Введение
Сегодня едва ли не большая часть публикаций по теме «миокардит и COVID-19» посвящена миокардиту, возникшему после вакцинации. Это связано, вероятно, не столько с высокой частотой данного осложнения, сколько с большими объемами вакцинации, проводимой на пике заболеваемости, заостренному вниманию к ее осложнениям, а также с новым принципом создания вакцин на основе рибонуклеиновых кислот (РНК) коронавируса.
Первое описание поствакцинального миокардита (ПВМ) опубликовано в апреле 2021 г. [1]. Не замедлили появиться случаи перикардита после вакцинации [2]. Вернулся в активный словарь термин «кардит» [3]. Описаны другие иммунные заболевания, индуцированные вакцинацией против SARS-CoV-2 (гломерулонефрит [4], гемолитическая анемия [5], тиреоидит [6] и т.д.). Миокардит называют среди четырех основных причин смерти после вакцинации наряду с тромбоцитопенией, инфарктом миокарда и рабдомиолизом [7]. Летальность от миокардита оценивается на уровне 0,102/млн доз вакцины, от перикардита — 0,017/млн, их частота — 7,64/млн и 5,32/млн соответственно [8]. Редкое применение эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) создает риск гипердиагностики ПВМ, однако еще вероятнее недоучет значительного количества случаев кардита.
Один из первых анализов проведен в Израиле: частота ПВМ составила 19 на 5 442 696 и 117 на 5 125 635 после введения первой/второй доз вакцины. У ¾ больных симптомы появились в пределах 21—30 сут [9]. Страдали преимущественно мужчины моложе 30 лет. Обычно проявления были умеренными, однако один пациент умер от фульминантного миокардита. Сходные данные получены в недавних регистрах. В итальянском описаны 441 случай миокардита/перикардита на 2 861 809 доз мРНК-содержащих вакцин, преобладание мужчин и повышенный риск второй дозы [10]. В американском представлены отношение риска 0,86 (95% ДИ 0,31—1,93) для первой дозы, 4,22 (95% ДИ 2,63—6,53) для второй дозы и 2,61 (95% ДИ 1,13—5,29) для третьей дозы на 3 076 660 вакцинаций (обычно в пределах семи дней после инъекции) [11]. Однако более показательны абсолютные цифры: в регистр Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS, США, Европа и Великобритания) вошли 18 204 случая миокардита и перикардита, 40% больных были старше 40 лет [12].
Большинство описаний ПВМ касаются вакцин, созданных на основе мРНК, — BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) и mRNA-1273 (Moderna); но описаны случаи и после введения инактивированных цельновирусных (CoronaVac, Sinovac), а также векторных вакцин (Ad26.COV2.S, Janssen/Johnson & Johnson) [9, 13, 14]. Российская статистика недоступна. Не удалось обнаружить и отдельные отечественные описания случаев поствакцинального кардита. Однако наш опыт, в том числе с применением ЭМБ, говорит о том, что такие случаи есть и протекать они могут тяжело. Все это делает особенно актуальной тему настоящего исследования.
Цель исследования — проанализировать случаи верифицированного миокардита/перикардита после использования российских вакцин против инфекции SARS-CoV-2 с учетом наличия или отсутствия предшествующего заболевания COVID-19.
Материал и методы
Общий регистр больных с постковидным миокардитом Факультетской терапевтической клиники (ФТК) им. В.Н. Виноградова за период с сентября 2020 г. по июнь 2022 г. включает 60 больных (27 женщин и 33 мужчины), их средний возраст 50,7±13,8 года. Критерии диагностики: появление или прогрессирование кардиальных симптомов после верифицированной инфекции COVID-19 и/или вакцинации против нее, наличие двух Lake Louise критериев миокардита (2018 г.) по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца и/или Далласских критериев миокардита по данным биопсии миокарда. Критерии исключения: наличие верифицированного при МРТ и/или ЭМБ миокардита в анамнезе, проведение иммуносупрессивной терапии (ИСТ), диффузные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты, саркоидоз. Диагностика и клинические особенности выделенного нами постковидного миокардита описаны ранее [15].
У троих больных в качестве единственного этиологического фактора миокардита выступила вакцинация препаратом «Гам-КОВИД-Вак». Еще у 9 человек (16% от оставшихся) клиника миокардита развернулась не после самой коронавирусной инфекции, но после проведенной вслед за ней вакцинации (у 8 больных — препаратом «Гам-КОВИД-Вак», у одной — «КовиВак»). Эти пациенты составили основную группу исследования и подробно охарактеризованы в разделе «Результаты». Кроме того, в исследование включены отдельные пациенты, у которых вакцинация против COVID-19 выступила в качестве индуцирующего фактора перикардита.
Методы. Диагноз миокардита был подтвержден с помощью МРТ сердца у 44 больных и с помощью ЭМБ правого желудочка (ПЖ) у 16 пациентов. МРТ служила также методом исключения постинфарктного рубцового поражения миокарда, кардиомиопатий (гипертрофической, некомпактной, аритмогенной).
Исследование биоптатов миокарда включало окраску гематоксилином и эозином и по Ван Гизону, иммуногистохимическое исследование с антителами к CD3, CD20, CD45, CD68, к нуклеокапсидному и Spike-антигену SARS-CoV-2. Проводили исследование миокарда методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК парвовируса В19, герпесвирусов, аденовирусов (НИИ иммунологии), а также РНК SARS-CoV-2 (ЦНИИ туберкулеза). Использовали набор для одноэтапной ПЦР QuantiTect (Qiagen). Всем пациентам выполнены определение уровня антикардиальных антител в крови методом непрямого иммунофлуоресцентного анализа, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) и холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ. Коронарный атеросклероз исключен у всех больных старше 40 лет (у 25 при коронарографии, у 4 при компьютерной томографии (КТ) сердца) за одним исключением (см. далее).
Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 22. Дискретные данные представлены в виде абсолютного значения и процентов, непрерывные — в виде «среднее арифметическое ± среднеквадратическое отклонение» в случае нормального распределения или в виде медианы и квартилей, если распределение отличалось от нормального.
Этический комитет. Все пациенты подписали формы информированного согласия на исследования (включая биопсию миокарда), различные виды ИСТ, одобренные локальным этическим комитетом Сеченовского университета.
Результаты
Миокардит после вакцинации у не болевших новой коронавирусной инфекцией
Для исключения перенесенной ранее коронавирусной инфекции помимо отсутствия анамнеза установлено отсутствие IgG к нуклеокапсидному антигену SARS-Cov-2 (не вырабатывается на введение отечественных вакцин).
Больной М., 71 год, поступил в ФТК 18.02.22 с жалобами на слабость, одышку при ходьбе в умеренном темпе, перебои в работе сердца.
В течение 20 лет страдает артериальной гипертензией (до 200/100 мм рт.ст.), бронхиальной астмой. В марте 2021 г., через 10 дней после вакцинации препаратом «Спутник V», отметил появление выраженной одышки при минимальных нагрузках, отеков ног. В мае 2021 г. выявлены снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) до 27%, выпот в плевральных и перикардиальной полостях, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 62 мм рт.ст., С-реактивный белок (СРБ) 83,7 мг/л. Начата кардиотропная терапия — с эффектом. В течение месяца вновь отметил одышку.
При поступлении общевоспалительных изменений нет, повышены уровни эозинофилов крови (7,8%, или 0,58·109/л), IgE (1768 ME/мл), NT-proBNP (543 пг/мл), титры специфического антинуклеарного фактора (АНФ, 1:160, в норме нет), антител к антигенам кардиомиоцитов (1:160), волокон проводящей системы сердца (1:320, норма до 1:40). Антитела к миелопероксидазе и протеиназе-3 в пределах нормы.
На ЭКГ — синусовый ритм, снижение амплитуды зубцов R в отведениях V1—V4, III, aVF (рис. 1). При ХМ ЭКГ — 809 наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ) и 4383 политопных желудочковых экстрасистол (ЖЭ), эпизод неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ). При ЭхоКГ — минимальная гипертрофия ЛЖ (12 мм), конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ 5,6 см, конечно-диастолический объем (КДО) 215 мл, конечно-систолический объем (КСО) 143 мл, ФВ 33%, E/A 1,7, левое предсердие (ЛП) 94 мл, правое предсердие (ПП) 81 мл, ПЖ 3,7 см. Нарушений локальной сократимости ЛЖ не выявлено.
Рис. 1. ЭКГ больного М. 71 года с поствакцинальным миокардитом.
а — стандартная ЭКГ (скорость записи 25 мм/с); б — фрагмент ХМ ЭКГ (скорость записи 25 мм/с): эпизод неустойчивой ЖТ.
При МРТ — ФВ ЛЖ 33%, участки интрамиокардиального отсроченного накопления гадолиния миокардом межжелудочковой перегородки, трансмуральный участок накопления в нижнеперегородочной области ЛЖ воспалительного генеза. Состояние расценено как хронический ПВМ. К лечению добавлены амиодарон, гидроксихлорохин 400 мг/сут и метилпреднизолон 16 мг/сут. При контрольном обследовании в июне 2022 г. (через 4 мес) нарушений ритма при ХМ ЭКГ нет, при ЭхоКГ КДО ЛЖ 161 мл, ФВ 55%. Уровень эозинофилов нормализовался.
Больной Г., 70 лет, поступил в клинику 02.06.22 с жалобами на одышку при умеренных нагрузках, тяжесть в груди при ходьбе, малопродуктивный кашель.
В течение жизни нагрузки переносил хорошо. Страдает аллергическим ринитом. В апреле 2021 г. ЭКГ в пределах нормы. В июле 2021 г. — вакцинация препаратом «Спутник V». С декабря 2021 г. стал отмечать одышку при умеренных нагрузках, ощущение тяжести в грудной клетке при ходьбе, малопродуктивный кашель. Не лечился. В марте 2022 г. — ревакцинация («Спутник V»), вскоре после которой отметил ухудшение переносимости нагрузок. В апреле 2022 г. при ЭхоКГ — дилатация левых камер сердца, митральная регургитация III ст., ФВ ЛЖ 25%, СДЛА 65 мм рт.ст. На ЭКГ зарегистрирована блокада левой ножки пучка Гиса. Препараты не принимал.
При поступлении в ФТК выраженных признаков застоя нет. В анализах крови — без общевоспалительных изменений, специфический АНФ 1:40, антитела к антигенам эндотелия и гладкой мускулатуры 1:160. На ЭКГ — блокада левой ножки пучка Гиса, QRS 120 мс, при ХМ ЭКГ — 290 НЖЭ, желудочковой эктопии нет. При ЭхоКГ — КДР ЛЖ 6,8 см, КДО 187 мл, КСО 132 мл, ФВ 29%, dp/dt 505 мм рт.ст., ЛП 67 мл, правые камеры не расширены, легочной гипертензии нет. При МРТ — ФВ ЛЖ 24%, выявлено интрамиокардиальное отсроченное накопление в области межжелудочковой перегородки, а также в миокарде нижней трети боковой стенки. Состояние расценено как ПВМ. Начата терапия метилпреднизолоном 24 мг/сут, кардиотропная терапия. Вопрос об имплантации CRTD не ставили в связи с отсутствием терапии в анамнезе и минимальным расширением QRS. Переносимость нагрузок улучшилась, контрольное обследование запланировано через 3 мес.
У третьего пациента (больной С. 37 лет) введение первого компонента, «Спутник V», сопровождалось лихорадкой, обмороком на 31-й день. ПВМ проявился после введения 2-го компонента появлением одышки, падением ФВ ЛЖ до 40%, появлением «коронарных» зубцов Т (при неизмененных коронарных артериях). К моменту госпитализации в ФТК дисфункция ЛЖ регрессировала, сохранялось повышение уровня эозинофилов (5,3%). Назначена терапия гидроксихлорохином.
Миокардит после вакцинации у пациентов, ранее переболевших новой коронавирусной инфекцией
В эту подгруппу вошли 9 больных (6 женщин, возраст 43,3±8,4 года) с аритмическим (n=4) и декомпенсированным (n=5) миокардитом. После новой коронавирусной инфекции прошло в среднем 7,5 [4,5; 8,75] мес (от 4 до 13 мес). Срок обращения в ФТК с сохраняющимися симптомами миокардита — 12 [10; 17,5] мес в сравнении с 6 [3,5; 10] мес у тех, кто не вакцинировался (p<0,05). Время появления симптомов миокардита после вакцинации варьировало от одного дня до 1—2 мес.
У всех пациентов были в 3—4 раза повышены титры антикардиальных антител (АНФ выявлен в 66,7% случаев). Наряду с кардиотропной и антиаритмической терапией проводили базисную терапию метилпреднизолоном в стартовой дозе 16—32 мг/сут, гидроксихлорохином в дозе 200—400 мг/сут либо их комбинацией. У всех больных с аритмическим вариантом нарушения ритма подавлены. Из 5 больных с декомпенсированным вариантом четверо живы, отмечается клиническое улучшение.
Приведем описания наиболее ярких клинических случаев ранее переболевших пациентов.
Больная Х., 40 лет, поступила в клинику 12.05.22 с жалобами на перебои в работе сердца, небольшую общую слабость. До 40 лет чувствовала себя хорошо, две беременности протекали без осложнений (при ХМ ЭКГ патологии выявлено на было).
Осенью 2020 г. перенесла COVID-19 (с фебрильной лихорадкой, лечение на дому). В январе 2021 г. на ЭКГ — норма. В начале декабря — эпизод ОРВИ. В конце декабря выполнена вакцинация препаратом «КовиВак» (двумя компонентами). Через 4 дня почувствовала себя хуже (слабость), на ЭКГ — атриовентрикулярная (АВ) блокада 2:1. При ХМ ЭКГ — 147 НЖЭ, повторные эпизоды АВ-блокады I—II ст. с паузами до 2 с. При ХМ ЭКГ от февраля и апреля эти изменения сохранялись. Обмороков не было. Рекомендована имплантация ЭКС.
При поступлении в ФТК на ЭКГ — синусовый ритм с ЧСС 76 уд/мин без отклонений от нормы, PQ 0,19 с. При ХМ ЭКГ на «чистом» фоне — синусовый ритм, преходящая АВ-блокада II ст. 2:1 (рис. 2 на цв. вклейке). ЧСС днем 50—117 уд/мин (средняя 74 уд/мин), ночью 41—67 уд/мин (средняя 58 уд/мин); эпизод ускоренного идиовентрикулярного ритма с АВ-диссоциацией из 19 комплексов QRS (при нагрузке). Пауз более 2 с нет. Стандартные анализы в пределах нормы, специфический АНФ 1:160, антитела к остальным антигенам сердца 1:80. При ЭхоКГ никаких отклонений от нормы не выявлено.
Рис. 2. Результаты инструментального обследования больной Х. 40 лет с аритмическим вариантом постковидного миокардита.
а — фрагмент записи ХМ ЭКГ (скорость записи 25 мм/с): АВ-блокада II ст. 2:1 на фоне небольшой синусовой тахикардии; б, в — МРТ сердца: субэпикардиальное отсроченное накопление по заднебоковому сегменту ЛЖ на базальном и среднем уровнях и интрамиокардиальное по переднеперегородочному сегменту (б, показано стрелками) и увеличение внеклеточного объема (ECV) миокарда ЛЖ на картах Т2 (в).
При МРТ — ЛЖ несколько увеличен (КДО ЛЖ 143 мл, индекс 82 мл/м2) (см. рис. 2 на цв. вклейке). Отмечается повышение трабекулярности по боковой и задней стенке ЛЖ с соотношением компактной и некомпактной частей около 1,2/2. На картах Т1 — увеличение времени «нативного» Т1 миокарда, увеличение внеклеточного объема миокарда ЛЖ и субэпикардиальное отсроченное накопление.
Получены данные в пользу миокардита, развившегося через 13 мес после COVID-19 и непосредственно спровоцированного вакцинацией. Начата терапия метилпреднизолоном в дозе 16 мг/сут. Тест чреспищеводной стимуляции сердца показал наличие вегетативного компонента дисфункции АВ-узла (точка Венкебаха 140 уд/мин после введения атропина возросла до 170 уд/мин). К лечению добавлены беллатаминал и ивабрадин 5 мг (с учетом тахизависимости блокады). При ХМ ЭКГ — АВ-блокады нет, PQ до 0,2 с. Лечение продолжено, необходимости в имплантации ЭКС нет.
Больная Р., 48 лет, поступила в ФТК 14.10.21 с жалобами на одышку при минимальных нагрузках и в покое, тяжесть за грудиной, сердцебиение, отеки ног.
В течение жизни нагрузки переносила хорошо. Более 10 лет — эпизоды подъемов АД до 170—180/90 мм рт.ст., терапии не получала. В начале января вакцинирована первым компонентом препарата «Спутник V». На следующий день отметила появление одышки, кашля. За неделю одышка заметно наросла, появились отеки голеней и стоп. От предложенного второго компонента вакцины отказалась. Неоднократно вызывала бригаду скорой помощи; 28.01.21 госпитализирована, назофарингеальный мазок на SARS-Cov-2 отрицательный, IgM к SARS-CoV-2 в пределах нормы, IgG 307 (бессимптомно перенесенная инфекция COVID-19?).
При КТ — гидроторакс, гидроперикард. На ЭКГ зарегистрирована мерцательная аритмия (МА). При ЭхоКГ ФВ 25%, КДР ЛЖ 5,6 см, митральная и трикуспидальная регургитация II—III ст. Проводилась терапия дексаметазоном, ривароксабаном, диуретиками, амиодароном, β-блокаторами. В последующим неоднократно госпитализировалась в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности, сохранялась МА. В июне 2021 г. диагностированы также первичный гипотиреоз, сахарный диабет 2-го типа, назначена терапия эутироксом, метформином, к лечению добавлен сакубитрил/валсартан.
При поступлении в ФТК — отеки голеней, дыхание ослаблено над нижними отделами легких, тоны сердца неритмичны, приглушены, ЧСС 110 уд/мин, АД 90/60 мм рт.ст. Печень несколько увеличена. В анализах крови — отсутствие воспалительных изменений, повышения уровня тропонина, нормализация уровня тиреотропного гормона. Антитела к антигенам кардиомиоцитов, гладкой мускулатуры и волокон проводящей системы обнаружены в максимальном титре (1:320).
На ЭКГ — МА с ЧСС около 100 уд/мин, снижение вольтажа комплексов QRS (рис. 3а на цв. вклейке). При ХМ ЭКГ — МА, более 500 ЖЭ, 2 эпизода неустойчивой ЖТ с ЧСС до 174 уд/мин. При ЭхоКГ — КДР ЛЖ 5,6 см, КДО 130 мл, КСО 98 мл, ФВ 25%, VTI 6,7 см (рис. 3б на цв. вклейке), ЛП 80 мл, ПП 70 мл, ПЖ 2,9 см. Диастолическая функция ЛЖ нарушена. Более выраженный гипокинез базального заднеперегородочного, переднего и бокового сегментов. При чреспищеводной ЭхоКГ тромбоза не выявлено, на фоне насыщения амиодароном успешно проведена электрическая кардиоверсия.
Рис. 3. Результаты обследования больной Р. 47 лет с миокардитом после вакцинации и ранее перенесенной инфекции COVID-19.
а — ЭКГ при поступлении (скорость записи 25 мм/с): мерцательная тахиаритмия, низкий вольтаж QRS, недостаточное нарастание зубца R в грудных отведениях; б — ЭхоКГ: снижение VTI до 6,65 см; в—д — биоптаты ПЖ, окраска гематоксилином и эозином (в, г): дистрофия кардиомиоцитов с лизисом ядер и исчезновением поперечной исчерченности, отек интерстиция, лимфогистиоцитарная инфильтрация, тромбоваскулит; игх-исследование на нуклеокапсидный белок коронавируса (д): положительная реакция в кардиомиоцитах.
При коронарографии — 50% стеноз передней межжелудочковой артерии, сегментарный 90% стеноз в месте отхождения артерии тупого края. На фоне тахисистолии до 133 уд/мин — минимальная депрессия сегмента ST. Однако коронарный атеросклероз не объяснял тяжелую дисфункцию миокарда в целом. Проведено стентирование огибающей артерии стентом Supraflex Cruz 4.0×12 мм. Выполнена также ЭМБ ПЖ: ДНК герпесвирусов, аденовирусов, парвовируса В19 не выявлена, обнаружена РНК SARS-CoV-2, подтверждено наличие активного лимфоцитарного миокардита (рис. 3в, 3г на цв. вклейке), CD45 более 17 в 1 мм2, нуклеокапсидный белок и Spike-белок SARS-CoV-2 в эндотелии микрососудов и клетках воспалительного инфильтрата (рис. 3д на цв. вклейке).
Была начата терапия метилпреднизолоном 32 мг/сут в течение месяца, далее снижение дозы на 2 мг каждые 10 дней; продолжена кардиотропная, тройная антитромботическая терапия. Одышка заметно уменьшилась, отеки регрессировали, ФВ при выписке 47%. Через месяц госпитализирована повторно в связи с нарастанием одышки, мышечной слабостью, подкожными геморрагиями, рецидивом МА (предположительно, около недели назад). Повторно восстановлен синусовый ритм, при ЭхоКГ на синусовом ритме ФВ 49%. Продолжала лечение амбулаторно не в полном объеме, вызывала участкового врача, проводилась коррекция терапии. Скончалась дома; причина смерти неизвестна. Аутопсия не проводилась, нельзя до конца исключить злокачественный характер миокардита (гигантоклеточный?).
Больная Б., 47 лет, поступила в клинику 16.11.21 с жалобами на одышку при умеренных физических нагрузках, отеки голеней и стоп, слабость, головокружение, перебои в работе сердца, тенденцию к снижению АД до 80/50 мм рт.ст.
Ранее отмечались подъемы АД до 140—150/90 мм рт.ст. При ЭКГ патологии не выявлялось. В мае 2020 г. перенесла COVID-19. Впоследствии чувствовала себя удовлетворительно; 25.06.21 и 16.07.21 введены два компонента вакцины «Спутник V», отмечались боль в руке, слабость, сонливость. С начала сентября 2021 г. — появление и нарастание одышки при нагрузках, пастозности голеней и стоп, прибавка веса (около 10 кг за год). В конце октября — выраженная общая слабость, внезапная одышка. В анализах крови D-димер 3060 нг/мл, NT-proBNP 2248 пг/мл, тропонин отрицательный, на ЭКГ без изменений. При КТ данных за тромбоэмболию нет. При ЭхоКГ — КДО ЛЖ 165 мл, ФВ 43—45%, СДЛА 45 мм рт.ст., митральная регургитация III ст. Начата терапия, одышка несколько уменьшилась.
При поступлении в ФТК — пастозность голеней и стоп, хрипов нет, тоны сердца ритмичные, приглушены, ЧСС 70 уд/мин, АД 110/60 мм рт.ст., печень не увеличена. В анализах крови воспалительных изменений нет, АНФ и антитела к антигенам эндотелия и волокон проводящей системы 1:80. На ЭКГ — синусовый ритм, снижение вольтажа комплексов QRS (рис. 4а на цв. вклейке). При ХМ ЭКГ на фоне терапии бисопрололом 5 мг/сут — синусовый ритм, 902 ЖЭ. При ЭхоКГ — КДР ЛЖ 5,8 см, КДО 164 мл, КСО 98 мл, ФВ 37% (рис. 4б на цв. вклейке), VTI 11,2 см, зон асинергии нет. Диастолическая функция ЛЖ не нарушена, митральная регургитация I ст.
Рис. 4. Результаты инструментального обследования больной Б. 47 лет с миокардитом после вакцинации и ранее перенесенной инфекции COVID-19.
а — ЭКГ при поступлении (скорость записи 25 мм/с): низкий вольтаж QRS, недостаточное нарастание зубца R в отведениях V1—V3; б — ЭхоКГ: снижение ФВ до 37%; в—д — биоптаты ПЖ, окраска гематоксилином и эозином (в): дистрофия кардиомиоцитов, лимфогистиоцитарная инфильтрация, очаговый липоматоз; ИГХ-исследование с антителами к CD45 (г) и CD68 (д).
При коронарографии артерии интактны. Выполнена ЭМБ ПЖ: ДНК герпесвирусов, аденовирусов, парвовируса В19 не выявлена, обнаружена РНК SARS-CoV-2. Подтверждено наличие активного лимфоцитарного миокардита, эндотелиита (рис. 4в—4д на цв. вклейке). Нуклеокапсидный и белок Spike-белок SARS-Cov-2 обнаружены в эндотелии микрососудов и клетках воспалительного инфильтрата.
Была начата терапия метилпреднизолоном в дозе 24 мг/сут с постепенным снижением до 4 мг/сут, продолжена кардиотропная терапия. Одышка регрессировала. Через полгода при ЭхоКГ — размеры камер сердца в пределах нормы, ФВ ЛЖ 51—55%, VTI 15 см, СДЛА 34 мм рт.ст. Лечение продолжено.
Поствакцинальный перикардит
Среди больных с постковидным миокардитом выпот в полости перикарда обнаружен в 11,7% случаев. Практически всегда он был минимальным, не определял клинической картины и не требовал дополнительного диагностического поиска. У 4 больных он сопутствовал декомпенсированному, у 1 больного — аритмическому варианту миокардита. Случаи изолированного постковидного перикардита в нашей практике единичны, с изолированным поствакцинальным перикардитом мы не сталкивались. Однако есть больные с COVID-19 в анамнезе, у которых именно последующая вакцинация стала индуктором перикардита. Приводим описание такого пациента.
Больной М., 64 года, поступил в ФТК 22.11.21 с жалобами на одышку при небольших нагрузках, перебои в работе сердца, сердцебиение, тяжесть в области сердца.
В течение жизни не болел. В декабре 2020 г. перенес COVID-19 в легкой форме, в начале осени 2021 г. вакцинирован препаратом «Спутник V». Вскоре после этого отметил появление одышки, неритмичного сердцебиения. IgG к SARS-CoV-2 — 30,97; IgM в норме. За последний год потерял в весе около 10 кг. В начале ноября при КТ выявлен массивный выпот в перикарде. В НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева эвакуировано 5 л серозно-геморрагической жидкости, сохранялась сепарация листков до 4 см. На ЭКГ — трепетание предсердий.
При поступлении в ФТК отеков нет. В легких хрипы не выслушиваются, тоны сердца аритмичные, приглушены, ЧСС 120 уд/мин, АД 90/60 мм рт.ст. Pulsus paradoxus не определяется. Границы сердца расширены (больше влево). Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см. В анализах крови: СРБ 62,78 мг/л, фибриноген 9,03 г/л, γ-глобулины 21,7%. Уровни тиреотропного гормона, ревматоидного фактора, антител к цитоплазме нейтрофилов в пределах нормы, АНФ в титре 1:640 (свечение гранулярное ++). Титры антикардиальных антител существенно не повышены (специфический АНФ 1:40).
На ЭКГ (рис. 5а) сохранялось трепетание предсердий с коэффициентом проведения 2:1, ЧСС 128 уд/мин, вольтаж QRS резко снижен. При ХМ ЭКГ на фоне терапии бисопрололом 5 мг средняя ЧСС днем 124 уд/мин, ночью 98 уд/мин. При ЭхоКГ — ЛЖ несколько уменьшен, признаков сдавления нет, ФВ 56%, ПЖ 3,7 см, СДЛА 40 мм рт.ст., трикуспидальная регургитация II ст., нижняя полая вена расширена до 2,7 см, на вдохе не спадается. В полости перикарда 1—2 л жидкости с фибрином (рис. 5б).
Рис. 5. Результаты инструментального обследования больного М. 64 лет с постковидным экссудативно-констриктивным перикардитом.
а — ЭКГ при поступлении (скорость записи 25 мм/с): типичное трепетание предсердий с коэффициентом проведения 2:1, снижение вольтажа комплексов QRS в стандартных отведениях; б — эхокардиограмма от июня 2022 г.: утолщение листков перикарда с небольшим количеством жидкости между ними.
При чреспищеводной ЭхоКГ тромбоза не выявлено. Синусовый ритм восстановлен путем электроимпульсной терапии на фоне насыщения амиодароном. Под контролем ЭхоКГ проведена пункция перикарда доступом по Ларрею, удалено 1300 мл серозно-геморрагической жидкости. При КТ после пункции в плевральных полостях жидкость с обеих сторон, листки перикарда выраженно неравномерно утолщены, уплотнены, с нечеткими контурами, в полости перикарда ограниченное скопление жидкости слева и на уровне ПП. Данных за опухоль не получено.
Диаскинтест и Т-Spot отрицательны, при исследовании перикардиального пунктата роста микрофлоры не получено, лимфоцитов 58%, не выявлено атипичных клеток. При ПЦР, люминисцентной микроскопии, посеве на жидкие и твердые среды в биологической пробе микобактерий не обнаружено. Методом ПЦР выявлено большое количество копий вируса герпеса 6-го типа. Можно было думать как о первичной, так и о вторичной природе вирусной инфекции на фоне перенесенной новой коронавирусной инфекции (иммуносупрессия) с последующей вакцинацией. При иммунофенотипировании клеток пунктата данных за лимфому нет.
Была начата терапия ибупрофеном 1600 мг/сут, колхицином 1 мг/сут, ацикловиром. В анализах крови ДНК вируса герпеса 6-го типа сохранялась. Уровень СРБ нормализовался. При ЭхоКГ через 3 мес — неоднородная сепарация листков перикарда до 11 мм, нити фибрина, утолщение и уплотнение листков перикарда с ограничением их подвижности (см. рис. 5б). К лечению добавлен метилпреднизолон в дозе 16 мг/сут с последующим снижением до 4 мг/сут. Самочувствие и ЭхоКГ к июню без отрицательной динамики, продолжена кардиотропная терапия.
Обсуждение
В представленном исследовании впервые описаны случаи миокардита/перикардита после вакцинации отечественными препаратами против SARS-CoV-2 «Гам-КОВИД-Вак» («Спутник V») и «КовиВак». Препараты отличаются по механизму действия между собой (векторная вакцина на основе аденовируса и встроенного гена Spike-белка и инактивированная цельновирусная вакцина), а также от вакцин на основе мРНК. Тем не менее реакции на все эти вакцины со стороны сердца оказались сходными. Присутствие в нашей когорте лишь одной больной, получившей вакцину «КовиВак», отражает, видимо, лишь ее более редкое использование.
Выделены две клинических ситуации, в которых имеется четкая связь между вакцинацией и развитием миокардита/перикардита — вакцинация у не болевших новой коронавирусной инфекцией и вакцинация после ранее перенесенной инфекции COVID-19. Последний сценарий встречался в 3 раза чаще (3:9), что дает основания думать о повышенном риске ПВМ у переболевших. Кроме того, за рамками настоящей публикации остались наши пациенты с хроническим доковидным миокардитом, у которых вакцинация привела к его очевидному обострению.
ПВМ после изолированной вакцинации развился у мужчин разного возраста в сроки от 10 дней до нескольких месяцев, протекал с различной тяжестью, в том числе в хронической форме, резистентной к кардиотропной терапии, хорошо отвечал на стероидную терапию. Предсказать подобные осложнения пока сложно. У двоих пациентов (в том числе у страдавшего бронхиальной астмой) было выявлено повышение уровня эозинофилов в крови, которое может указывать на эозинофильный характер миокардита (что могла бы подтвердить только ЭМБ).
Сообщения о результатах биопсии при подозрении на ПВМ показывают различную частоту его подтверждения. В октябре 2021 г. D. Kiblboeck и соавт. [16] представили данные биопсии 70 больных (59 мужчин): острый лимфоцитарный миокардит (через 1—6 дней после вакцинации) выявлен в 10% случаев, хронический/пограничный — в 24% случаев, излеченный — в 10% случаев, дилатационная кардиомиопатия — в 20% случаев, хроническое повреждение миокарда с фиброзом — в 27% случаев, другие специфические болезни (в том числе саркоидоз) — в 9% случаев. У 7 пациентов обнаружен геном кардиотропных вирусов, которые могли рассматриваться как причина миокардита (что не исключает этиологической роли вакцины). Описаны и нейтрофилы в составе воспалительных инфильтратов при ПВМ [9], что может указывать на острое ишемическое повреждение миокарда.
Однако наиболее характерным следует, видимо, считать эозинофильный вариант воспаления. В отдельных сериях случаев эозинофильную инфильтрацию выявляли в миокарде у половины больных (у 4 из 8) [17]. Три ярких случая эозинофильного ПВМ представили A. Frustaci и соавт. [18]: в одном из них ведущим проявлением был синдром слабости синусового узла с замещающим узловым ритмом, в других — дисфункция ЛЖ с падением ФВ до 35%; вирусного генома не обнаружено, но у всех больных был повышен уровень эозинофильного катионного протеина. До вакцинации у всех троих имелись в анамнезе аллергические реакции. Монотерапия преднизолоном 1 мг/кг была эффективна.
Ведущими немецкими экспертами представлен анализ биопсий у 15 больных с тяжелым ПВМ (средняя ФВ 30%). Симптомы возникли в среднем через 14 сут после вакцинации. По результатам ЭМБ поставлены диагнозы активного миокардита (n=2), гигантоклеточного миокардита (n=2), воспалительной кардиомиопатии (n=10) и дилатационной кардиомиопатии. МРТ не показала признаков миокардита у 4 из 6 больных [19]. Белки коронавируса (не РНК) выявлены в миокарде у 9 больных, выраженная экспрессия HLA-DR — в 79% случаев. Соотношение CD4/CD8 лимфоцитов было повышено, что позволяет говорить об аутоиммунной природе миокардита.
Эти исследования дают богатую почву для изучения механизмов ПВМ. Уже разработаны детальные схемы патогенеза, в которых ключевую роль играет взаимодействие активных компонентов вакцин с клеточными рецепторами ангиотензинпревращающего фермента и фосфолипидами, при этом Spike-белок играет роль псевдоаллергена и запускает каскад реакций с участием IgE [20]. Принципиально можно говорить о двух механизмах: о реакции гиперчувствительности немедленного типа и об аутоиммунных реакциях, ответственных, вероятно, за хронический миокардит.
Клиническая картина острого инфарктоподобного ПВМ соответствует быстрым аллергическим реакциям. Описана смерть 27-летнего спортсмена от фульминантного ПВМ (ФВ 25%), развернувшегося на 8-й день после введения первой дозы мРНК-вакцины (Moderna). При аутопсии выявлено эозинофильное воспаление [21]. Есть сообщения о гибели 63-летней женщины после трансплантации сердца по поводу фульминантного лимфоцитарного миокардита, развившегося через 3 ч после введения 2-й дозы мРНК-вакцины, об успешной имплантации искусственного ЛЖ (HeartMate 3) в той же ситуации [22, 23].
Вообще, бросается в глаза зеркальное сходство собственно ковидного миокардита и ПВМ — от спектра клинических проявлений, осложнений, причин смерти до специфических морфологических признаков (включая высокую частоту эозинофильного и гигантоклеточного воспаления) и одновременного вовлечения в воспалительный процесс эндокарда и перикарда [19]. Это закономерно наводит на мысль о единстве патогенеза, обусловленного реакцией на Spike-белок, который обнаруживают в миокарде и при первичном миокардите, и при ПВМ. Последний факт позволяет говорить о том, что вакцина фактически воспроизводит картину болезни.
О хронических формах ПВМ (как и, собственно, постковидного миокардита), с которыми столкнулись мы, ничего не известно. Широкое поле для предположений оставляют результаты «столкновения» вакцины с персистенцией других вирусов в миокарде, с постинфекционным иммунитетом и самим коронавирусом у ранее переболевших лиц. В этом смысле уникальными представляются наши результаты ЭМБ у двух пациенток, переболевших COVID-19. Несмотря на большой срок после болезни у одной из них (18 мес; у второй дата болезни неизвестна), у обеих в миокарде выявлена РНК SARS-CoV-2. Одновременно были резко повышены титры антикардиальных антител. Можно предполагать, что при персистенции вируса вакцина приводит к резкой аггравации аутоиммунного ответа и становится необходимым и достаточным фактором для развития миокардита.
Оба описанных нами случая весьма сходны, однако в первом случае фатальную роль сыграли исходно более тяжелое поражение, коморбидный фон, особенности восприятия пациенткой своей болезни. Относительно высокая доза стероидов в ее случае была все же существенно меньше, чем рекомендуемая европейскими экспертами (1 мг/кг). В обоих случаях мы не считали возможным назначение цитостатика, принимая во внимание длительную персистенцию коронавируса в миокарде, однако при появлении эффективных противовирусных препаратов использование комплексной ИСТ станет, возможно, менее непредсказуемым.
В литературе лишь недавно стали описывать случаи ПВМ у ранее переболевших, причем через большой период (9 мес) после самой инфекции [24, 25]. Наличие в биоптатах эозинофилов позволило авторам предположить эффект накопления антител, перекрестно реагирующих с антигенами тканей сердца [24]. В другой серии случаев представлены 23 пациента, у которых миокардит развился после первой дозы вакцины. Трое из них ранее перенесли коронавирусную инфекцию [26]. Закономерным выглядит развитие миокардита после первой дозы вакцины у пациента, ранее дважды переболевшего COVID-19 [27]. Особенно настораживают ранние сроки вакцинации: в одном из сообщений интервал между болезнью и вакцинацией составил всего 3 мес, еще через 2 мес выполнена ревакцинация, после которой развернулась клиническая картина миокардита [28]. Авторы задаются вопросом, является ли миокардит реакцией на вакцину либо проявлением коронавирусной инфекции (без биопсии ответить на него невозможно).
Сходные наблюдения сделаны нами до этих публикаций — с тем отличием, что миокардит приобрел хронический характер, а в миокарде был выявлен геном коронавируса. В 2020—2021 гг. в ФТК находилось множество пациентов, перенесших COVID-19, — ни одного подтвержденного случая повторного заболевания нам неизвестно. Во время активной прививочной кампании 2021 г. факт перенесенной коронавирусной инфекции не учитывался. С начала 2022 г. стало фиксироваться повторное заболевание, протекающее обычно нетяжело. В результате у многих больных в анамнезе имелись и вакцинация, и 1—2 эпизода COVID-19. В этой ситуации уже трудно оценить роль болезни/вакцины в генезе миокардита. Мы ограничились анализом наиболее очевидной цепочки событий «болезнь — вакцина — миокардит».
В представленном нами описании поствакцинального перикардита непосредственная связь острого воспаления с вакцинацией очевидна. Несомненную этиологическую роль играет резистентная к лечению инфекция вирусом герпеса 6-го типа. В литературе имеется описание фатального случая SARS-CoV-2-негативного миокардита (с геморрагическим перикардиальным выпотом до 500 мл), ассоциированного с вирусом герпеса 6-го типа, у пациента с COVID-19 [29]. Стероиды пока не привели к регрессу адгезивного процесса в перикарде у нашего больного, и может встать вопрос о перикардэктомии. Располагая еще небольшим количеством наблюдений постковидного перикардита, отметим, что для него характерны высокая иммунновоспалительная активность и хороший эффект кортикостероидов.
Заключение
Вакцинация против новой коронавирусной инфекции российскими препаратами («Гам-КОВИД-Вак», «КовиВак») у ранее не болевших ни миокардитом, ни COVID-19 пациентов может приводить к развитию поствакцинального миокардита/перикардита различной степени тяжести, в том числе подострого и хронического течения. Миокардит развивается у пациентов разного возраста в сроки от нескольких дней до 2—3 мес. Его проявления помимо острого дебюта включают различные аритмии, нарушения автоматизма и проводимости и дилатацию камер сердца с падением сократимости. Перенесенная в прошлом инфекция COVID-19, а также аллергические заболевания в анамнезе повышают риск поствакцинального миокардита/перикардита. Клиническая картина, течение и осложнения собственно постковидного и поствакцинального миокардита очень сходны. Во всех случаях определяется высокий уровень антикардиальных антител. Обнаружение белков и генома коронавируса в миокарде у ранее переболевших пациентов с поствакцинальным миокардитом может свидетельствовать о вероятном неблагоприятном взаимодействии персистенции вируса и дополнительной антигенной стимуляции при введении вакцины с индукцией аутоиммунных реакций. Кортикостероиды достаточно эффективны в лечении всех форм поствакцинального миокардита/перикардита, возможность и целесообразность дополнительного применения цитостатиков в этой ситуации неясна.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.