По данным Всемирного проекта по изучению бремени болезней (The Global Burden of Disease Project), акне входит в десятку наиболее распространенных заболеваний, занимая 8-е место [1]. Им страдает 9,4% населения Земли [1, 2]. Начавшись в пубертатном возрасте, заболевание разрешается самостоятельно у 60% больных по мере взросления, но у 40% пациентов может протекать вплоть до третьего десятилетия жизни и дольше [3]. Хронический характер течения дерматоза, разрешение высыпаний с формированием рубцов и пигментации, влияние на качество жизни диктуют стратегию его лечения: оно должно быть эффективным, своевременным (ранним), длительным с переходом на поддерживающую терапию и проводиться при взаимодействии дерматологов с другими специалистами, в том числе гинекологами, эндокринологами и психиатрами [4—7].
Примерно у 20% людей, страдающих акне, в первую очередь подростков, заболевание протекает в тяжелой форме и представлено распространенными папулопустулезными и узловатыми (конглобатные) акне [8]. Препаратом выбора для лечения пациентов с такими формами заболевания является изотретиноин [9—12].
Изотретиноин является моноароматическим ретиноидом (13-цис-изомером ретиноевой кислоты). Впервые разрешен для лечения акне Комитетом по пищевым продуктам и медикаментам США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) в 1982 г. C 2001 г. начали появляться дженерики изотретиноина.
С этого времени накоплен огромный опыт применения изотретиноина для лечения акне. Доказана его высокая эффективность у больных тяжелыми формами заболевания — разрешение высыпаний наблюдается через 4 мес лечения у 85% и еще через 1 мес у 3% пациентов [13, 14]. При этом наиболее быстро происходит уменьшение количества пустул — их число снижается на 50% уже в первые 2—4 нед лечения [13]. Число других воспалительных элементов — папул и узлов уменьшается несколько позднее, и, наконец, в последнюю очередь снижается количество комедонов.
Основой высокой эффективности препарата являются его влияние на основные звенья патогенеза акне — гиперпродукцию кожного сала, нарушение рогообразования, воспаление и колонизацию Propionibacterium acnes [13]. Главной мишенью для препарата являются себоциты. В ходе исследований in vivo установлено, что при приеме изотретиноина в дозе 0,5—1,0 мг/кг на протяжении 6 нед происходит уменьшение продукции кожного сала практически на 90% [15]. Последующие исследования in vitro продемонстрировали, что это обусловлено подавлением пролиферации и дифференцировки базальных себоцитов, их апоптозом, а также ингибированием продукции кожного сала [20, 21]. Механизмы регуляции процессов пролиферации кератиноцитов остаются предметом изучения, однако подавляющее действие препарата на процессы кератинизации и комедогенез очевидно [22].
Противовоспалительные эффекты изотретиноина связывают с регуляцией антиген-неспецифического иммунного ответа на P. аcnes, в том числе подавлением гиперэкспрессии Toll-подобных рецепторов-2 (TLR-2) и повышенной продукции провоспалительных цитокинов моноцитами, а также нормализацией экспрессии антимикробных пептидов [23, 24]. Хотя механизмы этих эффектов остаются неясными, важным представляется тот факт, что они длятся не менее 6 мес после окончания лечения и обеспечивают длительность клинического эффекта препарата.
Хотя изотретиноин не оказывает непосредственного антимикробного действия, на фоне его применения происходит достоверное log
Таким образом, клиническая эффективность изотретиноина, обусловленная его комплексным действием на процессы пролиферации и дифференцировки себоцитов и кератиноцитов, апоптоз клеток, не вызывает сомнений. Тем не менее имеется ряд нерешенных проблем, связанных с назначением препарата. Это касается выбора адекватной дозы препарата, его безопасности, а также стойкости ремиссии заболевания после окончания лечения.
Дозировка изотретиноина. Оптимальная суточная и кумулятивная доза изотретинона до настоящего времени остается предметом обсуждения. Индивидуальная суточная доза препарата определяется в зависимости от массы тела пациента, тяжести акне, наличия других хронических болезней и проводимого лечения, а также развития побочных эффектов [13, 14]. Рекомендуемая начальная доза изотретиноина составляет 0,5 мг/кг и назначается сроком до 4 нед. При хорошей переносимости препарата ее повышают до 1,0 мг/кг. Кумулятивная доза препарата составляет не менее 110—120 мг/кг и достигается примерно за 5 мес лечения в таком режиме. Для снижения риска побочных эффектов В. Amichai и соавт. [28] предложили назначать препарат в низких суточных дозах 0,1—0,3 мг/кг. Другим альтернативным вариантом использования средства является его применение в дозе более 1,0 мг/кг/сут для достижения кумулятивной дозы не менее 150 мг/кг [29].
Особенности дозировки у пациентов с сопутствующей патологией. Пациенты, страдающие акне и с тяжелой сопутствующей патологией, нередко требуют коррекции суточной и кумулятивной дозы изотретиноина [27].
По мнению экспертов [27—30], этих пациентов следует разделить на три группы с учетом повышения возможного риска побочных эффектов препарата. Пациенты 1-й группы включают больных, страдающих сахарным диабетом, болезнью Крона, язвенным колитом, эпилепсией. Этой группе больных изотретиноин для лечения акне может назначаться в обычных дозах. Во 2-ю группу входят больные, страдающие хронической почечной недостаточностью, маниакально-депрессивным психозом, рассеянным склерозом, находящиеся на диализе, с иммуносупрессией. Данные о безопасности изотретиноина при этих заболеваниях немногочисленны, но предполагают, что препарат не вызывает каких-либо существенных изменений в течении их заболевания. Этим пациентам рекомендуют начинать лечение изотретиноином в суточной дозе 0,25—0,5 мг/кг, которая может быть повышена через 2 мес от начала лечения при хорошей переносимости препарата до 0,5 мг/кг или даже выше. Лечение следует продолжать 24 нед. Что касается пациентов, страдающих болезнью Бехчета, мозжечковой спонгиоформной энцефалопатией, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, лейкемией, митохондриальной дегенерацией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ревматической полимиалгией, то данные о безопасности назначения им изотретиноина в литературе практически не представлены. В этих случаях возможно начинать лечение с 20 мг изотретиноина в неделю, дозу препарата постепенно повышают на 20 мг в неделю таким образом, чтобы в конце 7-й недели пациенты принимали 20 мг/сут. При необходимости и хорошей переносимости допускается повышение суточной дозы до 40 мг/сут, которые пациент может принимать еще 7 нед.
Во всех перечисленных случаях пациенты подлежат тщательному клиническому и лабораторному наблюдению дерматологом и смежными специалистами [27].
Частота рецидивов и прогностические факторы их развития. При применении препарата практически у 80% пациентов наблюдается стойкая ремиссия [32, 33]. Однако нередки и рецидивы заболевания. Так, в ходе метаанализа F. Wessels и соавт. [32] установили, что частота рецидивов варьирует, по данным разных авторов, от 19 до 22% и в среднем составляет 21,2%. Аналогичные данные приводят и другие исследователи. Так, J. Strauss и соавт. [31] и J. Stainforth и соавт. [32] указывают, что необходимость в повторном курсе препарата в течение 18 мес после окончания лечения возникает у 20% пациентов, а 9,5% больных требуется более двух курсов приема изотретиноина (в течение 60 мес). В ходе 10-летнего наблюдения за 88 пациентами, получавшими изотретиноин, A. Layton и соавт. [15] продемонстрировали, что 16% больных требуется дополнительное лечение антибактериальными препаратами, а 23% — повторный курс изотретиноина, причем рецидив заболевания наступает у 96% из этих пациентов в течение 3 лет после полноценного лечения.
В связи с этим весьма важным представляется вопрос выделения неблагоприятных прогностических факторов развития рецидивов после лечения изотретиноином. Среди них указывают тяжелое акне с локализацией на коже туловища, очень тяжелое акне и его длительное течение, наличие макрокомедонов, курение, возраст до 14 лет или старше 25 лет, отсутствие коррекции гормональных нарушений [15, 33, 36, 38]. При этом все авторы единодушно указывают на наличие прямой зависимости между развитием рецидивов и низкой кумулятивной дозой изотретиноина, а также длительностью ремиссии и кумулятивной дозой препарата более 120—150 мг на 1 кг массы тела.
R. Blasiak и соавт. [29] наблюдали 180 пациентов с акне, устойчивым к другим видам терапии. Больные получали изотретиноин в кумулятивной дозе менее 220 мг/кг и более 220 мг/кг. Исследователи установили, что частота рецидивов была достоверно реже во 2-й группе. У пациентов обеих групп одинаково часто наблюдались хейлит и ксероз, ретиноевый дерматит был более характерен для больных 2-й группы (53,8% по сравнению с 31,6%; р=0,02), частота других побочных эффектов не различалась.
По данным J. Strauss и соавт. [31] и J. Stainforth и соавт. [32] рецидивы после лечения препаратом в низких дозах наблюдались у 42% пациентов, а более двух курсов изотретиноина потребовалось 88% больных. Напротив, на фоне применения высоких доз изотретиноина частота рецидивов не превышает 10%, а стандартных доз — 20%. Интересным представляется тот факт, что клиническая эффективность изотретиноина, назначаемого в низких, стандартных и высоких дозах, в первые 20 нед лечения сопоставима, т. е. не зависит от суточной дозы препарата. Таким образом, эффективность препарата в первые месяцы лечения не гарантирует длительную ремиссию, особенно при назначении низких доз изотретиноина.
Таким образом, у 80% пациентов, получающих изотретиноин по поводу тяжелого акне, наблюдается стойкая ремиссия заболевания. Рецидивы развиваются примерно у 20% пациентов. Ряд причин рецидивов связан с режимом применения препарата — его недостаточной кумулятивной дозой и низкой суточной дозой. Вторая группа причин связана с особенностями течения заболевания и включает тяжелое акне с локализацией на коже туловища, его длительное течение, наличие макрокомедонов, курение, возраст до 14 лет или старше 25 лет и отсутствие коррекции гормональных нарушений.
Побочные эффекты. Несмотря на высокую эффективность, применение изотретиноина может быть ограничено широким спектром возможных побочных эффектов. С момента появления препарата его безопасность активно изучается. Проводится большое количество исследований, касающихся спектра и частоты побочных эффектов, выделения наиболее частых из них и разработки методов их профилактики и коррекции. Тем не менее данные о тератогенных эффектах препарата, вероятности развития депрессии, воспалительных заболеваний кишечника и некоторых других осложнений (в том числе таких редких, как pseudotumor cerebri) остаются противоречивыми. Остается предметом дискуссии и связь некоторых из них непосредственно с эффектами изотретиноина. В обзоре мы остановились на наиболее значимых в клинической практике и тяжелых эффектах препарата.
Тератогенное действие. Тератогенное действие препарата не вызывает сомнений. Так, E. Lammer и соавт. [41] приводят данные, в соответствии с которыми до 20—35% детей, матери которых принимали изотретиноин во время беременности, имеют врожденные дефекты — краниофациальные, кардиоваскулярные, неврологические, поражения тимуса, а у 60% детей отмечают нейрокогнитивные расстройства при отсутствии органических поражений мозга. Эмбриопатии нередко являются причинами преждевременных родов, спонтанных абортов и внутриутробной смерти плода. В США в период с 1983 по 2003 г. забеременели более 2000 женщин, принимавших изотретиноин. Исходом большей части беременностей было ее прерывание или спонтанный аборт, с врожденными дефектами родились 160 детей. Предполагается, что большая часть тератогенных эффектов является следствием воздействия метаболитов на клетки нервного гребня, особенно на 4-й неделе гестации [13].
В связи с высоким риском эмбриопатий на фоне приема изотретиноина в странах Европы утверждена Программа по предотвращению беременности (Pregnancy Prevention Program, далее «Программа»), целями которой является обучение пациенток и специалистов, а также контроль лечения. В эту программу включаются все женщины детородного возраста, принимающие изотретиноин. В соответствии с положениями Программы пациенты и врачи должны быть полностью осведомлены о тератогенности изотретиноина. Пациенты должны подписывать информированное согласие и получать подробное консультирование до и во время лечения. Тест на беременность должен проводиться до, во время и после 5 нед лечения изотретиноином. При назначении изотретиноина предполагается выдача рецепта на срок не более 30 дней, действительного в течение 7 дней. Прием изотретиноина необходимо сочетать с эффективными методами контрацепции. Однако учитывая возможные побочные эффекты оральных контрацептивов, не всегда целесообразно настаивать на их применении, несмотря на риск беременности. В США программа по предотвращению беременности (iPLEDGE), одобренная FDA в 2005 г., требует обязательного внесения в Национальный регистр всех женщин и мужчин, принимающих изотретиноин.
В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов по лечению акне (2010), рекомендуется проведение теста на беременность (лабораторное определение уровня хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови) 2 раза — не позднее, чем за 11 дней до начала приема препарата и в первые 2—3 дня менструального цикла. Лечение изотретиноином следует начинать в первые 2—3 дня нормального менструального цикла (параллельно с исключением беременности) и комбинировать с эффективными методами контрацепции.
Однако даже однократный тест на беременность не проводят до 56% женщин, а двукратный — от 95 до 99%. Не используют методы контрацепции 7% пациенток [42—44]. В ходе анализа 17 публикаций H. Crijns и соавт. [40] обнаружили, что изотретиноин назначался в полном соответствии с рекомендациями программы по предотвращению беременности в странах Европы только в 6—26% случаев. Частота наступления беременности составила 0,2—1,0 случая на 1000 женщин детородного возраста, принимавших изотретиноин, от 65 до 87% беременностей были прерваны. По другим данным, беременность прерывают от 29 до 63% пациенток, а у 13—19% наблюдается спонтанный аборт [43, 44].
В настоящее время проблема тератогенности изотретиноина очень актуальна, поэтому назначение данного препарата женщинам детородного возраста требует особого дополнительного внимания и мониторирования.
Депрессия и суицидальные мысли. Еще одним побочным эффектом изотретиноина, который находится под пристальным вниманием на протяжении многих лет, является риск развития депрессии. Впервые симптоматика депрессии и суицидные идеи на фоне приема изотретиноина были описаны у больных раком (25%), принимающих изотретиноин [45]. Уже через 1 год появились аналогичные публикации о пациентах с акне — у 5,5% больных [46]. По данным FDA, частота суицидных идей среди 4992 пациентов с акне, получавших изотретиноин в период с 1982 по 2004 г., составляет 3,8% (n=192). Тем не менее большое количество эпидемиологических исследований не подтвердило наличие прямой связи между приемом изотретиноина, депрессией и суицидными мыслями [14, 15]. В большинстве этих исследований акне рассматривается как независимый фактор риска по развитию депрессии. Более того, психические нарушения на фоне акне являются показанием к назначению изотретиноина, в том числе пациентам с папулопустулезными акне средней степени тяжести [47]. При этом ранняя и эффективная терапия заболевания нередко сопровождается улучшением эмоционального и психического состояния пациентов [45], а также повышением качества жизни. Так, например, по данным Ю.Н. Перламутрова и К.Б. Ольховской улучшение качества жизни наблюдается на фоне лечения препаратом Сотрет более чему у 80% пациентов (от 82,74% до 93,53% в зависимости от исходно тяжести заболевания) [17].
С другой стороны, исследования, предпринимаемые невропатологами и психиатрами, не позволяют полностью исключить связь между приемом изотретиноина и депрессией. Так, в ходе исследований метаболизма в тканях мозга методом позитронной эмиссионной томографии, J. Bremner и соавт. [49] установили уменьшение объема коры орбитофронтальной зоны через 4 мес лечения у 21% пациентов по сравнению с 2% пациентов, получающих антибиотики, и доказали наличие прямой связи между головными болями и приемом препарата. Хотя именно связь этих зон, ответственных за развитие депрессии, с приемом препарата не была доказана.
Таким образом, в настоящее время сложились две полярные точки зрения: дерматологи считают акне независимым фактором риска депрессии; психиатры — изотретиноин. Пациенты и врачи должны быть информированы о данном побочном явлении изотретиноина.
Воспалительные заболевания кишечника. Еще одно осложнение, внимание к которому привлечено относительно недавно, — связь изотретиноина и воспалительных заболеваний кишечника [50]. В отчете FDA о побочных эффектах изотретиноина за 1997—2002 гг. имеются сведения о 85 случаях воспалительных заболеваний кишечника, в 4 (5%) случаях из которых предполагается, что связь с приемом препарата «высоко вероятна». В ходе первого популяционного исследования, включавшего 8189 пациентов, в том числе 60 больных акне, получавших изотретиноин, было установлено, что риск развития язвенного колита повышается на фоне лечения препаратом в 5 раз (ОШ=4,36, 95% ДИ 1,97—9,66), в то время как риск болезни Крона остается сравним с таковым в общей популяции (ОШ=0,68, 95% ДИ 0,28—1,68) [48]. Среди факторов риска авторы указали суточную дозу препарата 20 мг (ОШ =1,50, 95% ДИ 1,08—2,09) и длительность лечения более 2 мес (ОШ=5,63, 95% ДИ 2,10—15,03). Тем не менее ряд исследований, проведенных в последующие годы [52—55], не обнаружил зависимости между приемом изотретиноина и развитием воспалительных заболеваний кишечника. Более того, некоторые авторы [56] обнаружили снижение риска болезни Крона у пациентов, получающих изотретиноин по поводу акне.
Таким образом, предположение о связи между приемом изотретиноина и риском развития воспалительных заболеваний кишечника не находит подтверждения. Однако для окончательного заключения об отсутствии подобной зависимости необходим анализ большего количества наблюдений.
Повышение показателей ферментов и триглицеридов. Повышение уровня триглицеридов и холестерина в сыворотке крови на фоне лечения изотретиноином наблюдается довольно часто — у 44 и 31% больных соответственно, трансаминаз — несколько реже (до 11%). По данным разных авторов [47, 48, 56], они являются транзиторными, обратимыми и, как правило, не являются показанием для прекращения лечения. Что касается препарата Сотрет, то повышение уровня холестерина отмечается по данным разных авторов у 13—36% и триглицеридов у 16% пациентов [16]. Эти изменения, как правило, не являются значимыми, не превышают порога 30% от исходных значений [17] и требуют специальной коррекции. Пациентам могут быть даны рекомендации по уменьшению потребления животных жиров. Соблюдение этих рекомендаций больными приводит к нормализации показателей [18].
Еще одной частой находкой при обследовании пациентов, получающих лечение изотретиноином, является повышение уровня креатинфосфокиназы. Оно выявляется у 16—51% больных [59]. Значимое повышение фермента (более 5000 МЕ/л) наблюдается относительно редко (не более чем у 1,5% пациентов). Причем последние, как правило, имеют высокий уровень физической активности, а также миалгии [60]. Важным является тот факт, что повышение креатинфосфокиназы является транзиторным, нормализуется в течение 2 нед при снижении уровня физической активности [56, 57]. В связи с этим исследователи рекомендуют исследовать его сывороточный уровень только у пациентов с миалгиями [58].
Таким образом, повышение уровня печеночных ферментов, по данным литературы, чаще носит клинически незначимый и транзиторный характер. Однако, по мнению некоторых авторов [56, 63], оно может быть ассоциировано с повышением риска болезней печени и сердечно-сосудистой системы. Именно поэтому рекомендуется исследовать сывороточный уровень ферментов до начала лечения, через 1 мес, а затем каждые 3 мес. Повышение уровня триглицеридов и холестерина является более частым побочным эффектом изотретиноина, требует мониторинга и иногда коррекции. Определять уровень общего холестерина и триглицеридов также рекомендуется до, через 1 мес после начала лечения и в конце курса терапии.
Обострение акне. Обострение акне на фоне начала лечения изотретиноином наблюдается у 6% пациентов, причем у половины из них (3% от общего числа) это обострение клинически значимо [51, 57]. Факторами риска считают макрокомедоны и крупные узлы. В более ранних работах [63] эксперты рекомендовали для купирования обострения использовать короткие курсы (3—6 нед) приема преднизолона в суточной дозе 0,5—1,0 мг/кг. В настоящее время основной рекомендацией является повышение суточной дозы изотретиноина до 1,0 мг/кг.
Заключение
Более 30 лет использования изотретиноина убедительно доказывают его высокую клиническую эффективность в лечении пациентов с тяжелыми формами акне. Тем не менее накопленные к настоящему времени данные демонстрируют, что у ряда пациентов наблюдается обострение заболевания после полноценного курса лечения. Потенциальные осложнения, ряд из которых представляется весьма серьезными (депрессия, воспалительные заболевания кишечника и т. д.), также могут существенно ограничивать использование препарата в клинической практике.
Выбор пациента, которому показана терапия изотретиноином с учетом прогнозирования эффективности препарата, развития побочных эффектов, остается одним из актуальных вопросов современной дерматологии.
Конфликт интересов отсутствует.