоной лимфогенного метастазирования по данным патоморфологического исследования операционного материала.
Настоящая статья посвящена оценке выполнимости и безопасности методики паратуморозного введения индоцианина зеленого для картирования зоны регионарного лимфооттока при раке ободочной кишки после включения в исследование первых 25 пациентов.
Материал и методы
Дизайн исследования
Данное исследование является проспективным интервенционным неконтролируемым исследованием II фазы, оценивающим возможность повысить радикальность и снизить травматичность оперативного вмешательства по поводу рака ободочной кишки по сравнению со стандартной сегментарной резекцией путем использования методики картирования регионального лимфатического коллектора с помощью паратуморозного введения индоцианина зеленого. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения и подписавшие информированное согласие, получают оперативное лечение, в ходе которого производится паратуморозное введение индоцианина зеленого с последующей оценкой его распространения по регионарным путям лимфооттока при помощи детекции флюоресценции в инфракрасном свете. Отдельно маркируются границы распространения индоцианина зеленого в пределах D1 коллектора, а также границы распространения красителя по аберрантным лимфатическим путям (в случае их наличия). Границы резекции кишки выбираются исходя из границ флюоресценции, но не менее 10 см от опухоли в проксимальном и дистальном направлениях. После завершения вмешательства один из членов хирургической бригады, принимавший участие в операции, определенный хирургом, производит маркировку групп лимфатических узлов на свежем препарате (учитывая уровень выполненной лимфодиссекции и объем резекции кишки). В ходе патоморфологического исследования послеоперационного материала оценивают наличие лимфогенных метастазов и их расположение относительно первичной опухоли и границ распространения индоцианина зеленого. В течение послеоперационного периода отслеживают и фиксируют все отклонения от ожидаемого течения послеоперационного периода; нежелательные явления описывают, заносят в индивидуальную регистрационную карту исследуемого и стадируют согласно классификации Clavien—Dindo. Наблюдение после выписки пациента из стационара не предусмотрено. Период наблюдения в послеоперационном периоде ограничивается стационарным этапом лечения.
Характеристика пациентов
Исследование проводится среди подписавших информированное согласие мужчин и женщин 18 лет и старше с установленным и морфологически верифицированным диагнозом «рак ободочной кишки T1—4aN0-2bM0-1b». Все пациенты должны строго удовлетворять критериям включения и не иметь ни одного критерия невключения.
Критерии включения: наличие гистологически верифицированной аденокарциномы ободочной кишки (слепой кишки, восходящей ободочной кишки, печеночного изгиба ободочной кишки, поперечной ободочной кишки, селезеночного изгиба ободочной кишки, нисходящей ободочной кишки, сигмовидной кишки); стадия заболевания по восьмой версии TNM — T1—4aN0-2bM0-1b; установленные клинически показания к выполнению резекции ободочной кишки; статус ECOG — 0—2; возраст 18 лет и старше; подписанное информированное согласие.
Критерии невключения: наличие терапевтических или психиатрических причин, затрудняющих принятие решения об участии в исследовании пациентом; беременность или период лактации; возраст моложе 18 лет; наличие сопутствующей патологии, являющейся абсолютным противопоказанием для планового оперативного лечения; наличие острого нарушения кишечной проходимости, кровотечения, перфорации опухоли, а также других осложнений опухолевого процесса, влияющих на срочность выполнения оперативного вмешательства; наличие перитонеального карциноматоза; наличие инвазии или подозрения на наличие инвазии соседних органов по данным дооперационной компьютерной или магнитно-резонансной томографии сроком давности не более 30 сут; аллергическая реакция на индоцианин зеленый, иодид натрия или иодин; гипертиреоз или доброкачественное новообразование щитовидной железы; анамнез нежелательных явлений после введения индоцианина зеленого; почечная недостаточность любой этиологии; печеночная недостаточность любой этиологии.
Оперативное вмешательство
Оперативное вмешательство проводят под эндотрахеальным наркозом, возможно выполнение комбинированной общей анестезии или дополнение эпидуральной или спинальной анестезией. Вид операции, объем лимфодиссекции и доступ для оперативного вмешательства выбирает оперирующий хирург исходя из клинических данных. Границы резекции кишки определяют исходя из границ флюоресценции, но не менее 10 см от опухоли в проксимальном и дистальном направлениях. Решение о расширении границ резекции в соответствии с зарегистрированной флюоресценцией также принимает оперирующий хирург в интересах пациента. Наличие и время возникновения и оценки флюоресценции в пределах параколического лимфатического коллектора по ходу питающего сосуда и аберрантных путей лимфооттока (в случае наличия), а также влияние зарегистрированной флюоресценции на границы резекции и интраоперационные осложнения фиксируют в индивидуальной регистрационной карте пациента.
Техника паратуморозного субсерозного введения индоцианина
При подготовке к введению индоцианин зеленый разводят стерильной водой до концентрации 2,5 мг/мл (во флакон с 25 мг индоцианина добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций), после смешивания и оценки раствора его асептически набирают в два шприца по 2 мл и помещают в стерильную зону до выполнения инъекции. Для сборки инъектора в стерильных условиях иглу от 1 мл («инсулинового») шприца присоединяют к линии для внутривенного введения (длина 150 см — 2,1 мл/м; суммарный внутренний объем — 3,15 мл).
Непосредственно введение раствора индоцианина производят после выполнения хирургического доступа, ревизии и визуализации опухоли. Перед инъекцией в брюшную полость заводят салфетку и располагают ее так, чтобы она находилась максимально близко либо ограничивала зону выполнения инъекции и улавливала любую возможную экстраперитонизацию индоцианина. Подготовленный ранее инъектор вводят в брюшную полость (при лапароскопии и роботической операции через 12-миллиметровый порт под контролем лапароскопа, начиная с конца, несущего иглу); перед началом маневра с иглы необходимо снять колпачок. После заведения инъектора для заполнения системы объемом 3,15 мл первый шприц с раствором индоцианина присоединяют к его свободному концу и полностью опорожняют, после этого линию пережимают зажимом, производят замену шприца на второй и осуществляют окончательное заполнение системы. После заполнения системы индоцианином нельзя допускать, чтобы свободный конец линии зиял: либо к нему присоединен шприц, либо просвет линии перекрыт зажимом.
Далее выполняют 4 инъекции у края опухоли (не в край опухоли): проксимальный полюс, дистальный полюс, полюс, обращенный к серозной оболочке, и полюс, обращенный в сторону мезоколической фасции. Иглу заводят в стенку параллельно длиннику кишки под минимальным возможным углом, устремляют в сторону подслизистого слоя, чтобы обеспечить лучший контакт красителя с лимфатическими капиллярами и предотвратить его излитие в свободную брюшную полость, а инъекции выполняют максимально медленно (15—60 с), так как в случае слишком быстрого введения после извлечения иглы возможно истечение индоцианина из места вкола. Если возникает экстраперитонизация, вытекший индоцианин должен быть немедленно убран. Объем одной инъекции составляет 0,5—1,0 мл раствора в зависимости от риска экстраперитонизации при каждой конкретной инъекции. После завершения каждой инъекции, одновременно с извлечением кончика иглы из стенки кишки поршень извлекают из шприца на 0,1 мл деления, чтобы кончик иглы не содержал препарат и расплескивание индоцианина из кончика иглы было невозможно. При выполнении этого маневра критически важно не аспирировать из полости инъекции только что введенный в нее препарат: амплитуда движения поршня должна быть несоразмерно малой по сравнению с объемом инъекции. После проведения первой инъекции просвет линии перекрывают зажимом, после этого производят отсоединение пустого шприца и наполнение его воздухом. Далее воздух используют для продвижения раствора по линии.
После завершения четвертой инъекции при помощи присоединенного шприца необходимо аспирировать максимально возможное количество раствора индоцианина из системы (до полного опустошения линии либо так, чтобы уровень жидкости находился вне брюшной полости и имелась возможность перекрыть линию зажимом ниже уровня жидкости). После этого линию перекрывают зажимом и извлекают из брюшной полости. На камере активируется инфракрасный режим, и производится оценка качества выполнения инъекций.
Оценка флюоресценции
Флюоресценция оценивается через 30 мин после инъекции и далее каждые 15 мин вплоть до ее визуализации или удаления препарата. Когда флюоресценция параколического коллектора и лимфоваскулярной ножки становится отчетливой, проксимальную и дистальную границы распространения индоцианина маркируют клипсами или узловыми швами. В случае выявления аберрантной флюоресценции ее границы также маркируют (если данная зона удаляется); если удаление зоны аберрантной флюоресценции невозможно, нецелесообразно или сопряжено с высоким риском осложнений, то осуществляют семплинг визуализированной зоны аберрантной флюоресценции или хотя бы ее визуальную регистрацию.
После завершения вмешательства один из членов хирургической бригады, определенный хирургом, производит маркировку групп лимфатических узлов на свежем препарате (учитывая уровень выполненной лимфодиссекции и объем резекции кишки). Отдельно маркируют границы распространения индоцианина зеленого в пределах D1 коллектора, а также границы распространения красителя по аберрантным лимфатическим путям (в случае их наличия).
Патоморфологическое исследование операционного материала
Макро- и микроскопическую оценку препарата проводят согласно стандартам, описанным в протоколе COLD trial (Appendix S2 Pathological evaluation of specimen) [31]; она включает два дополнительных шага: первый — оценка размеченных хирургом границ распространения индоцианина зеленого на этапе макроскопического описание, второй — полное удаление и изучение параколического лимфатического коллектора с описанием локализации каждого лимфатического узла по отношению к первичной опухоли и границам флюоресценции. Для этого параколические узлы (единым блоком в пределах брыжейки), расположенные напротив опухоли, а также на расстоянии 0—5, 5—10 и 10—15 см от нее исследуют по группам в зависимости от их местоположения. В случае, если граница распространения индоцианина находится в одном из блоков узлов, то последний разделяют на две части, чтобы отдельно рассмотреть лимфатические узлы, расположенные в пределах зоны флюоресценции и за ее границами.
С целью точной передачи информации о локализации и статусе параколических лимфатических узлов в патоморфологическом заключении используют синтез двух японских классификаций (группы лимфатических узлов [15] и уровни параколического лимфатического коллектора относительно опухоли [13]) так, что каждая удаленная параколическая группа обозначается согласно своей анатомической локализации и расстоянию от первичной опухоли, например 221O3, 221O2, 231O1, 231TN, 241A1, 2411A2, 241A3. Факт наличия или отсутствия вторично измененных лимфатических узлов за пределами границ распространения индоцианина фиксируется отдельно (см. рисунок).
Синопсис оценки лимфатического коллектора, картированного индоцианином зеленым в рамках ISCAPE trial.
Синие, желтые и розовые отметки обозначают группы лимфатических узлов согласно японской классификации [15]; IO — граница распространения индоцианина в адоральном направлении; IA — в аборальном направлении; NT — параколические лимфатические узлы, расположенные напротив опухоли (231NT — параколические лимфатические узлы, относящиеся к 231 группе и расположенные напротив опухоли); N1O — параколические лимфатические узлы на расстоянии 0—5 см от опухоли в адоральном направлении; N2O — на расстоянии 5—10 см в адоральном направлении; N3O — на расстоянии 10—15 см в адоральном направлении; N1A — на расстоянии 0—5 см в аборальном направлении; N2A — на расстоянии 5—10 см в аборальном направлении; N3A — на расстоянии 10—15 см в аборальном направлении.
Таким образом, патоморфологическое заключение включает следующую информацию:
1. Макроскопическое описание: длина удаленной толстой кишки (и тонкой кишки отдельно, если выполнялась ее резекция), размер и локализация опухоли, качество CME, расстояние от края опухоли до проксимального и дистального краев резекции кишки, расстояние от края опухоли до проксимальной и дистальной границ распространения индоцианина зеленого, статус циркулярного края резекции.
2. Микроскопическое описание: гистологический тип и дифференцировка опухоли, глубина инвазии, наличие лимфоваскулярной и/или периневральной инвазии, наличие и степень tumour budding, минимальное расстояние от опухоли до мезоколической фасции, оценка лимфатических узлов по группам, статусу и локализации относительно опухоли и границ распространения индоцианина, code ICD-O, стадия pTNM.
Статистический анализ
В связи с тем, что исследование является одноцентровым интервенционным без группы сравнения, то для обеспечения демонстративности полученных данных объем выборки эмпирически определен в 100 человек.
Для оценки полученных данных проводится анализ в соответствии с назначенным лечением, а также анализ в соответствии с протоколом. Оценка первичной конечной точки не предполагает использования статистических инструментов: с учетом метода проверки гипотезы об отсутствии лимфогенных метастазов вне зоны флюоресценции, если будет обнаружен хотя бы один случай наличия вторично измененных лимфатических узлов за пределами границ распространения индоцианина, то нулевая гипотеза будет отвергнута, в обратном случае — принята. Для анализа вторичных конечных точек статистические методики выбраны в соответствии с природой данных. Для данных о выполнимости процедуры картирования, частоте осложнений, частоте обнаружения вторично измененных лимфатических узлов за пределами конвенциональной границы резекции применены методы описательной статистики. Структура лимфогенного метастазирования описана количественно путем арифметического вычисления частоты поражения отдельных групп лимфатических узлов (отношение числа случаев метастатического поражения узлов в группе к числу случаев, когда эта группа исследовалась). Количественные данные представлены в формате: среднее значение ± среднеквадратичное отклонение.
При проведении корреляционного анализа для исследования связи характеристик опухоли с закономерностями распространения индоцианина использован коэффициент ранговой корреляции Спирмена, поскольку выполняется в том числе анализ данных, распределение которых отличается от нормального, и данных, измеренных в порядковой шкале. При оценке силы связи, отражаемой коэффициентами корреляции, использована шкала Чеддока.
Результаты
В период с 26.07.22 по 13.02.23 в исследование были включены 27 пациентов. После процедуры скрининга, оценки на предмет соответствия критериям включения и отсутствия критериев исключения и подписания информированного добровольного согласия 26 из 27 пациентов перенесли оперативное вмешательство (у одного пациента оперативное вмешательство было отменено в связи с впервые выявленным пароксизмом фибрилляции предсердий тахисистолической формы; впоследствии оперативное лечение не выполняли). Интраоперационно 25 из 26 больных была выполнена процедура картирования регионарного лимфатического коллектора в соответствии с протоколом (у одного пациента при ревизии опухоль визуально — T4b, в брюшной полости определялся выраженный спаечный процесс после перенесенной ранее острой кишечной непроходимости, и в данной ситуации качественное выполнение инъекции было практически невыполнимо, а оценка распространения препарата затруднена, в связи с чем было принято решение воздержаться от введения), послеоперационный период отслежен, патоморфологическое исследование операционного материала выполнено. Демографические данные о пациентах представлены в табл. 1.
Таблица 1. Демографические данные пациентов
| Параметр | Значение |
| Число пациентов, абс. | 27 |
| Возраст, годы | 66,3±10,3 (48—86) |
| Пол | |
| мужской | 44,4% (12 из 27) |
| женский | 55,6% (15 из 27) |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 27,2±4,9 (20,9—41,3) |
| Локализация опухоли | |
| слепая кишка | 11,1% (3 из 27) |
| восходящая ободочная кишка | 14,8% (4 из 27) |
| печеночный изгиб ободочной кишки | 0 |
| поперечная ободочная кишка | 7,4% (2 из 27) |
| селезеночный изгиб ободочной кишки | 7,4% (2 из 27) |
| нисходящая ободочная кишка | 11,1% (3 из 27) |
| сигмовидная кишка | 48,2% (13 из 27) |
| cT | |
| T1 | 7,4% (2 из 27) |
| T2 | 25,9% (7 из 27) |
| T3 | 62,9% (17 из 27) |
| T4а | 3,7% (1 из 27) |
| cN | |
| N0 | 37,0% (10 из 27) |
| N1a | 18,55% (5 из 27) |
| N1b | 22,2% (6 из 27) |
| N1c | 0 |
| N2a | 18,55% (5 из 27) |
| N2b | 3,7% (1 из 27) |
| cM | |
| M0 | 96,3% (26 из 27) |
| M1a | 3,7% (1 из 27) |
| M1b | 0 |
Оперативные вмешательства
Из 27 пациентов 26 перенесли резекцию толстой кишки. В 73,1% случаев (у 19 пациентов) был выполнен изначально запланированный объем вмешательства: правосторонняя гемиколэктомия — 26,9% (7), расширенная правосторонняя гемиколэктомия — 7,7% (2), расширенная левосторонняя гемиколэктомия — 3,8% (1), резекция селезеночного изгиба — 3,8% (1), левосторонняя гемиколэктомия — 7,7% (2), резекция сигмовидной кишки — 34,6% (9). В 26,9% (у 7 пациентов) случаев план операции был изменен интраоперационно по причинам, не связанным с введением индоцианина: в 11,1% (3) случаев с целью обеспечения достаточного дистального клиренса и в 3,7% (1) из-за неудовлетворительного кровоснабжения анастомоза и его переформирования вместо резекции сигмовидной кишки выполнена передняя резекция; в 3,7% (1) случаев из-за расположения опухоли селезеночного изгиба преимущественно в пределах поперечной ободочной кишки было принято решение о выполнении расширенной левосторонней гемиколэктомии; в 3,7% (1) случаев из-за расположения опухоли восходящей ободочной кишки вблизи печеночного изгиба было принято решение о выполнении расширенной правосторонней гемиколэктомии; в 3,7% (1) случаев из-за перифокального отека участок кишки с опухолью был подпаян к брюшине боковой стенки таза, в связи с чем была выполнена комбинированная резекция сигмовидной кишки с резекцией брюшины боковой стенки таза. Данные о пропорциях проведенных вмешательств представлены в табл. 2.
Таблица 2. Данные об оперативных вмешательствах
| Параметр | Число операций |
| Объем операции | |
| Правосторонняя гемиколэктомия | 26,9% (7 из 26) |
| Расширенная правосторонняя гемиколэктомия | 11,5% (3 из 26) |
| Расширенная левосторонняя гемиколэктомия | 7,7% (2 из 26) |
| Резекция селезеночного изгиба | 3,8% (1 из 26) |
| Левосторонняя гемиколэктомия | 7,7% (2 из 26) |
| Резекция сигмовидной кишки | 34,6% (9 из 26) |
| Передняя резекция прямой кишки | 11,5% (3 из 26) |
| Оперативный доступ | |
| Лапаротомия | 3,8% (1 из 26) |
| Лапароскопия | 74,1% (20 из 26) |
| Лапароскопия с конверсией доступа | 7,7% (2 из 26) |
| Робот | 11,5% (3 из 26) |
В большинстве случаев (84,6%; у 22 пациентов) использовали лапароскопический доступ, в 11,5% (3) — роботический доступ, в 3,8% (1) — лапаротомию. Из 22 вмешательств, начатых лапароскопически, в 9,1% (2) случаев была выполнена стратегическая конверсия доступа в связи с выраженным висцеральным ожирением, в 90,9% (20) случаев операция была проведена лапароскопически (см. табл. 2).
Выполнение процедуры паратуморозного введения индоцианина
Из 26 пациентов, перенесших оперативное лечение, у 25 применяли паратуморозное введение индоцианина зеленого (у 1 пациента при ревизии опухоль визуально — T4b, в брюшной полости определялся выраженный спаечный процесс после перенесенной ранее острой кишечной непроходимости; в этой ситуации качественное выполнение инъекции было практически невыполнимо, а оценка распространения препарата затруднена, вследствие чего было принято решение воздержаться от введения). Интраоперационные осложнения (травма подвздошно-ободочной и правой верхней ободочной вены, потребовавшие клипирования в ходе правосторонней гемиколэктомии, и нарушение перфузии толсто-толстокишечного анастомоза в ходе резекции сигмовидной кишки, потребовавшее переформирования анастомоза) были зарегистрированы у 2 пациентов и с введением индоцианина зеленого не были связаны.
Из 25 введений в 68% случаев (у 17 пациентов) отмечалась типичная картина (без отклонений от стандартного плана инъекций и экстраперитонизации раствора), в 32% (8) случаев имелись технические дефекты (один или несколько): из них в 8% (2) случаев пришлось отступить от стандартного плана инъекций по причине локализации опухоли по мезоколическому краю и наличия спаек стенки кишки с жировыми подвесками соответственно, в 12% (3) случаев имело место излитие препарата в связи негерметичностью инъектора, в 20% (5) случаев было отмечено истечение препарата из места вкола после извлечения иглы. Зарегистрированные технические сложности не помешали интерпретации результатов, однако были отмечены различия в частоте наличия дефектов введения в зависимости от хирурга, который его выполняет (табл. 3).
Таблица 3: Результаты выполнения процедуры паратуморозного введения индоцианина
| Параметр | Изменение плана инъекций | Подтекание индоцианина из вкола после извлечения иглы | Негерметичность инъектора |
| Хирург 1 (5 введений) | 0 | 20% (1 из 5) | 0 |
| Хирург 2 (7 введений) | 0 | 0 | 28,6% (2 из 7) |
| Хирург 3 (9 введений) | 0 | 33,3% (3 из 9) | 0 |
| Хирург 4 (4 введений) | 25% (1 из 4) | 25% (1 из 4) | 25% (1 из 4) |
| Общее | 8% (2 из 25) | 20% (5 из 25) | в 12% (3 из 25) |
Интраоперационная оценка флюоресценции
У всех пациентов удалось визуализировать флюоресценцию индоцианина зеленого в пределах параколического коллектора проксимальнее и дистальнее опухоли, флюоресценция по ходу основного питающего сосуда была зарегистрирована в 96% случаев (у 24 пациентов). У одного больного с опухолью селезеночного изгиба не удалось визуализировать отчетливую флюоресценцию ни по ходу левой ободочной, ни в области левой бранши средней ободочной артерии. Данные о времени до регистрации флюоресценции представлены в табл. 4. Зависимости между локализацией, глубиной инвазии опухоли, pN статусом и временем до возникновения флюоресценции не выявлено.
Таблица 4. Результаты интраоперационной оценки флюоресценции
| Параметр | Число случаев | |
| абс. | % | |
| Характер флюоресценции | ||
| флюоресценция в рамках ожидаемых границ | 23 | 88 |
| аберрантная флюоресценция в пределах планировавшихся границ резекции | 2 | 8 |
| аберрантная флюоресценция за пределами планировавшихся границ резекции | 1 | 4 |
| Время до визуализации флюоресценции по ходу основного питающего сосуда | ||
| 15—30 мин | 1 | 4 |
| 30—45 мин | 6 | 24 |
| 45—60 мин | 9 | 36 |
| >60 мин | 8 | 32 |
| флюоресценция не зарегистрирована | 1 | 4 |
| Время до визуализации флюоресценции параколического коллектора | ||
| 15—30 мин | 1 | 4 |
| 30—45 мин | 6 | 24 |
| 45—60 мин | 11 | 44 |
| >60 мин | 7 | 28 |
| флюоресценция не зарегистрирована | 0 | 0 |
| Этап, на котором проводилась оценка границ распространения индоцианина | ||
| лапароскопия | 10 | 40 |
| извлечение препарата через минилапаротомию | 12 | 48 |
| при лапаротомии | 3 | 12 |
| Этап, на котором проводилась разметка границ распространения индоцианина | ||
| лапароскопия | 1 | 4 |
| извлечение препарата через минилапаротомию | 21 | 84 |
| лапаротомия | 3 | 12 |
Оценка границ распространения индоцианина на этапе лапароскопии была возможна почти в половине всех малоинвазивных операций, но у большей части из-за технической сложности интракорпоральной оценки и позднего возникновения флюоресценции производилась на этапе минилапаротомии. В то же время разметка границ распространения индоцианина в подавляющем большинстве случаев выполнялась именно на этапе минилапаротомии, — данные представлены в табл. 4.
В 12% (3) случаев отмечена аберрантная флюоресценция: у пациента с опухолью проксимальной трети поперечной ободочной кишки визуализирована флюоресценция лимфатических узлов 202 группы (не повлияло на объем операции, так как изначально планировалась расширенная правосторонняя гемиколэктомия); у пациента с опухолью нисходящей ободочной кишки визуализирована флюоресценция лимфатических узлов по ходу левой бранши средней ободочной артерии более чем в 5 см от первичной опухоли (не повлияло на объем операции, так как изначально планировалась расширенная левосторонняя гемиколэктомия); у пациента с опухолью селезеночного изгиба отмечена флюоресценция параколических лимфатических узлов более чем в 10 см дистальнее опухоли, что потребовало расширения дистальной границы резекции. Случаев, когда зоны флюоресценции не вошли в препарат или подвергались семплингу, не было.
Осложнения лечения
В ходе послеоперационного наблюдения летальных исходов не было зарегистрировано. Случаев аллергической реакции на введение индоцианина или побочных эффектов препарата также не отмечено. Из 25 пациентов, перенесших паратуморозное введение индоцианина зеленого, 68% (17) имели неосложненный послеоперационный период, у 32% (8) были выявлены осложнения разной степени тяжести. В табл. 5 и 6 представлены тяжесть и структура осложнений в рамках анализа в соответствии с назначенным лечением (intent-to-treat — ITT) и в соответствии с протоколом (per-protocol — PP).
Таблица 5. Общая характеристика нежелательных явлений в течение послеоперационного периода
| Максимальная тяжесть нежелательных явлений по классификации Clavien—Dindo | Число осложнений |
| 1 | |
| ITT | 18,5% (5 из 27) |
| PP | 20,0% (5 из 25) |
| 2 | |
| ITT | 11,1% (3 из 27) |
| PP | 7,4% (2 из 25) |
| 3 | |
| ITT | 3,7% (1 из 27) |
| PP | 4,0% (1 из 25) |
| 4 | |
| ITT | 3,7% (1 из 27) |
| PP | 4,0% (1 из 25) |
Таблица 6. Частные характеристики нежелательных явлений в течение послеоперационного периода
| Тяжесть нежелательного явления по классификации Clavien—Dindo | Виды зарегистрированных осложнений | Число случаев, абс. |
| 1 | Гипертермии выше 37,5 °C | 2 |
| Послеоперационная диарея (купирована инфузионной терапией) | 2 | |
| Послеоперационный парез (купирован инфузионной терапией) | 2 | |
| Лимфорея (продленное стояние дренажа) | 1 | |
| Серома послеоперационной раны (эвакуирована в перевязочной) | 1 | |
| 2 | Тромбоэмболия легочной артерии | 1 |
| Тромбоз правой внутренней яремной вены | 1 | |
| Гипокалиемия | 1 | |
| Впервые возникший пароксизм фибрилляции предсердий (выполнена медикаментозная кардиоверсия) | 2 | |
| Нагноение послеоперационной раны, потребовавшее назначения антибактериальной терапии | 1 | |
| 3 | Нагноение послеоперационной раны, потребовавшее установки системы контролируемого отрицательного давления в условиях перевязочной | 1 |
| 4 | Спаечная кишечная непроходимость, потребовавшая повторной операции | 1 |
Патоморфологическое исследование операционного материала
Характеристики применяющихся препаратов представлены в табл. 7. Среднее расстояние распространения индоцианина зеленого в пределах параколического коллектора составило 6,3 см для проксимального направления и 6,2 см для дистального. Несмотря на схожие значения и сравнительно небольшое среднеквадратичное отклонение в обоих случаях (2,8 и 2,4 см), в пределах выборки границы распространения красителя варьировали в широких пределах: от 3,0 до 16,3 см для проксимального направления и от 3 до 12 см для дистального направления.
Таблица 7. Данные патоморфологического исследования операционного материала (PP)
| Параметр | Значение |
| Длина удаленной толстой кишки, см | 25,4±9,2 (14—57) |
| Длина удаленной тонкой кишки, см | 19,7±7,3 (10—34) |
| Локализация опухоли, % (абс.) | |
| слепая кишка | 12% (3) |
| восходящая ободочная кишка | 16% (4) |
| печеночный изгиб ободочной кишки | 0 |
| поперечная ободочная кишка | 8% (2) |
| селезеночный изгиб ободочной кишки | 8% (2) |
| нисходящая ободочная кишка | 8% (2) |
| сигмовидная кишка | 48% (12) |
| Качество СМЕ, % (абс.) | |
| хорошее | 92% (23) |
| удовлетворительное | 8% (2) |
| неудовлетворительное | 0 |
| Расстояние от края опухоли до проксимального края резекции, см | 17,4±14,2 (6—75) |
| Расстояние от края опухоли до дистального края резекции, см | 11,6±6,6 (3—27) |
| Расстояние от края опухоли до циркулярного края резекции, мм | 20,5±17,9 (2—60) |
| Протяженность опухоли, см | 3,7±1,3 (2—8) |
| Глубина инвазии опухоли, % (абс.) | |
| T1b | 4% (1) |
| T2 | 27% (7) |
| T3 | 56% (14) |
| T4a | 8% (2) |
| T4b | 4% (1) |
| Гистологический тип опухоли | |
| Аденокарцинома | 100% |
| Степень дифференцировки опухоли, % (абс.) | |
| High grade | 8% (4) |
| Low grade | 92% (21) |
| Статус поражения лимфатических узлов, % (абс.) | |
| N0 | 60% (15) |
| N1a | 12% (3) |
| N1b | 20% (4) |
| N1c | 0 |
| N2a | 8% (2) |
| N2b | 4% (1) |
| Расстояние от края опухоли до проксимальной границы распространения индоцианина (IO), см | 6,3±2,8 (3—16,3) |
| Расстояние от края опухоли до дистальной границы распространения индоцианина (IA), см | 6,2±2,4 (3—12) |
При проведении сравнения расположения лимфогенных метастазов с границами распространения индоцианина (табл. 8), несмотря на сохраняющуюся вариативность размеров зоны флюоресценции, обнаружено, что лимфогенные метастазы в D1 коллекторе локализуются преимущественно в проекции опухоли. Из 10 пациентов с pN+ у 60% (6) вторично измененные лимфатические узлы локализовались исключительно в NT коллекторе, у 20% (2) вслед за NT коллектором сразу поражался уровень D2, и в одном случае был зафиксирован феномен skip-метастазирования: в отсутствие поражения D1 лимфатических узлов, в D2 коллекторе обнаружены метастазы. Единственный пациент, у которого обнаружено поражение N10 и N1A коллекторов, также имел метастазы в D2 коллекторе и стадию pТ3N2bМ0. Примечательно, что в этом случае распространение индоцианина в пределах лимфатического коллектора было сравнительно небольшим (5,5 см проксимально + 6 см дистально), а все вторично измененные узлы обнаружены в пределах этого распространения.
Таблица 8. Данные о расположении и статусе вторично измененных лимфатических узлов
| № | IO (см) | IA (см) | N3O | N2O | N1O | NT | N1A | N2A | N3A | D2 | D3 |
| Пациент 1 | 3,5 | 7 | №231: 0 из 0 | №231: 0 из 3 | №231: 0 из 2 | №231: 2 из 11 | №231: 0 из 5 | №231: 0 из 1 | №231: 0 из 1 | №222: 0 из 1 №222: 0 из 0 | NA |
| Пациент 2 | 4,5 | 4 | NA | №241: 0 из 3 | №241: 0 из 3 | №241: 3 из 3 | №241: 0 из 3 | №241: 0 из 3 | №251: 0 из 2 | №242: 0 из 2 №252a: 0 из 1 №252b: 0 из 1 | NA |
| Пациент 3 | 5,5 | 5 | NA | NA | NA | №201: 4 из 6 | №201: 0 из 2 | №201: 0 из 2 | №211: 0 из 1 | №202: 0 из 2 | NA |
| Пациент 4 | 4,5 | 7 | NA | №241: 0 из 0 | №241: 0 из 0 | №241: 0 из 0 | №241: 0 из 0 | №251: 0 из 4 | NA | №242: 1 из 2 №252a: 0 из 2 №252b: 0 из 8 | NA |
| Пациент 5 | 5 | 3 | №241: 0 из 0 | №241: 0 из 2 | №241: 0 из 1 | №241: 2 из 10 | №251: 0 из 3 | NA | NA | №242: 0 из 1 №252a: 0 из 4 №252b: 0 из 1 | NA |
| Пациент 6 | 8 | 7 | №241: 0 из 0 | №241: 0 из 1 | №241: 0 из 1 | №241: 4 из 8 | №241: 0 из 7 | №241: 0 из 2 | №251: 0 из 1 | №242: 0 из 3 №252a: 0 из 2 №252b: 1 из 7 | NA |
| Пациент 7 | 10 | 6 | NA | №231: 0 из 0 | №231: 0 из 3 | №241: 1 из 3 | №231: 0 из 3 | №241: 0 из 1 | №251: 0 из 1 | №242: 0 из 0 №252a: 0 из 2 №252b: 0 из 0 | NA |
| Пациент 8 | 5,5 | 6 | №241: 0 из 1 | №241: 0 из 1 | №241: 2 из 10 | №241: 2 из 3 | №241: 2 из 10 | №251: 0 из 1 | NA | №242: 2 из 9 №252a: 0 из 0 №252b: 0 из 4 | NA |
| Пациент 9 | 4,5 | 12 | №201: 0 из 1 | №201: 0 из 2 | №201: 0 из 4 | №201: 1 из 7 | №211: 0 из 4 | №211: 0 из 0 | №231: 0 из 1 | №202: 0 из 1 №212: 0 из 2 | NA |
| Пациент 10 | 6 | 4 | NA | №241: 0 из 0 | №241: 0 из 0 | №241: 1 из 2 | №241: 0 из 0 | NA | NA | №242: 1 из 1 №252a: 0 из 6 №252b: 0 из 3 | NA |
Обсуждение
Основной задачей анализа результатов, представленных в настоящей работе, являлась оценка выполнимости и безопасности методики паратуморозного введения индоцианина зеленого для картирования зоны регионарного лимфооттока при раке ободочной кишки. При оценке результатов не было зарегистрировано случаев аллергической реакции на введение индоцианина или побочных эффектов. Частота осложнений оперативного лечения согласно РР-анализу составила 32% и не превышает таковой после выполнения стандартных резекций ободочной кишки [32]. Также не зарегистрировано интраоперационных осложнений, связанных с введением препарата. Таким образом, на данный момент складывается впечатление, что картирование регионарного лимфатического коллектора не повышает частоту осложнений.
В рамках оценки выполнимости методики были зафиксированы все технические дефекты и отклонения от стандарта, прописанного в протоколе, и оценивались результаты введения (факт регистрации интерпретируемой флюоресценции). Несмотря на то что разные технические дефекты были отмечены в 32% случаев и, вероятно, являлись операторзависимыми, даже в ситуациях с осложненным введением индоцианина зеленого удавалось зарегистрировать интерпретируемую флюоресценцию (флюоресценция параколического коллектора — 100% наблюдений, флюоресценция по ходу основного питающего сосуда — 96% наблюдений). Это может свидетельствовать о том, что методика воспроизводима (в рамках настоящей работы процедуру картирования выполняли 4 хирурга) и выполнима.
Оценку флюоресценции проводили вплоть до момента удаления препарата, что позволило отследить сроки ее возникновения. Время до появления индоцианина зеленого в лимфатических протоках D1 коллектора и по ходу основного питающего сосуда варьировало в широких пределах (от 15 мин до 1 ч и более), это явилось одной из причин того, что почти в 1/2 случаев миниинвазивных вмешательств оценка границ флюоресценции совпадала с этапом минилапаротомии. На текущий момент нет четкого понимания причин этого феномена, но, возможно, после получения данных о большем числе наблюдений будут обнаружены закономерности. В ряде исследований авторы констатировали отсутствие флюоресценции в определенной доле случаев [25, 26], что противоречит данным настоящего исследования и может быть связано именно с тем, что в представленной работе попытки визуализировать флюоресценцию лимфатических путей продолжали настолько долго, насколько позволяло время операции до момента удаления препарата. Естественно, такая тактика возможна только в исследовательском режиме и не подходит для рутинных вмешательств, но после получения большего количества данных будет сформулирован более универсальный рутинный подход к оценке флюоресценции.
Согласно полученным результатам, границы распространения индоцианина в параколическом коллекторе могут варьировать в пределах от 3,0 до 16,3 см, также возможно визуализировать флюоресценцию аберрантных лимфатических путей (12%), расположенных как в пределах запланированных границ резекции (8%), так и за ними (4%). Эти результаты согласуются со статистикой японской базы данных [15], которая указывает на имеющуюся возможность, но низкую вероятность расположения вторично измененных (регионарных) параколических лимфатических узлов на расстоянии более 5—10 см от края опухоли. Таким образом, можно сделать предположение о том, что процедура картирования в том числе направлена на выявление индивидуальных особенностей лимфооттока и обеспечения онкологической радикальности в ситуациях нестандартной анатомии лимфатического аппарата.
При анализе патоморфологических данных обратил на себя внимание тот факт, что вторично измененные параколические лимфатические узлы в большинстве случаев локализуются напротив опухоли, а ситуация синхронного поражения мезоколических узлов встречается чаще, чем метастатическое поражение D1 узлов, расположенных латерально от опухоли. Эта находка полностью совпадает с цифрами из японской базы данных [15] и акцентирует проблему целесообразности следования границам распространения лимфотропного красителя в случаях, когда они выходят за рамки планируемого объема резекции. Сейчас решение озвученной проблемы отсутствует. Однако до момента получения данных, однозначно указывающих на бесполезность расширения объема операции в случаях визуализации аберрантных путей лимфооттока, закономерно придерживаться позиции, что любой участок лимфатического коллектора, являющийся регионарным по отношению к сегменту кишки, пораженному опухолью, может содержать в себе лимфогенные метастазы, в том числе с потенциалом к системному распространению, и поэтому должен быть удален.
Ограничения исследования
Существенным ограничением исследования является небольшой объем выборки. Именно по этой причине в работе не использовали статистические методы для сравнения переменных, а все полученные данные являются описательными и в первую очередь направлены на обнаружение закономерностей и вопросов, нуждающихся в проверке.
Также в числе факторов, влияющих на результаты, необходимо указать саму методику паратуморозного введения индоцианина. Так как в целях обеспечения контакта красителя с лимфатическими капиллярами инъекции индоцианина выполняются вокруг опухоли и паратуморозно (не в опухоль), визуализируемый лимфатический коллектор отражает лимфоотток не столько от опухоли, сколько от участков стенки кишки, окружающей ее, т.е. визуализируемая флюоресценция всегда несколько избыточна. Это не является серьезным ограничивающим фактором, так как, во-первых, делает маневр картирования подходящим максимальному числу пациентов (в отличие от субмукозного введения препарата не требует механической подготовки кишки), а, во-вторых, дополнительно предостерегает от ошибочного выбора слишком небольших краев резекции в ситуациях, когда латеральное распространение красителя минимально. Однако, несмотря на имеющиеся преимущества, применительно к исследовательскому режиму озвученный нюанс методики необходимо учитывать.
И наконец, дизайн исследования сконструирован так, чтобы отличия от стандартного ведения пациентов были минимальны, а полученные результаты демонстрировали картину, которую возможно будет наблюдать, если процедура картирования будет выполняться рутинно. Такой подход, безусловно, ограничивает возможности более глубокого исследования метода и подразумевает получение неисчерпывающих данных, но в то же время способствует вскрытию существующих закономерностей для дальнейшего их исследования.
Заключение
В рамках настоящей работы удалось продемонстрировать, что рассматриваемая методика картирования регионарного лимфатического коллектора при опухолях ободочной кишки является воспроизводимой и выполнимой. Поскольку не было зарегистрировано ни одного случая аллергической реакции или других осложнений введения индоцианина зеленого, описанный способ также можно считать безопасным для пациента. В то же время выполнение картирования лимфатических путей помогло визуализировать аберрантные пути лимфооттока у 12% пациентов, что свидетельствует о том, что проведение этой процедуры способствует выявлению индивидуальных особенностей лимфооттока для обеспечения онкологической радикальности в ситуациях нестандартной анатомии лимфатического аппарата. Таким образом, картирование зоны регионарного лимфооттока при раке ободочной кишки это перспективная методика, которая отвечает принципам индивидуализации хирургического лечения рака ободочной кишки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.