В настоящее время в педиатрии проблема инфицирования пациентов вирусом простого герпеса (ВПГ) стоит весьма остро. Это связано с недостаточной изученностью эпидемиологической ситуации, особенностями иммунопатогенеза, клинических проявлений заболевания, терапии, и, главное, профилактики обострений герпетической инфекции у детей. Накапливается все больше данных в пользу роли вирусов, хламидий, микоплазм и других патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в качестве пускового механизма формирования бронхиальной астмы, а у больных гломерулонефритом часто выявляют персистирующую герпетическую инфекцию. Значимость этих возбудителей для детей определяется тем, что при высокой распространенности возможно бессимптомное носительство, что особенно критично для беременных, поскольку оно с высокой вероятностью может негативно отразиться на плоде. Семейный характер заболевания предопределяет широкий возрастной диапазон инфицирования вирусными штаммами, начиная с периода новорожденности до достижения пубертатного и юношеского возраста [1]. Установлено, что герпетическая инфекция, вызванная ВПГ 1-го типа (ВПГ-1), выявляется у 50—83% детей в возрасте до 10 лет [2]. Инфицирование ВПГ 2-го типа (ВПГ-2) чаще происходит при половых контактах с развитием генитального герпеса (ГГ). Пик волны приходится на 14—25 лет [3]. По некоторым оценкам Всемирной организации здравоохранения [4], заболеваемость ГГ увеличивается, опережая темпы прироста населения. Помимо географической и возрастной, выявлена социально-экономическая вариабельность обоих типов ВПГ при ГГ: ВПГ-1 чаще выявляется у женщин, страдающих рецидивирующим ГГ в возрасте 16-20 лет (55%), у пациентов с низким социально-экономическим статусом данный тип ВПГ регистрируется при рецидивирующем ГГ в 10% случаев, у пациентов средних социальных слоев — в 50% случаев.

ВПГ выделяется со всеми жидкостями организма, поэтому заражение, как правило, происходит при половом или очень тесном бытовом контакте. По некоторым данным [5], степень инфицирования в семье составляет 47—53%. Бытовые контакты (зараженные игрушки, посуда и другие предметы домашнего обихода, поцелуи родственников) также могут явиться источником передачи вируса [6]. Кроме того, опасность составляют многие ятрогенные вмешательства [7]. Выделяются две волны подъема заболеваемости: первая достигается к 4-летнему возрасту, вторая — к периоду половой зрелости [8]. В настоящее время простой герпес весьма часто наблюдается у детей 1—5 лет. Необходимо отметить возросшее число рецидивирующих форм простого герпеса, возникновение которых отмечается в возрасте 6—7 лет. Столь частое проявление первичного простого герпеса у детей и возникновение рецидивирующих форм инфекции в раннем возрасте, скорее всего, связаны с состоянием иммунодефицита, что является сложной проблемой в педиатрии при лечении не только герпесвирусной инфекции (ГВИ), но и других вирусных патологий. Результаты проведенных за последние 10 лет сероэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что к 15 годам серопозитивны около 85% детей, а в возрасте 30 лет и старше более 90% населения имеют антитела к ВПГ-1 или ВПГ-2. У 15-летних подростков антитела к ВПГ-1 выявляются в 75% случаев, к ВПГ-2 — в 11%. По другим данным [9], в развивающихся странах инфицированность 5-летних детей достигает 33%, а подростков приближается к 80%. В развитых странах люди со средним и высоким достатком инфицируются в более позднем возрасте.

Наибольшую опасность в плане распространения инфекции представляют больные, у которых рецидивирующая форма герпеса протекает в ассоциации с другими микроорганизмами урогенитального тракта (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр). Эрозивно-язвенные поражения кожи и слизистых оболочек половых органов облегчают передачу других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в том числе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ; так называемое явление эпидемиологического синергизма). Герпетическая инфекция как одна из наиболее распространенных причин язвенных поражений половых органов может активизировать ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и таким образом является кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и синдрома приобретенного иммунодефицита. Кроме того, ВПГ играет большую роль в этиологии таких заболеваний, как атопический дерматит [10].

В течение первых 1—3 нед развития герпеса у человека выявляются антитела, представленные IgM, которые, как правило, быстро исчезают. Вместе с тем у инфицированных новорожденных эти антитела могут обнаруживаться в течение 7 мес, а длительность сохранения антител класса М зависит от характера течения заболевания. Антитела класса А выявляются позднее и сохраняются недолго. При изучении особенностей клеточного иммунитета при рецидивирующем герпесе установлено, что лимфоциты некоторых больных в активной стадии заболевания непермиссивны для репродукции вируса при митогенной стимуляции. В этот же период понижена хемотаксическая активность полиморфно-ядерных лейкоцитов. В то же время кожный тест замедленной гиперчувствительности на герпетический антиген у больных рецидивирующим герпесом не подавлен [11]. Специфическая реакция бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ) периферической крови людей, у которых в анамнезе были заболевания, вызванные вирусами герпеса, наблюдалась при их инкубации с вирусспецифическими антигенами в течение 5 сут. При удлинении сроков инкубации культур отмечена неспецифическая бласттрансформация мононуклеаров серонегативных доноров.

Бласттрансформация в ответ на гомологичный антиген в период реконвалесценции выше, чем в активной стадии рецидива. Транзиторный дефицит в продукции лимфокинов выявлен непосредственно перед рецидивом или сразу после него, а во время ремиссии продукция этих медиаторов усиливается. Существует, по-видимому, определенная корреляция между пониженной РБТЛ, продукцией интерферона (ИФН) лимфоцитарными культурами и развитием рецидива герпеса, особенно у иммунодепрессивных больных.

Вирус может проникнуть в полость матки восходящим путем через цервикальный канал с поражением плода. Если имеется вирусемия (при любой форме герпеса), возможно инфицирование плода трансплацентарно. Риск передачи инфекции плоду наивысший в III триместре беременности, при этом 85% новорожденных инфицируются интра- или перинатально, в 15% — постнатально [12]. В результате атаки ВПГ происходят длительные нарушения плацентарной перфузии, приводящие к выраженным морфологическим и гемодинамическим изменениям в единой функциональной системе «мать—плацента—плод». При этом минутный объем сердца и скорость плодового кровотока увеличиваются, повышается сродство кислорода к ткани плода. В дальнейшем при истощении компенсаторных механизмов развивается тяжелая гипоксия плода с метаболическим ацидозом. Кроме того, хроническая плацентарная недостаточность ведет к морфологической перестройке ряда систем плода и необратимым нарушениям процессов тканевой дифференцировки, в первую очередь нервной и костной ткани, сосудов, скелетных мышц, миокарда, головного мозга.

В работах многих авторов отмечается, что инфицированные дети с одинаковым течением раннего неонатального периода и имевшие идентичный характер инфекции в дальнейшем могут иметь отсроченную патологию или развиваться как здоровые младенцы. Нередко (например, при интранатальном инфицировании ВПГ) клинические проявления в первые дни жизни отсутствуют, а симптомы инфекционного заболевания выявляются в процессе динамического наблюдения за новорожденным. После 6—8 мес, когда уменьшается уровень противовирусных антител, передаваемых трансплацентарно от матери, появляются первые признаки ГВИ. При длительном наблюдении установлено, что герпетическая инфекция формирует у детей первого полугодия жизни тяжелую патологию, нередко с поражением центральной нервной системы (ЦНС). При микстинфекции, характеризующейся сочетанием ВПГ с цитомегаловирусом, бактериальной инфекцией или грибковой инвазией, чаще отмечаются генерализация и более тяжелое течение инфекционного процесса, чем при моноинфекции. Установлено, что в 3—4 мес IgМ, антиген и ДНК ВПГ-2 в крови регистрируется значительно чаще, чем у новорожденных, что свидетельствует о более частом инфицировании в родах и постнатально. При наблюдении за новорожденными у всех детей установлены признаки ишемии головного мозга разной степени тяжести [13].

Патологический процесс, обусловленный внутриутробным инфицированием, продолжается после рождения ребенка и выражается задержкой физического и психомоторного развития, неврологической и соматической симптоматикой. Это обусловлено не только случаями раннего проявления инфекции, но, по-видимому, в большей степени отдаленными (скрытыми) проявлениями инфекционного процесса, замаскированными картиной разнообразных соматических заболеваний. Имеются сообщения о том, что внутриутробное инфицирование детей раннего возраста проявляется поражением ЦНС, органов дыхания, пищеварения, лимфатической системы [10].

Простой герпес часто встречается в рецидивирующей форме. По сравнению с первичным герпесом его интенсивность и продолжительность клинических проявлений рецидивов менее выражены. Наиболее часто процесс локализуется на лице, конъюнктиве и роговице, половых органах и ягодицах. Заболевание может рецидивировать десятилетия (от 5 раз в месяц до 1—3 раз в год). В редких случаях процесс принимает непрерывный хронический характер, когда одни герпетические высыпания еще не разрешились, а другие уже появляются. Особенно тягостны частые рецидивы ГГ, который является одной из распространенных ИППП. Инфицирование одним типом ВПГ не препятствует возникновению инфекции, вызываемой ВПГ другого типа, что приводит к образованию промежуточных («двойных») антител. Частое выделение ВПГ, который ранее считали возбудителем негенитальных форм простого герпеса, при поражении гениталий объясняется распространенностью орогенитальных контактов. Бессимптомный генитальный герпес (60% всех случаев рецидивирующего ГГ) характеризуется отсутствием клинических проявлений, несмотря на наличие вируса в организме. Эта форма имеет наибольшее эпидемиологическое значение, так как больные бессимптомным ГГ чаще всего являются источником инфицирования половых партнеров, а беременные — плода и ребенка [11].

В силу высокого уровня детской заболеваемости инфекциями, входящими в так называемый TORCH-комплекс, включающий токсоплазмоз (ТО), краснуху (R), цитомегаловирус (C) и герпес (Н), были созданы методы диагностики на основе натуральных высокоочищенных антигенов возбудителей, обеспечивающие высокую чувствительность и специфичность анализа. Достоверная диагностика является важным этапом начала терапии первичного герпеса у ребенка. Однако довольно часто врачи назначают ребенку противогерпетическое лечение без проведения лабораторной диагностики, определения типоспецифических антигенов ВПГ (ВПГ-1 и ВПГ-2), отличающихся вирулентностью и патогенностью. Вместе с тем цитопатический эффект, являющийся результатом размножения вируса, морфологически и клинически практически неразличим при обоих типах инфекции. Важность лабораторной диагностики герпетической инфекции определяется трудностями клинической диагностики при полиморфизме симптомов и необходимостью своевременного назначения противовирусной терапии.

В настоящее время наиболее часто используют следующие лабораторные методы:

1) вирусологические методы обнаружения и идентификации ВПГ (выделение ВПГ в культуре клеток, включая типирование ВПГ-1 и ВПГ-2);

2) методы выявления антигенов ВПГ — иммуноферментный (ИФА) и иммунофлюоресцентный анализ;

3) полимеразную цепную реакцию (ПЦР), ДНК-гибридизацию;

4) цитоморфологические методы;

5) выявление антител с помощью ИФА;

6) методы исследования и оценки иммунного статуса.

В лабораторной диагностике инфицированности ВПГ-1 и ВПГ-2, а также при оценке восприимчивости к первичной инфекции и выявлении первичной и острой инфекции используют серологические методы. При обнаружении IgM и даже при наличии высоких значений IgG у беременных необходимо решать вопрос, что это: острая инфекция или реактивация? Также трудно определить время инфицирования, так как IgM при TORCH-инфекциях могут находиться в крови длительно (от 6 нед до 1—2 лет). При планировании беременности нередко обнаруживаются ВПГ IgM без клинических проявлений. Следует также учитывать возможность ложноположительных IgM (до 5%) [12].

Определение индекса авидности IgG не только решило бы проблему отличия первичной инфекции от реактивации (в первом случае — низкоавидные антитела, во втором — высокоавидные), но могло бы помочь врачу сориентироваться в сроках возникновения инфекции [13].

Для прямой детекции ВПГ-антигена разработано несколько типов классических микротитровальных планшет для ИФА. Применение вестерн-блоттинга позволило различать антительный ответ на ВПГ-1 и ВПГ-2 при герпетической инфекции, а также устанавливать раннюю сероконверсию.

Чувствительность метода ИФА по сравнению с выделением культуры, применяемой главным образом в научных целях, составляет 70—90%, а специфичность на фоне герпетической симптоматики — 94—100%. Однако чувствительность серологических методов при обследовании бессимптомных пациентов низкая [14]. Титр антител не всегда соответствует клиническим проявлениям инфекции: у бессимптомных носителей могут выявляться антитела в высоких титрах, так же как и у пациентов с выраженной симптоматикой титры антител могут оставаться низкими. Использование ИФА бывает полезным при исследовании парных сывороток, полученных с интервалом 7—10 сут. Так, 4-кратное нарастание антител к ВПГ IgG считается показателем первичной инфекции.

У детей в пользу диагностики персистирующих инфекций, в том числе герпетической, свидетельствуют отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, а также инфекционный фактор беременных. Диагностика внутриутробных инфекций должна базироваться на клинических проявлениях заболевания и основываться на результатах комплексных лабораторных и иммунологических исследований с оценкой в динамике (в 1, 3, 6 и 12 мес) [15]. Прямая детекция вирусных белков (ВПГ-1 и ВПГ-2) методом ДНК-гибридизации с использованием радио- или биотинмеченых проб не менее эффективна, чем другие иммунологические методы, но недостаточно чувствительна во время бессимптомной (довольно частой) реактивации урогенитального герпеса. В свою очередь применение выбранных ДНК-последовательностей методом ПЦР-анализа существенно повышает эффективность обследования пациентов с бессимптомной герпетической инфекцией.

Учитывая высокую диагностическую значимость метода ПЦР и наличие зависимости между летальностью у новорожденных и виремией, вызванной ВПГ-1 и ВПГ-2, рекомендуют использовать этот метод для лабораторного скрининга на генерализованную герпетическую инфекцию среди детей высокого риска.

Высокоэффективный культуральный метод диагностики ГВИ в силу экономических и организационных трудностей пока не нашел своего места в практической дерматологии и педиатрии.

Одной из важнейших задач современной дерматовенерологии является необходимость создания рациональной фармакотерапии вирусных заболеваний кожи. Ни один из известных противовирусных препаратов не способен полностью элиминировать вирус из организма и таким образом существенно влиять на латентное течение заболевания [16].

Лечение ГВИ должно быть комплексным, направленным на угнетение репликации ВПГ, повышение иммунореактивности организма с учетом стадии заболевания, частоты рецидивов. Пероральные антивирусные препараты назначают для купирования основных проявлений заболевания (так называемая эпизодическая терапия), а также для профилактики реактивации ВПГ и обострения заболевания (так называемая профилактическая терапия). Главными задачами эпизодической терапии являются сокращение продолжительности обострения, купирование болевого синдрома и ускорение заживления кожных герпетических высыпаний.

Существуют следующие подходы к противовирусной терапии:

— лечение первичного эпизода;

— эпизодическая противовирусная терапия (с целью купирования рецидивов);

— профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия (непрерывное лечение на протяжении определенного времени для предупреждения рецидивов) [17].

Настоящим прорывом в области лечения ВПГ стало создание в 1974 г. в Великобритании ацикловира — первого синтетического ациклического аналога нуклеозида гуанозина. Многочисленный опыт применения этих препаратов подтверждает их исключительную роль при лечении пациентов с разными формами ГВИ, высокую степень эффективности при тяжелом течении, а также атипичных формах. На фоне высокой эффективности в отношении ВПГ-1 и -2 типов ациклические нуклеозиды имеют ряд преимуществ:

1) накапливаются только в тех клетках, где размножается вирус;

2) безопасны при длительном приеме;

3) не влияют на микрофлору кишечника, не вызывают дисбактериоз;

4) сочетаются со многими лекарственными препаратами;

5) не влияют на память и реакцию;

6) не дают тератогенный и мутагенный эффекты;

7) в значительной степени улучшают качество жизни.

Наиболее эффективны препараты специфического противовирусного действия — ацикловир и фамцикловир. Ацикловир отличается низкой токсичностью, селективностью в отношении ВПГ и вируса ветряной оспы. В клинической практике он заслужил репутацию безопасного препарата, однако его низкая биодоступность (20%) и комплаентность стали причиной разработки препаратов II поколения — валацикловира и фамцикловира [18]. Панавир также очень эффективен при терапии ГВИ (сокращает длительность рецидивов, увеличивает ремиссию, улучшает эпителизацию эрозий и отторжение корок, отличается хорошей переносимостью, не вызывает аллергических реакций). Выпускается в разных формах (гель, инъекционная форма). Лучший эффект достигается при приеме препаратов уже во время «предвестников» рецидива, так как данные лекарственные средства воздействуют на ВПГ только во время его репликации. В тяжелых случаях необходимо парентеральное введение препаратов. Проведение иммунокоррекции возможно только под контролем иммунного статуса больного, под наблюдением врача-иммунолога в межрецидивный период. Перспективным является применение виферона в виде ректальных свечей. Одним из препаратов, применяемых для коррекции иммунных нарушений, является иммуномодулятор системного действия гиаферон, в состав которого входят рекомбинантный человеческий ИФН-α, вызывающий усиление клеточного иммунитета, фагоцитоза, подавление развития ВПГ в клетках, гиалуроновая кислота, обеспечивающая равномерное пролонгированное проникновение ИФН в кровоток. Известен также отечественный препарат бонафтон, который можно использовать внутрь и в виде мази. Левамизол у определенных больных благоприятно действует при рецидивирующих формах простого герпеса (сокращает продолжительность рецидивов, уменьшает болезненность высыпаний). Часто при лечении ГГ, когда у больных отмечается пониженный иммунитет, можно прибегнуть к стимулятору иммунной системы — ликопиду. Эффективным средством для местной терапии является рекомбинантный ИФН-α, а также гель виферон (основной компонент — человеческий рекомбинантный ИФН-α). Местное использование таких препаратов, как виферон, в терапии вирусных заболеваний патогенетически обосновано. Перспективными при лечении ВПГ являются препараты, созданные на основе глицирризиновой кислоты, такие как виусид, эпиген интим, эпиген лабиаль: они прерывают репликацию вируса на ранних стадиях, вызывают выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновения в клетки. Глицирризиновая кислота взаимодействует со структурами вируса, изменяя разные фазы вирусного цикла, что сопровождается необратимой инактивацией вирусных частиц, находящихся в свободном состоянии вне клеток. Препараты обладают также противовоспалительным, противозудным и иммуномодулирующим действием [19].

При рецидивирующем герпесе лечение не всегда эффективно и следует учитывать стадию заболевания: при рецидиве рекомендуются ИФН, противовирусные химиопрепараты, коревой иммуноглобулин, левамизол, аскорбиновая кислота, дезоксирибонуклеаза, аппликации раствором сульфата цинка и другие, в межрецидивный период — герпетическая вакцина, полиомиелитная вакцина, пирогенал.

В настоящее время проблема лекарственной терапии ГВИ, особенно вызванных мутантными формами вирусов, является исключительно важной практической задачей. Один из путей ее решения — комбинированное лечение резистентных форм ВПГ-инфекции лекарственными средствами с разными механизмами противовирусной активности. Циклоферон является препаратом выбора при лечении герпетической болезни. Он может быть назначен совместно с ацикловиром или с виролексом. Целесообразным является проведение местной противовирусной терапии, поскольку созревание вирионов происходит и в кожном покрове, т.е. помимо системной терапии для получения положительного эффекта желательно использовать и местные лекарственные средства [20].

Профилактическая (превентивная, супрессивная) терапия заключается в применении ацикловира, валацикловира или фамцикловира в длительном непрерывном режиме. Такое лечение показано пациентам с частотой обострений от 6 эпизодов в год. С целью профилактики рецидивов при часто рецидивирующих формах герпеса больным, у которых проводимое ранее лечение оказалось малоэффективным, назначают герпетическую вакцину [9]. В 2010 г. Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека при Минздравсоцразвития РФ были утверждены методические рекомендации (МР 3.3.002—10) в разделе «Вакцинопрофилактика «Иммунизация вакциной витагерпавак (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов»», т.е. эта вакцина вошла в график прививок в РФ [7].

Таким образом, проблема ГВИ и сочетанных инфекций с учетом особенностей формирования патологического процесса у детей остается весьма актуальной в дерматологической и педиатрической практике, что требует применения комплекса современных клинико-лабораторных и терапевтических подходов, включая меры профилактики.