Введение
Во время пандемии COVID-19 в нескольких крупномасштабных испытаниях предприняты попытки определить эффективные методы лечения. В настоящее время наиболее надежные рекомендации касаются применения глюкокортикоидов (ГК). Дексаметазон является легкодоступным, широко используемым и дешевым средством, которое уменьшает 28-дневную летальность от всех причин у взрослых пациентов (в возрасте ≥18 лет), поступивших в больницу с COVID-19 [1]. В исследовании RECOVERY наибольшая польза от применения ГК отмечена у пациентов, получавших кислородную поддержку. При этом, что немаловажно, существовала вероятность нежелательных эффектов у тех, кто кислородную терапию не получал [1]. Предварительные результаты исследования REVOVERY опубликованы 16 июня 2020 г. Клинические рекомендации ряда стран были быстро обновлены, чтобы рекомендовать низкие дозы пероральных или внутривенных ГК — дексаметазона, преднизолона, метилпреднизолона или гидрокортизона — пациентам с COVID-19, нуждающимся в кислородной поддержке [2]. Второго сентября 2020 г. экспресс-оценка доказательств для COVID-19 (REACT), приведенных в метаанализе, показала более низкую смертность тяжелобольных пациентов с COVID-19, связанную с назначением ГК, чем при стандартном лечении [3]. На следующий день Национальный институт передового опыта в области здравоохранения (NICE) и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовали руководства, рекомендующие пероральное или внутривенное введение дексаметазона 6 мг в течение 10 дней пациентам с тяжелым или критическим COVID-19 (насыщение кислородом (SpO2) <90%, частота дыхания более 30 вдохов в 1 мин, сепсис, септический шок, острый респираторный дистресс-синдром, механическая вентиляция легких, вазопрессорная терапия и т.д.) [4]. Несколько месяцев спустя, 8 апреля 2021 г., NICE обновила свое руководство, рекомендуя ГК всем пациентам, нуждающимся в кислородной поддержке, отметив «необходимость четкой и недвусмысленной терминологии» [5].
В исследовании F. Närhi и соавт. (2022) показано, что в Великобритании частота назначения системных ГК в январе 2021 г. достигала 75—80% [6]. При этом пациенты старше 70 лет, независимо от тяжести новой коронавирусной инфекции (НКИ), получали ГК реже.
Цель исследования — оценить частоту и характер назначения системных ГК госпитализированным пациентам с подтвержденным COVID-19.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ отобранных методом случайной выборки 225 стационарных карт пациентов с подтвержденным COVID-19. Пациенты поступали на лечение в инфекционные отделения двух стационаров. В анализ не включались карты пациентов, поступавших в ОРИТ по поводу НКИ. Статистическая обработка проведена с использованием программы SPSS 26 («IBM SPSS Statistics», США). Проверка распределения признака на соответствие с нормальным законом выполнена с помощью критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Для описания признаков с распределением, отличным от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили (Me [Q1; Q3]).
Результаты
Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1, 2. Большинство пациентов госпитализированы на 7—9-е сутки (8,0 [5,0; 10,0] сут) от начала заболевания. Как видно из данных табл. 1, преобладали пациенты с субфебрильной температурой (не выше 38,0 °C), повышения температуры не было у 11,1% больных. Лихорадка с повышением температуры более 38,5 °C отмечена у 25,3% пациентов.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов
| Параметр | Пациенты (n=225) |
| Возраст, годы | 58,0 [47,0; 65,0] |
| Женщины, n (%) | 132 (58,7) |
| Длительность госпитализации, дни | 11,0 [8,0; 16,0] |
| Температура при поступлении, °C | |
| менее 37,0/37,0—38,5/38,6—39,0/более 39,% | 11,1/63,6/21,8/3,5 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 26,5 [23,9; 30,8] |
| Длительность симптомов до госпитализации, дни | 8,0 [5,0; 10,0] |
| Длительность лихорадки до госпитализации, дни | 7,0 [5,0; 10,0] |
| Частота дыхательных движений в 1 мин | 18 [17,0; 19,0] |
| Частота сердечных сокращений в 1 мин | 80,0 [75,0; 90,0] |
| SpO2, % | 95,0 [90,0; 96,0] |
| Систолическое артериальное давление, мм рт.ст. | 126,0 [120,0; 131,5] |
| Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. | 80,0 [73,0; 81,5] |
| Поражение легких при поступлении (n=222): КТ0/КТ1/КТ2/КТ3/КТ4, % | 3,1/52,3/26,6/14,9/3,1 |
| Курение (n=210), % | 15,7 |
| Тяжесть COVID-19, n (%) | |
| легкая | 5 (2,2) |
| среднетяжелая | 137 (60,9) |
| тяжелая | 83 (36,9) |
Таблица 2. Сопутствующая патология у пациентов с COVID-19
| Сопутствующая патология | Пациенты (n=225) |
| Артериальная гипертония, n (%) | 94 (41,8) |
| Ожирение, индекс массы тела ≥30 кг/м2 (n=215), n (%) | 57 (26,5) |
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 4 (1,8) |
| Инсульт в анамнезе, n (%) | 4 (1,8) |
| Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 18 (8) |
| Хроническая сердечная недостаточность, n (%) | 12 (5,3) |
| Фибрилляция предсердий, n (%) | 3 (1,3) |
| Злокачественные новообразования, n (%) | 5 (2,2) |
| Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%) | 1 (0,4) |
| Хроническая болезнь почек, n (%) | 17 (7,6) |
Компьютерная томография органов грудной полости выполнена на догоспитальном этапе или при поступлении 222 (98,7%) пациентам. Поражение легких стадия КТ-1 (согласно [7]) выявлено у 116 (52,3%) больных, КТ-2 — у 59 (26,6%), КТ-3 — у 33 (14,9%), КТ-4 — у 7 (3,1%). У 7 (3,1%) больных исходно характерного поражения легких не было, из них в динамике у 3 пациентов развилось поражение легких (КТ-1 — у 1, КТ-2 — у 2), у 3 больных повторное исследование за время госпитализации не выполнено.
Признаки острой дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ≤90%) при поступлении установлены у 37 больных, в процессе госпитализации — еще у 21. На искусственную вентиляцию легких переведены 17 (7,6%) больных. В период госпитализации умерли 8 больных, средняя длительность их пребывания в стационаре составила 14±9,78 дня.
Самой частой сопутствующей патологией у госпитализированных пациентов была артериальная гипертензия (41,8%). У каждого 4-го пациента отмечена избыточная масса тела. При этом ожирение I степени установлено у 36 больных, II степени — у 12, III степени — у 9. Сахарный диабет, предшествующий госпитализации по поводу НКИ, был у 18 (8%) пациентов, хроническая болезнь почек — у 17 (7,6%), хроническая сердечная недостаточность — у 12 (5,3%).
ГК в стационаре назначены 96,9% больным (табл. 3). Не проводилась терапия ГК только 7 пациентам, у 3 из них тяжесть НКИ расценивалась как легкая без поражения легких при поступлении, у 2 — как среднетяжелая и у 2 — как тяжелая (имелись противопоказания к введению ГК, оба пациента умерли в течение 1 сут). Одному пациенту назначен барицитиниб, остальным — активная противовоспалительная терапия не проводилась.
Таблица 3. Параметры назначения системных глюкокортикоидов больным с COVID-19 в стационаре
| Схема назначения системных глюкокортикоидов | Пациенты (n=218) | |
| число пациентов, получивших назначения | средняя суммарная доза Me [Q1; Q3] | |
| Глюкокортикоиды не применялись, n (%) | 7 (3,1) | |
| Дексаметазон, в/в | 44 | 108,0 [66,0; 171,0] |
| Преднизолон/метилпреднизолон, в/в | 38 | 2790 [2250,0; 4445,0] |
| Преднизолон, перорально | 3 | 84,0 [35,0; 90,0] |
| Дексаметазон в/в + преднизолон перорально | 36 | 118,0 [108,0; 152,0] + 140,0 [70,0; 210,0] |
| Дексаметазон в/в + преднизолон/метилпреднизолон, в/в | 14 | 66,0 [36,0; 168,0] + 2370,0 [1500,0; 3713,0] |
| Преднизолон/метилпреднизолон, в/в + преднизолон перорально | 28 | 2685 [2003,0; 3933,0] + 145,0 [70,0; 255,0] |
| Дексаметазон в/в + преднизолон/метилпреднизолон, в/в + преднизолон перорально | 55 | 116,0 [100,0; 168,0] + 1530 [1530,0; 2115,0] + 210,0 [130,0; 336,0] |
Как видно из данных, представленных в табл. 3, в стационаре наиболее часто применяемыми схемами терапии были внутривенное введение дексаметазона (44 больных), внутривенное введение преднизолона/метилпреднизолона (38 пациентов), назначение пероральных ГК (в качестве монотерапии только у 3 человек). Нередко эти подходы сочетались между собой (133 пациента) вплоть до назначения всех трех препаратов в разной комбинации/последовательности (55 больных).
В 99,5% случаев системные ГК назначались в 1-е сутки поступления в стационар, лечение этими препаратами продолжалось до момента выписки из стационара: средняя продолжительность составила 11,0 [8,0; 16,0] дней, максимальная длительность — 50 дней. При этом более 20 дней стационарное лечение продолжалось у 32 (14,7%) больных.
В табл. 3 также представлена информация о суммарной дозе использованных системных ГК в период госпитализации. Необходимо отметить, что эти дозы были весьма значительными. Пересчитанная доза системных ГК по преднизолону составила в среднем 2347 [886; 3104] мг. Максимальная доза системных ГК 15 560 мг, более 3000 мг получили 60 (27,5%) пациентов, из них более 5000 мг — 18, более 10 000 мг — 3.
В табл. 4 представлена информация о лабораторных показателях пациентов, которым в стационаре проводилась терапия ГК. Развитие «цитокинового шторма» зафиксировано у 81 (36%) пациента.
Таблица 4. Некоторые лабораторные показатели у больных COVID-19
| Параметр | Пациенты (n=218) |
| Лейкоциты, ×109/л | 7,8 [5,2; 11,1] |
| Нейтрофилы, ×109/л | 5,5 [3,5; 8,7] |
| Отношение нейтрофилы/лимфоциты | 4,7 [2,7; 7,7] |
| Скорость оседания эритроцитов, мм/ч | 21,0 [15,0; 30,0] |
| СРБ при поступлении, мг/л | 46,0 [17,3; 103,4] |
| СРБ, максимальное значение в период госпитализации, мг/л | 61,1 [24,5; 114,3] |
| СРБ при выписке, мг/л | 3,2 [1,6; 8,0] |
| Прокальцитонин при поступлении, нг/мл | 0,09 [0,04; 0,17] |
| Прокальцитонин, максимальное значение в период госпитализации, нг/мл | 0,12 [0,05; 0,2] |
| Ферритин при поступлении, мкг/мл (n=120) | 286 [149,3; 611,8] |
| Ферритин максимальное значение в период госпитализации, мкг/мл (n=120) | 385 [202,0; 746,0] |
| D-димер при поступлении, нг/мл (n=118) | 0,6 [0,37; 1,00] |
| Фибриноген при поступлении, г/л (n=202) | 3,1 [2,5; 4,6] |
Примечание. СРБ — С-реактивный белок.
Назначение системных ГК нередко сопровождается развитием побочных эффектов, в том числе гипергликемии. В нашем исследовании развитие гипергликемии отмечено у 69 (31,7%) пациентов, назначение терапии инсулином потребовалось 21 больному.
Обсуждение
ГК оказывают противовоспалительное действие с помощью различных механизмов и, как показано, уменьшают воспаление при различных заболеваниях легких. К дополнительным преимуществам относятся низкая стоимость и широкая доступность [8—10].
В начале пандемии использование ГК не рекомендовано на основании предыдущего опыта работы с коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [11]. С тех пор дексаметазон стал одним из немногих проверенных методов лечения пациентов с поражением легких при COVID-19 и гипоксемией. После выхода данных исследования RECOVERY применение дексаметазона рекомендовано Обществом инфекционных заболеваний Америки, Национального института здравоохранения США и ВОЗ для лечения тяжелого COVID-19 [12—14]. Несколько других исследований в дальнейшем также продемонстрировали преимущество ГК в отношении смертности при тяжелом течении COVID-19 [15—17]. В российские рекомендации назначение системных ГК также включено, начиная с версии 8 Временных методических рекомендаций (ВМР) (03.09.20) [18]. В дальнейшем несколько трансформировались показания и подходы к их назначению.
Необходимо остановиться на показаниях к проведению терапии ГК в стационаре. В ряде имеющихся ВМР (версии 8—16) ГК названы препаратами первого выбора для лечения больных с первичным гемофагоцитарным лимфогистоцитозом (ГЛГ) и вторичным синдромом активации макрофагов (САМ)/ГЛГ, при этом указывается, что ГК назначаются только пациентам с признаками «цитокинового шторма». Следует отметить, что ни в одной из версий ВМР четких критериев диагностики этих состояний нет. При этом и в литературе не описаны четко определенные критерии диагностики этих состояний, ассоциированных с НКИ [19]. В то же время в ряде других ВМР указано, что назначение системных ГК происходит уже при среднетяжелом течении НКИ. По нашим данным, из рекомендованных критериев для оценки «цитокинового шторма» наиболее важным, на который ориентируются врачи в практической деятельности, явился уровень СРБ. Повышение уровня СРБ >50 мг/л выявлено у 50% пациентов, которым назначались системные ГК. При этом такие клинические критерии, как длительная фебрильная лихорадка, развитие острой дыхательной недостаточности, встречались у значительно меньшего числа пациентов. Это может свидетельствовать о не всегда обоснованном назначении системных ГК, особенно в ситуации с невозможностью использования других средств патогенетической терапии (например, ингибиторов рецепторов ИЛ-6 или ИЛ-1β). Частое назначение системных ГК, по нашему мнению, может быть связано и с ожиданием резкого изменения течения заболевания, развития отрицательной динамики, что нередко встречалось при первой и второй волнах НКИ, попыткой предупредить такое ухудшение.
По нашим данным, имеет место значительная неоднородность в отношении дозы и типа используемых препаратов. При анализе медицинской документации мы выделили несколько схем назначения этих препаратов: только парентерально (дексаметазон или преднизолон), парентерально и перорально. В дальнейшем мы планируем провести анализ факторов, определяющих выбор врачом того или иного варианта терапии. Если обращаться к имеющимся доказательствам, то известно об ограниченном ряде исследований, в которых сравниваются различные дозы дексаметазона при COVID-19, однако их результаты противоречивы. В исследовании COVID STEROID 2 сравнивали эффекты 12 и 6 мг дексаметазона у пациентов с COVID-19 и гипоксемией и не выявили статистически значимой разницы в количестве дней жизни без жизнеобеспечения между двумя подходами [20]. В исследовании не получены различия в эффективности разных доз препарата и по другим конечным точкам. Аналогичные данные получены в нескольких других исследованиях [21]. В рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании COVIDICUS также не продемонстрирована преимущественная эффективность высоких доз дексаметазона (дексаметазон-фосфат 20 мг/сут в 1—5-й день, затем 10 мг/сут в 6—10-й день) по сравнению со стандартной терапией дексаметазоном 6 мг в течение 10 дней [22].
В исследовании HIGHLOWDEXA сравнили различные дозы дексаметазона (от стандартной дозы 6 мг до более высокой дозы 20 мг/сут) в течение 5 дней, а затем по 10 мг/сут в течение 5 дней у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Показано снижение клинического ухудшения на 11-й день после рандомизации у пациентов группы с высокой дозой [23].
Назначение дексаметазона, основанное на массе тела пациента, также не привело к статистически значимой разнице в первичном исходе «смертность через 28 дней» между группами дексаметазона 6 мг и дексаметазона в зависимости от массы тела у госпитализированных пациентов с COVID-19 и гипоксемией (исследование ROIDS-Dose) [24].
В некоторых исследованиях (прежде всего, отечественных) показана высокая эффективность высоких доз метилпреднизолона у больных НКИ (500 мг/сут) в течение 2—3 дней [25].
По данным нашего исследования, часто использовался высокодозовый режим терапии (3 раза по 1000 мг) преднизолоном/метилпреднизолоном (135 (61,9%) пациентов).
Не определена оптимальная длительность терапии ГК. На основании результатов исследования RECOVERY в большинстве клинических рекомендаций (включая отечественные) указана длительность 10 дней. В то же время имеется ряд публикаций о случаях рецидива COVID-19 (поражения легких, например) после прекращения приема 6 мг дексаметазона до 10 дней и выздоровления после повторного введения [26, 27]. Это позволяет предположить, что продолжительность или доза терапии ГК может быть недостаточной в некоторых случаях. В работе K. Murakami и соавт. (2022) показано, что пациенты с более тяжелой дыхательной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом, хронической болезнью почек имели больший риск неполного эффекта ГК (рецидива НКИ) [28]. Кроме того, авторы заключили, что значения sIL-2R до приема ГК, уровни лактатдегидрогеназы или СРБ, определенные в конце лечения ГК, были значительно выше у пациентов с рецидивом.
В исследовании RECOVERY также показано, что пациенты с симптомами длительностью более 7 дней имели большую пользу от терапии ГК, чем пациенты с симптомами, появившимися недавно [1]. Одним из возможных вариантов лечения таких «неответчиков» на стандартную терапию является продление терапии ГК у пациентов с высоким риском, например с высоким уровнем СРБ [28]. В нашей работе большинство пациентов (n=122) получали терапию пероральными ГК вплоть до выписки из стационара с рекомендациями их дальнейшего приема, при этом средняя продолжительность приема у всей когорты пациентов составила 11,0 [8,0; 16,0] дней, а максимальная длительность приема ГК только в стационаре — 50 дней. Более 20 дней стационарное лечение, включая прием ГК, продолжалось у 32 (14,7%) больных.
Следует отметить, что целый ряд исследований подтверждает небезопасность использования ГК (в частности, пульс-терапии) [29—31]. В одноцентровом обсервационном отечественном исследовании ПРОЛОГ (280 пациентов с COVID-19) выявлено 34% больных со стероид-индуцированной гипергликемией [32]. В нашей работе также отмечена высокая частота гипергликемии (31,7%) у пациентов, получавших системные ГК.
Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, выполнена не сплошная, а случайная выборка историй болезни. Во-вторых, исследование было ретроспективным, отдаленный прогноз после выписки не включен в наблюдение, что не позволило оценить ряд отдаленных побочных эффектов ГК-терапии.
Заключение
В работе приведены данные о частом, возможно, не всегда обоснованном назначении системных ГК госпитализированным пациентам с НКИ. При этом используемые дозы и длительность терапии нередко превышают рекомендованные руководствами. Это может приводить к побочным эффектам, которые влияют на ведение пациента в процессе госпитализации и качество жизни в дальнейшем.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Кароли Н.А.; сбор и обработка материала — Кароли Н.А., Канаева Т.В., Никитина Н.М.; статистический анализ данных — Кароли Н.А.; написание текста — Кароли Н.А.; редактирование — Богдалова Л.Р., Ребров А.П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.