Последние популяционные исследования свидетельствуют об увеличении численности пациентов с когнитивными расстройствами среди лиц пожилого возраста [1]. Неуклонно растущая частота болезни Альцгеймера (БА) и особая тяжесть ее медико-социальных последствий делает задачу выявления пациентов на додементном этапе одной из приоритетных. Пациенты с синдромом мягкого когнитивного снижения (МКС), особенно с его амнестическим типом (аМКС), рассматриваются как группа высокого риска развития БА [2]. Поэтому они наиболее нуждаются в профилактике прогрессирования когнитивного дефицита и развития деменции. Последние достижения нейрофизиологии и патофизиологии показали важную роль холинергической системы в обеспечении когнитивных функций, недостаточность которой играет ключевую роль в патогенезе БА [3].
Холина альфосцерат (ХА) — предшественник ацетилхолина, обладающий холиномиметическим действием с преимущественным влиянием на центральные холинорецепторы [4]. В организме он расщепляется на холин и глицерофосфат. ХА содержит 40% холина, который превращается в организме в фосфорилхолин — его метаболически активную форму, способную быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Он обеспечивает синтез фосфатидилхолина в нейрональных мембранах и тем самым улучшает функцию холинергических нейронов. Препарат обладает нейропротективным мультимодальным действием, стимулирует метаболизм в ЦНС, активизирует ретикулярную формацию. Его клинические эффекты многообразны: улучшение настроения, умственной деятельности, концентрации внимания, запоминания и способности к воспроизведению полученной информации, оптимизации познавательных и поведенческих реакций [5].
В настоящее время установлены следующие основные механизмы действия ХА: являясь донором ацетилхолина, препарат способствует восстановлению нейротрансмиссии, осуществляет репарацию нейрональных мембран и уменьшает дегенерацию свободных жирных кислот. ХА увеличивает синтез и высвобождение ацетилхолина в гиппокампе, стимулирует синаптическую передачу; улучшает фосфолипидный и глицеролипидный синтез, улучшая функциональное состояние клеточных мембран; увеличивает массу тел рибосом и митохондрий; оказывает положительное влияние на процессы фосфорилирования и состояние цитоскелета нейронов [6, 7].
Цель исследования — изучение в 3-летнем открытом сравнительном исследовании эффективности и безопасности применения ежегодной курсовой терапии ХА как средства, потенциально способного замедлить или предотвратить переход синдрома аМКС в клинически выраженную деменцию, а также исследование возможности прогнозирования превентивного эффекта такой терапии на основе ряда клинических и биологических параметров.
Материал и методы
Настоящее исследование выполнено в отделе гериатрической психиатрии, в научной группе по изучению когнитивных расстройств и деменции ФГБНУ НЦПЗ в соответствии с плановой научной темой «Разработка методов ранней диагностики, прогноза течения, персонифицированной терапии и профилактики основных психических заболеваний позднего возраста (психозы и деменция): проспективное мультидисциплинарное исследование». В исследование были включены 100 пациентов, амбулаторно наблюдавшихся в ФГБНУ НЦПЗ в период с 2014 по 2022 г., состояние которых на момент включения соответствовало международным критериям диагностики синдрома мягкого когнитивного снижения [8], диагностическим указаниям классификации DSM-IV для мягкого нейрокогнитивного расстройства (294.9) и «легкому когнитивному расстройству» (F06.7) по МКБ-10.
Формирование выборки пациентов осуществлялось в соответствии с критериями включения, невключения и исключения, описанными в ранее опубликованных работах [9]. Исследование соответствовало Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренному варианту 2000 г. и было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НПЦЗ (протокол №194 от 28.03.14). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
В работе использовались следующие методы: клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, психометрический, иммунологический, МРТ головного мозга, соматоневрологическое обследование, а также статистические методы. В качестве инструмента исследования также использовалось стандартизированное интервью, направленное на сбор данных о структуре личности и предшествующей соматической и психической патологии у пациента (со слов больного и информанта из его ближайшего окружения) при условии обязательного анализа всей имеющейся медицинской документации.
Для динамической оценки состояния когнитивных функций использовались следующие психометрические тесты и шкалы: Мини-тест оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination (MMSE); Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA — Montreal Cognitive Assessment); Тест «Воспроизведение 10 слов» (ТЗ 10 слов); Тест «Рисование часов» (ТРЧ); тест Бентона (Benton Visual Retention Test, BVRT).
Для определения иммунологических показателей исследовалась плазма крови, которую получали стандартным методом, используя вакутейнеры с напылением ЭДТА (K3E, K3EDTA). Энзиматическую активность ЛЭ определяли ферментативным спектрофотометрическим методом с использованием специфического субстрата N-терт-бутокси-карбонил-аланин-β-нитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/мин×мл (чувствительность метода 40 нмоль/мин·мл). Функциональную активность α1-ПИ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл (ингибиторные единицы/мл) (чувствительность метода 5 ИЕ/мл). Протеазно-ингибиторный индекс (ПИИ) рассчитывали как отношение ЛЭ к α1-ПИ. В рамках исследования у пациентов в сыворотке крови определяли уровень цитокина TNF-α, фактора роста нервов (ФРН) и аутоантител к основному белку миелина (ОБМ) методом иммуноферментного анализа (ИФА), с использованием диагностических наборов производства ООО «Цитокин».
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью статистических программ Statistica-7 (для Windows, «StatSoft., Inc», США. Для кластерного анализа использовали метод иерархического кластерного анализа Уорда и программы R (R version 3.2.4) и STATA (version 12.1). Принимали уровень достоверности p<0,05.
Всего в исследование были включены 100 пациентов с аМКС, случайным образом распределенных в 2 группы. Первую группу (терапевтическую) составили 50 пациентов, которым 1 раз в год в течение 3 лет проводили курсовую терапию ХА (20 внутривенных инфузий ХА по 1000 мг (4 мл) в 100 мл физиологического раствора на протяжении 4 нед), 2-я группа (сравнения) состояла из 50 пациентов, проходивших ежегодное обследование в центре, терапию не получавших.
Все пациенты наблюдались амбулаторно и проходили обследование 1 раз в год, при вкючении в исследование они не имели признаков инфекций, острых или обострений хронических соматических заболеваний. Полностью завершили 3-летний курс терапии или наблюдения 95 пациентов, из них 49 — 1-й группы и 46 — 2-й; 1 пациент из 1-й и 4 — из группы сравнения досрочно выбыли из исследования по причинам немедицинского характера.
Средний возраст на момент включения в исследование составил 70,0±9,9 года (диапазон 50—90 лет), у большинства (63 (66,3%)) пациентов был амнестический полифункциональный вариант (АПФ) синдрома. Большую часть (66 (69,5%)) пациентов составляли женщины.
Средний возраст пациентов группы сравнения оказался несколько выше, чем в терапевтической группе, диапазон среднего возраста пациентов в группах оказался одинаковым. В обеих группах преобладали женщины, доля женщин среди пациентов группы сравнения была несколько выше по сравнению с терапевтической группой. Значимых различий по возрасту и полу в изучаемых группах выявлено не было (табл. 1).
Таблица 1. Демографическая, клиническая и психометрическая характеристика исследованных групп пациентов с аМКС
| Показатель | Терапевтическая группа (n=49) (%) | Группа сравнения (n=46) (%) |
| Возраст | 69,5±9,5 (50—90 лет) | 70,4±10,3 (50—90 лет) |
| Пол | ||
| мужчины | 16 (32,7) | 13 (28,3) |
| женщины | 33 (67,3) | 33 (71,7) |
| Образование | ||
| высшее | 32 (65,3) | 23 (50,0) |
| среднее профессиональное | 16 (32,7) | 20 (43,5) |
| среднее | 1 (2,0) | 3 (6,5) |
| Тип МКС | ||
| АМФ 113 | 19 (38,8) | 13 (28,3) |
| АПФ 25 | 30 (61,2) | 33 (71,7) |
| Шкалы и тесты, M±SD | ||
| MMSE | 28,16±1,39 | 27,80±1,33 |
| MoCA | 25,96±1,58 | 24,93±1,77 |
| ТРЧ | 9,33±1,11 | 9,30±1,17 |
| ТЗ 10 слов | 7,16±2,26 | 6,65±0,99 |
| Тест BVRT | 11,67±1,94 | 11,63±1,83 |
Не было также выявлено значимых различий между группами по уровню образования (в обеих группах преобладали пациенты с высшим образованием), по типу синдрома МКС — в обеих группах преобладали пациенты с АПФ типом.
Терапевтическая группа и группа сравнения оказались практически идентичными по уровню когнитивного функционирования, исходные психометрические оценки по шкале MMSE, MoCA, ТРЧ, ТЗ 10 слов и теста BVRT не обнаружили значимых межгрупповых различий (см. табл. 1).
Для первичной диагностической оценки больных и определения структурных изменений головного мозга использовался метод прижизненной нейровизуализации головного мозга — МРТ. Все пациенты были обследованы в отделении лучевых и компьютерно-томографических исследований НЦПЗ РАМН. Ни у одного из пациентов с аМКС не было выявлено структурных повреждений мозга (объемных образований, посттравматических, постинсультных изменений). МРТ характеризовалась в основном признаками слабовыраженной наружной и/или внутренней гидроцефалии, у части (38%) пациентов при МРТ-исследовании в белом веществе лобных и теменных долей определялись единичные мелкоочаговые изменения, которые были расценены как остаточные явления перенесенных ранее сосудистых событий.
На начальном этапе обследования у всех пациентов терапевтической группы и группы сравнения оценивали иммунологические показатели крови (табл. 2). По данным сравнительной межгрупповой оценки, исходные иммунологические показатели в группах не обнаруживали значимых различий (p>0,05) по показателям энзиматической активности ЛЭ, ПИИ, α1-ПИ, ФРН, ОБМ и TNF-α, что подтверждает отсутствие межгрупповых различий по уровню системного воспаления и иммунного ответа у пациентов сравниваемых групп.
Таблица 2. Оценка исходных иммунологических показателей в терапевтической группе и группе сравнения
| Иммунологический показатель | Терапевтическая группа | Группа сравнения |
| ЛЭ, нмоль/мин·мл | 224,93±32,05 | 212,53±42,44 |
| α1-ПИ, ИЕ/мл | 46,56±6,23 | 44,85±7,37 |
| ПИИ | 4,90±0,91 | 5,14±1,03 |
| ФРН, пг/мл | 0,78±1,17 | 0,77±0,16 |
| ОБМ, ед. опт. пл | 0,70±0,14 | 0,64±0,06 |
| TNF-α, пг/мл | 4,08±3,91 | 3,85±3,61 |
Результаты
Через 3 года после включения в когорту наблюдения все пациенты были обследованы клинико-катамнестическим методом с оценкой динамики когнитивного статуса в соответствии с применявшейся при исходной оценке методикой. В зависимости от результатов финальной оценки пациентов разделили на 2 группы. Первая катамнестическая группа, включавшая 24 (25,3% от общего числа обследованных) пациентов, характеризовалась прогредиентным течением, т.е. прогрессированием когнитивного дефицита до деменции или выраженным ухудшением когнитивных функций (по шкале MoCA >3 баллов). Вторая катамнестическая группа включала 71 (74,7%) пациента с непрогредиентным течением, т.е. со стабильными показателями когнитивного стационирования или снижением оценки когнитивного функционирования по MoCA не более чем на 2 балла или регредиентным течением, т.е. легким улучшением показателей когнитивного функционирования (увеличение оценки по шкале MoCA не более чем на 2 балла).
По данным катамнестического обследования, терапевтическая группа и группа сравнения обнаружили значимые различия по частоте прогредиентного (соответственно 12,2 и 39,1%) и непрогредиентного (соответственно 87,8 и 60,9%) течения.
Помимо анализа динамики тестовых оценок, у пациентов обеих групп были проанализированы частота прогредиентного течения, а также частота перехода пациентов в деменцию (оценка по шкале The Clinical Dementia Rating, CDR) за весь период проведения исследования. К окончанию 3-летнего исследования у пациентов группы сравнения в 3,2 раза чаще, чем в терапевтической группе, было отмечено прогредиентное течение (18 (39,1%) и 6 (12,2%) пациентов соответственно). В терапевтической группе только 4 (8,2%) пациента из 49, а в группе сравнения к окончанию исследования 12 (26,1%) из 46 больных перешли на стадию мягкой деменции, обусловленной БА. Таким образом, частота диагностики деменции, обусловленной БА, в течение 3 лет в группе, леченной ежегодными курсами ХА, оказалась в 3,2 раза ниже соответствующего показателя в группе сравнения.
В терапевтической группе анализ динамики средне-групповых суммарных тестовых оценок показал достоверное улучшение показателей когнитивного функционирования после 1-го и 2-го годов наблюдения по шкалам MMSE, MoCA, ТЗ 10 слов, тесту BVRT. Достоверных различий по динамической оценке ТРЧ на протяжении 3 лет наблюдения в терапевтической группе выявлено не было. К 3-му году наблюдения в этой группе отмечено снижение оценок по всем шкалам относительно 2-го года наблюдения, однако они превышали исходные оценки, хотя различия и не достигали статистической значимости во всех шкалах. Лишь оценка ТРЧ показала незначимое снижение на 3-м году наблюдения по сравнению с исходным уровнем (табл. 3).
Таблица 3. Ежегодная динамика среднегрупповых суммарных оценок по когнитивным тестам в терапевтической группе
| Тесты и шкалы | Годы | |||
| Исходно | 1 | 2 | 3 | |
| MMSE | 28,16±1,39 | 29,12±1,20* | 28,45±3,73* | 28,33±2,28 |
| MoCA | 25,96±1,58 | 27,47±2,10* | 27,06±2,42* | 26,49±3,08 |
| ТРЧ | 9,33±1,11 | 9,49±0,98 | 9,43±1,08 | 9,24±1,30 |
| ТЗ 10 слов | 7,16±2,26 | 8,25±1,25* | 7,88±1,42* | 7,18±1,76 |
| Тест BVRT | 11,67±1,94 | 12,73±1,71* | 12,45±2,06* | 11,80±2,42 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: * — p<0,05 различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии.
В группе сравнения все психометрические оценки показали достоверное снижение на 1, 2 и 3-м годах наблюдения. ТЗ 10 слов, тест BVRT показали наибольшее ухудшение при оценке 3-летней динамики когнитивных функций, их снижение составило 15,04 и 15,3% соответственно относительно исходных показаний (снижение в 1,18 раза). Несколько меньшее ухудшение выявлено при оценке по ТРЧ и шкале MoCA — на 13,76 и 10,87% соответственно (снижение в 1,16 и 1,12 раза). Наименьшее снижение обнаружили оценки по шкале MMSE — на 8,83%, т.е. в 1,09 раза. (табл. 4).
Таблица 4. Ежегодная динамика среднегрупповых суммарных оценок по когнитивным тестам в группе сравнения
| Тесты и шкалы | Годы | |||
| Исходно | 1 | 2 | 3 | |
| MMSE | 27,80±1,33 | 27,04±1,79* | 26,26±2,33* | 25,33±3,13* |
| MoCA | 24,93±1,77 | 24,13±2,08* | 23,28±2,70* | 22,22±3,64* |
| ТРЧ | 9,30±1,17 | 8,98±1,39* | 8,56±1,60* | 8,02±2,12* |
| ТЗ 10 слов | 6,65±0,99 | 6,30±1,13* | 5,89±1,37* | 5,65±1,49* |
| Тест BVRT | 11,63±1,83 | 11,20±1,72* | 10,52±1,83* | 9,85±2,03* |
При сравнении величины терапевтического эффекта, т.е. разности между исходными и финальными (через 1, 2 и 3 года наблюдения) показателями когнитивного функционирования в терапевтической группе и группе сравнения установлены значимые различия по всем шкалам и тестам в пользу терапевтической группы на протяжении всего периода наблюдения (рис. 1—3).
Рис. 1. Сравнительная динамика разности среднегрупповых суммарных показателей когнитивных тестов между начальной оценкой и через 1 год наблюдения в терапевтиеской группе и группе сравнения.
Здесь и на рис. 2 и 3: * — p<0,05 различия между группами статистически значимы, темный столбец — терапевтическая группа, светлый столбец — группа сравнения.
Рис. 2. Сравнительная динамика разности среднегрупповых суммарных показателей когнитивных тестов между начальной оценкой и через 2 года наблюдения в терапевтической группе и группе сравнения.
Рис. 3. Динамика разности среднегрупповых суммарных показателей когнитивных тестов между начальной оценкой и через 3 года наблюдения в терапевтической группе и группе сравнения.
Следует отметить, что у пациентов, получавших ХА, динамика всех показателей к окончанию 1-го и 2-го годов наблюдения свидетельствовала о положительном эффекте терапии, о чем говорит значимое улучшение этих показателей при сопоставлении с группой сравнения. В конце исследования (3-й год наблюдения) в терапевтической группе выявлено незначительное снижение показателей по шкале MMSE и ТЗ 10 слов, тогда как у пациентов группы сравнения установлено достоверное снижение когнитивного функционирования по данным всех применявшихся тестов.
Обсуждение
Необходимость поиска подходов к превентивной терапии деменции, обусловленной нейродегенеративным процессом альцгеймеровского типа, обсуждается на протяжении нескольких последних десятилетий. Многочисленные попытки применения различных терапевтических средств, к сожалению, не оказались эффективными. Они были направлены на разные терапевтические цели — в качестве средств возможной превентивной терапии исследовали ингибиторы ацетилхолинэстеразы, антиоксиданты, нестероидные противовоспалительные средства, кардиотропные препараты, статины, эстрогены, витамины и в том числе средства, зарегистрированные для лечения БА (донепезил, мемантин, галантамин) [10—13]. Однако, к сожалению, ни в одном из исследований не был доказан превентивный эффект.
Во многих экспериментальных исследованиях была доказана психофизиологическая роль ацетилхолина в обеспечении когнитивного функционирования, которая заключалась в сохранении устойчивой холинергической нейротрансмиссии [6, 14]. Доказано, что ацетилхолинергическая недостаточность приводит к повышенной отвлекаемости и быстрой утрате полученной информации. В доклинических исследованиях показано, что ХА противодействует биохимическому и функциональному дефициту холинергической системы, подвергшейся влиянию ишемии. Другим механизмом его действия является анаболический эффект, проявляющийся в стимуляции мембранного и глицеролипидного синтеза вследствие образования фосфолипидов мембран. В экспериментах на животных показано, что введение ХА предупреждает индуцированный холинергический дефицит и следующее за ним развитие когнитивного дефицита на экспериментальных моделях. ХА облегчает процессы обучения и запоминания за счет увеличения синтеза и высвобождения ацетилхолина в мозговых структурах [14].
В большинстве работ были отмечены эффективность и дозозависимость терапевтического воздействия ХА. Разнообразные механизмы ХА позволяют рассматривать его как препарат, показанный для терапии когнитивных расстройств в связи с его мультитаргетными фармакологическими характеристиками. В мировой научной литературе приведены обзоры 13 клинических исследований, в которые были включены 4054 пациента. В проведенных исследованиях преимущественно оценивали применение ХА при различных формах деменции (БА, сосудистая деменция), а также при острых цереброваскулярных заболеваниях (транзиторная ишемическая атака и инсульт) [15, 16]. В ходе исследований было показано, что введение ХА значительно улучшало клиническое состояние пациентов, особенно подчеркивалось влияние ХА на улучшение когнитивных нарушений (память, внимание). Наиболее крупное многоцентровое наблюдательное открытое исследование эффективности ХА у пациентов с ишемическим инсультом (без плацебо-контроля) осуществлено в Италии с участием 2058 пациентов [16]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что данный препарат может способствовать функциональному восстановлению пациентов с церебральным инсультом, так как особенно значимый эффект состоял в активизирующем влиянии ХА на когнитивное функционирование.
В исследовании ASCOMALVA [17] было изучено влияние комбинации ингибиторов ацетилхолинэстеразы и ХА на когнитивные расстройства при БА, сочетающейся с цереброваскулярным заболеванием. В исследовании участвовали 300 пациентов, которые в течение 12 мес принимали комбинированную (донепезил и ХА) или монотерапию (донепезил). В ходе исследования было установлено, что комбинированная терапия донепезила и ХА имеет преимущества перед приемом донепезила в качестве монотерапии.
Клиническая эффективность и безопасность применения ХА в лечении додементных когнитивных нарушений у пациентов в геронтологической практике были показаны в работах отечественных ученых. В отделении по изучению БА ФГБНУ НЦПЗ было выполнено исследование по изучению эффектов ХА у 20 пациентов в возрасте от 51 года до 82 лет (средний возраст 70,3±9,1 года) [18]. Состояние пациентов соответствовало критериям диагностики синдрома аМКС. Пациентам назначали ХА в дозе 400 мг 3 раза в день. Продолжительность курса терапии составляла 90 дней. При анализе отсроченного (пролонгированного) действия ХА (через 3 мес после окончания курса терапии) было обнаружено статистически значимое улучшение показателей когнитивного функционирования по сравнению с исходными показателями.
В отечественной литературе представлены исследования, посвященные изучению влияние ХА на когнитивное функционирование пациентов с умеренным когнитивным снижением сосудистого генеза. В исследование были включены 46 пациентов, которые принимали ХА по 4 мл внутримышечно ежедневно, курс терапии составил 15 инъекций. По данным психометрической оценки, на момент окончания курса терапии положительная динамика отмечалась у 76,1% пациентов [19].
Проведенное 3-летнее проспективное сравнительное исследование показало, что курсовая терапия ХА оказывает стойкое положительное воздействие на когнитивный статус пациентов с аМКС. Показатели когнитивного фукционирования в терапевтической группе через 1 и 2 года катамнестического наблюдения обнаружили значимое улучшение по всем шкалам, кроме ТРЧ. На 3-м году наблюдения данная тенденция сохранилась, хотя различия в показателях уже не достигли статистической значимости.
На начальном этапе обследования в терапевтической группе и группе сравнения оценивались иммунологические показатели крови, при этом установлено,что сравниваемые группы пациентов в начальной точке исследования не имели значимых различий по показателям энзиматической активности ЛЭ, ПИИ, α1-ПИ, ФРН, ОБМ и TNF-α, что свидетельствовало об отсутствии межгрупповых различий по уровню системного воспаления и иммунного ответа. Однако возможная прогностическая значимость изученных иммунологических показателей не была установлена.
Заключение
Результаты проведенного 3-летнего исследования можно рассматривать в качестве возможной модели превентивной терапии деменции, направленной на предупреждение прогрессирования когнитивного дефицита и развития деменции у лиц старших возрастных групп с синдромом аМКС. Ограничением исследования является немногочисленность сравниваемых когорт пациентов с синдромом аМКС. Полученные результаты проведенного проспективного исследования в совокупности со сходными по результативности данными проведенных ранее клинических исследований аналогичной направленности свидетельствуют о необходимости проведения более масштабных (многоцентровых) рандомизированных плацебо-контролируемых исследований препаратов этой группы с целью подтверждения обнаруженных терапевтических эффектов ХА в предупреждении или замедлении развития деменции у лиц с высоким риском по БА — пациентов с диагностированным синдромом аМКС.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.