Миноксидил (2,4-пиримидинодиамин-6-(1-пиперидинил)-3-оксид) — белый порошок, растворимый в воде, пропиленгликоле и этаноле — сосудорасширяющее антигипертензивное средство, способное при местном применении замедлять или останавливать потерю волос и стимулировать рост новых волос.
Эра миноксидила начиналась вовсе не с открытия его уникального свойства стимулировать рост волос. Препарат начали применять в середине 50-х годов XX века как регенерирующее средство при лечении язвенной болезни желудка. Много позже, после длительных исследований, направленных на изучение гемодинамических влияний миноксидила у пациентов с гипертонической болезнью, неумолимый побочный эффект в виде гипертрихоза, в том числе и на лысеющих участках скальпа, заставил исследователей всерьез заняться изучением «побочного» феномена. Топическое применение миноксидила на скальпе впервые позволило реализовать давнюю мечту человека — возможность стимуляции роста волос.
Как это работает?
Изучение воздействий миноксидила показало, что расслабляющий эффект в отношении гладкой мускулатуры сосудов осуществляется путем открывания калиевых каналов (К
В 2001 г. M. Li и соавт. [6] сообщили о том, что клетки дермальных сосочков человека вызывают экспрессию мРНК в отношении того же самого сульфонилмочевинного рецептора SUR2B, который претерпевает экспрессию в клетках гладкой мускулатуры сосудов. В ходе проведения цепной полимеразной реакции с обратной транскриптазой авторы обнаружили мРНК для аденозиновых рецепторов А1, А2А, А2 В, а также сульфонилмочевинный рецептор SUR2B. Было установлено, что аденозин также вызывает усиленное выделение сигнального белка фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), а реакция VEGF на введение миноксидила отсутствует после фармакологической блокады аденозиновых рецепторов А1 и А2. Авторы высказали предположение, что связывание миноксидила с сульфонилмочевинным рецептором стимулирует выделение АТФ, которая быстро превращается в аденозин и активирует аденозиновые сигнальные пути метаболизма. Таким образом, был предложен один из возможных механизмов стимуляции миноксидилом VEGF [6].
VEGF — гомодимерный сильно гликированный белок, митогенный только для эндотелиальных клеток; его уровень повышается в тканях, где активно идет ангиогенез, в это время на эндотелиальных клетках-мишенях в близлежащих кровеносных сосудах наблюдается экспрессия его рецепторов [7]. Ангиогенный фактор VEGF в последнее время признают основным медиатором роста и циклического функционирования волосяного фолликула (ВФ) [8]. VEGF обнаруживается в кератиноцитах наружного эпидермального влагалища корня (НЭВК) и в фибробластах волосяного сосочка [9—11]. Ранние этапы анагена сопровождаются усилением экспрессии VEGF и восстановлением васкуляризации дермального сосочка фолликула [8]. Поэтому одной из вероятных причин стимуляции роста волос миноксидилом является его активация VEGF.
При этом существуют индивидуальные различия в степени выраженности гипотензивного эффекта миноксидила, его расслабляющего действия на гладкую мускулатуру и на восстановление волос.
Сульфированный миноксидил. Эффектом быстрого расслабления гладкой мускулатуры сосудов обладает сульфированный метаболит миноксидила — миноксидил сульфат [12, 13], который в 10—15 раз эффективнее миноксидила. Превращение миноксидила в миноксидил сульфат катализируется ферментами сульфотрансферазами. Миноксидил-сульфотрансферазная активность была обнаружена в гомогенатах печени крыс, человека, тромбоцитах, в фолликулах вибрисс мышей и крыс, в их эпидермальных кератиноцитах и эпителиальном влагалище корня волоса, в ВФ — в скальпе короткохвостых макак [12, 14—20].
На сегодняшний день у человека обнаружено пять генов цитозольной сульфотрансферазы, которые кодируют три класса ферментов, ответственных за сульфирование фенолов, катехоламинов, эстрогенов и гидроксистероидов. При этом для четырех сульфотрансфераз экспрессия мРНК была обнаружена в эпидермальных кератиноцитах человека [21]. Во внешней оболочке корня ВФ превращение миноксидила в активную форму миноксидила сульфата происходит при помощи эндогенных сульфотрансферазных ферментов [22—24]. Интересные наблюдения были сделаны A. Buhl и соавт. [25]. Оказалось, что активность сульфотрансферазы в коже головы мужчин, реагирующих на введение миноксидила, была выше таковой у мужчин, не реагирующих на него. Позже были обнаружены индивидуальные различия в активности сульфотрансфераз, содержащихся в коже головы, что коррелировало с их концентрацией в тромбоцитах [26].
Из-за продолжительного времени лечения, необходимого для терапевтического ответа (6 мес), в сочетании с переменной эффективностью миноксидила в общей популяции пациентов возможность прогнозирования эффективности лечения путем предварительного определения в коже головы человека биомаркера — сульфотрансферазы является весьма актуальной.
Метод колориметрического анализа для обнаружения сульфотрансферазной активности в эпилированных волосах человека был предложен A. Goren и соавт. [27]. Реакция превращения миноксидила в миноксидила сульфат была сопряжена с реакцией выработки паранитрофенола, которая могла быть определена количественно с помощью оптического поглощения при 405 нм. В результате исследования обнаружилась корреляция между сульфотрансферазной активностью в эпилированных волосах и ответом на миноксидил в смешанной когорте пациентов мужского и женского пола. Анализ показал 95% чувствительность и 73% специфичность для прогнозирования реакции на лечение миноксидилом при андрогенетической алопеции. Дальнейшее изучение эффективности прогнозирования ответа на лечение миноксидилом в четко определенной группе провели J. Roberts и соавт. [28]. Пациентки женского пола с андрогенетической алопецией (АГА) использовали миноксидил 5%. Авторы получили схожие результаты: возможность прогнозировать эффективность лечения 5% миноксидилом у женщин с чувствительностью 93% и специфичностью 83% (р<0,005).
К сожалению, в настоящее время данный вид обследования не входит в круг скрининговых тестов при обследовании пациентов с АГА. Однако в перспективе его внедрение в алгоритм обследования пациентов позволит дифференцировать лечение с учетом индивидуальной чувствительности к миноксидилу.
Применение миноксидила при лечении андрогенетической алопеции
Потеря волос при андрогенетической алопеции представляет собой результат реализации генетической программы определенных клеток ВФ, растущих в зоне лба, темени и макушки, которая может быть усилена или ослаблена путем различных внешних и внутренних воздействий как на клетки ВФ и перифолликулярные ткани, так и на организм в целом. При этом основой развития андрогенетической алопеции является генетическая чувствительность ВФ к андрогенам.
Эффективность миноксидила в отношении восстановления волос при АГА убедительно доказана во многих рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым и плацебо-контролем, что послужило основанием считать миноксидил базовым лекарственным средством для лечения мужской и женской потери волос.
В соответствии с международными стандартами лечения АГА, миноксидил назначают наружно женщинам и мужчинам в концентрации 2 и 5% соответственно. Для оценки эффективности лечения требуется не менее 6 мес регулярного применения лосьона 2 раза в день [29]. После местного нанесения миноксидил аккумулируется в верхнем слое эпидермиса, а потом постепенно распределяется по всему телу. Период полураспада после прекращения местной аппликации составляет 22 ч. При оральном применении препарата период полураспада составляет 1,5 ч. Миноксидил выводится с мочой; 95% миноксидила элиминируется в течение 4 дней после аппликации [30].
Миноксидил и кетоконазол. Безусловно, генетическая чувствительность ВФ к андрогенам является основой развития андрогенетической алопеции, но это не объясняет некоторых моментов, связанных с развитием АГА, в частности, наличие умеренного неспецифического инфильтрата в перифолликулярной зоне, состоящего, в основном, из иммунокомпетентных Т-лимфоцитов [31]. Причиной подобного воспаления в первую очередь могут быть бактерии, колонизирующие инфундибулярную зону фолликула, такие как Propionibacterium spp., Staphylococcus spp., Malassezia spp. или другие участники транзиторной микрофлоры.
Группа исследователей во главе с С. Piérard-Franchimont [32] предположила, что кетоконазол (ККЗ) может быть изучен при АГА, поскольку он активен в отношении грибов Malassezia spp. и бактерий рода Staphylococcus, которые являются частью микрофлоры кожи головы. С целью изучения влияния противомикробного эффекта 2% ККЗ на состояние АГА были проведены сравнительные исследования двух групп пациентов, применявших ККЗ 2% в составе шампуня, но без комбинации с миноксидилом, и применявших обычный (не медицинский) шампунь в комбинации с раствором миноксидила 2%. Результаты исследования показали, что плотность волос, размер и доля анагеновых фолликулов были почти одинаково улучшены в обеих группах (пролеченных ККЗ и пролеченных миноксидилом), сальность волос больше снизилась в группе, применявшей ККЗ. На основании сравнительных данных авторы делают вывод о том, что действие ККЗ может иметь существенное влияние на течение АГА и что Malassezia spp. может играть определенную роль в воспалительной реакции.
Почему пена? Несмотря на то что пациенты удовлетворительно переносят лечение лосьоном миноксидила, в том числе и в концентрации 5%, иногда бывают жалобы на зуд, раздражение, перхоть, местную непереносимость, что связано, скорее всего, с тем, что миноксидил для местного применения содержит пропиленгликоль — потенциальный раздражитель кожи, вызывающий сенсибилизацию у 2,3—3,5% [33, 34]. При этом некоторые пациенты жалуются на быстрое стекание лосьона по коже, невозможность сохранить укладку волос, их быстрое загрязнение. Необходимость наносить лосьон 2 раза в день некоторые считают непрактичной, что в целом негативно сказывается на комплаентности пользователей и эффективности терапии.
Эти вопросы приемлемости и переносимости продукта позволяют предположить, что как у мужчин, так и у женщин существует потребность в применении миноксидила, рецептурная формула которого не содержала бы пропиленгликоль и была бы удобнее в применении.
Эффективность и безопасность 5% миноксидила в виде пены для местного применения 2 раза в день была показана в исследовании, проведенном у мужчин с АГА [35]. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого 16-недельного исследования с применением 5% пены миноксидила показали, что у 70,6% из 180 пациентов с АГА наблюдалось увеличение роста волос по сравнению с 42,4% из 172 участников, применявших плацебо. Частота зуда составила 1,1% в группе, применявшей пену 5% миноксидила, что было значительно ниже в сравнении с 6%, которые наблюдались в более раннем исследовании с использованием 5% лосьона миноксидила 2 раза в день в течение 16 нед [36]. На основании результатов этих исследований в 2006 г. Управление по пищевым и лекарственным продуктам США одобрило 5% пену миноксидила для применения у мужчин с АГА.
В 2011 г. в «Журнале Американской академии дерматологии» были опубликованы результаты рандомизированного слепого исследования 5% пены миноксидила в сравнении с 2% лосьоном миноксидила. В исследовании приняли участие 114 женщин с АГА в возрасте 23—75 лет: участницы 1-й группы применяли 2% лосьон миноксидила 2 раза в день, 2-й группы — 5% миноксидил в виде пены 1 раз в день. Продолжительность лечения составила 24 нед. Результаты исследования показали, что однократное применение пены 5% миноксидила 1 раз в день является столь же эффективным для стимуляции роста новых волос, как и двукратное применение 2% лосьона миноксидила, увеличивая в конце исследования количество волос в проблемной и прилегающих зонах соответственно на 16,2 и 19,6% у женщин, рандомизированных на 5% пену миноксидила, по сравнению с увеличением на 13,8 и 17,8% в тех же зонах у женщин, рандомизированых на лечение 2% лосьоном миноксидила. Среди других эффектов 5% пены авторы отмечают хорошую переносимость, редкое появление зуда и перхоти. Уменьшение неприятных побочных эффектов и другие эстетические и практические преимущества обеспечивает применение пены 1 раз в день [37].
Миноксидил не приговор, а надежда
Метаанализ нескольких клинических исследований показал, что 13—20% пациенток с АГА имеют умеренное увеличение роста волос при монотерапии 2% миноксидилом. Для сравнения, тот же метаанализ показал, что 5—10% пациентов, принимавших плацебо, имели аналогичное возобновление роста волос [38—41]. При лечении женской АГА также используется 5% миноксидил. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что 5% миноксидил имеет более высокую эффективность, чем 2% миноксидил, на основе среднего изменения не-веллюсных волос [42]. Кроме того, клинические исследования у мужчин показывают, что рост волос при использовании 5% миноксидила имеют примерно 40% пациентов [35].
В целом применение миноксидила при АГА в части случаев поддерживает склонный к угасанию рост волос, и особенно эффективно — на ранних стадиях облысения. В отсутствие такого мощного внешнего стимула, каким является миноксидил, чувствительный фолликул вряд ли сохранит возможность регулярной конверсии остистого волосяного стержня. Прекращение функциональной активности фолликула неумолимо ведет к его морфологической деградации: уменьшению и последующему фиброзированию. Именно поэтому регулярное использование миноксидила является оптимистичным обстоятельством, так как помогает сохранить густоту волос, в том числе и тех, рост которых без миноксидила был бы невозможен. Прекращение лечения — добровольное или принудительное не приведет при АГА к необратимой утрате волос, а всего лишь вернет их к самостоятельному физиологическому угасанию — к неизбежному регрессу, так как программа ускоренного старения, заложенная в генах чувствительных фолликулов, не была прекращена, а всего лишь замедлила свой ход. И пока наука не может менять вектор этой программы, пока не появились новые лекарственные средства и технологии, позволяющие выращивать фолликул de novo или восполнять потенциал стволовых клеток ВФ, миноксидил будет доступным лекарственным средством, способным поддерживать рост волос при АГА у пациентов с высокой активностью сульфотрансфераз в клетках луковиц волосяных фолликулов.
Конфликт интересов отсутствует.