Когнитивные нарушения (КН), являются одной из наиболее частых причин инвалидности в пожилом возрасте [1, 2]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о прогрессирующем увеличении числа лиц пожилого возраста, что ведет к росту заболеваемости КН [3]. В связи этим актуален поиск новых методов лечения и профилактики КН, среди которых сосудистые КН (СКН) являются второй по распространенности причиной деменции после болезни Альцгеймера (БА) [4].
СКН характеризуются широким спектром клинических проявлений (расстройства памяти, внимания, управляющих функций, речи, ориентации, зрительно-конструктивных навыков) и различной выраженностью — от субъективных КН до сосудистой деменции [5, 6]. С развитием СКН ассоциированы 7 типов цереброваскулярной патологии: крупные инфаркты, лакунарные инфаркты, микроинфаркты, демиелинизация, артериолосклероз, церебральная амилоидная ангиопатия и расширение периваскулярных пространств [7, 8]. Диагностика СКН основывается на наличии КН, клинических и нейровизуализационных признаков цереброваскулярной патологии и исключении другой причины КН [9, 10]. У пациентов с СКН почти в 2/3 случаев отмечаются морфологические проявления БА, а среди пациентов с БА примерно в 1/3 случаев обнаруживаются существенные сосудистые поражения головного мозга [8, 11].
Терапия СКН подразумевает мультидисциплинарный подход, учитывающий как нейробиологические, так и клинические аспекты заболевания [12]. Механизмы сосудистого поражения, лежащие в основе КН, представляют комплексное взаимодействие между атеросклерозом, микроангиопатией и нарушениями церебральной гемодинамики [13], что требует интеграции данных клинической неврологии, ангионеврологии и нейрорадиологии. Ведущее значение при ведении пациентов с СКН имеют социально-психологические методы поддержки, направленные на стимулирование пациентов к посильной социальной и бытовой активности, профилактика инсульта, коррекция факторов сердечно-сосудистого риска, обеспечение пациентам регулярной физической и умственной активности [14]. При сосудистой деменции могут использоваться ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы и блокатор глутаматных NMDA-рецепторов мемантин [15]. Для профилактики развития и прогрессирования КН эффективен комплексный подход, включающий регулярную физическую активность, диету, контроль факторов сердечно-сосудистого риска и когнитивный тренинг [16—18].
В лечении СКН используются различные стратегии, также направленные на коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска, нормализацию метаболических процессов в нервной ткани и улучшение когнитивных функций [14]. Несмотря на имеющийся арсенал терапевтических средств, многие аспекты лечения СКН остаются недостаточно изученными, что подчеркивает потребность в поиске новых медикаментозных решений [10].
В этом контексте особый интерес представляет препарат Проспекта. В качестве действующего вещества в его состав входят аффинно очищенные модифицированные антитела к мозгоспецифическому белку S100 (S100B) [19], полученные с применением градуальной технологии [20]. Актуальность изучения препарата Проспекта при СКН обусловлена необходимостью расширения арсенала эффективных средств, способных модифицировать течение заболевания и повысить качество жизни пациентов.
Цель исследования — провести метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по оценке эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности.
Материал и методы
При подготовке метаанализа в качестве методологического шаблона использовался контрольный перечень элементов PRISMA [21]. Протокол метаанализа зарегистрирован в международном реестре систематических обзоров и метаанализов (PROSPERO, CRD42019131787).
Стратегия написания метаанализа основывалась на принципе PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcomes): «пациент» — пациенты любого пола в возрасте от 18 лет и старше с СКН разной степени выраженности; «вмешательство» — применение препарата Проспекта. Оценивалась эффективность препарата Проспекта, назначавшегося по 2 таблетки 2 раза в день. Схема назначения препарата Проспекта: 4 таблетки в сутки 6 мес, 4 таблетки в сутки 90 дней, 4 таблетки в сутки 1 мес, 4 таблетки в сутки 2 мес. «Сравнение» — применение плацебо по схеме приема препарата Проспекта. «Исходы» — в качестве конечной точки/критерия эффективности анализировалась динамика КН по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (The Montreal Cognitive Assessment, MoCA) — изменение суммарного балла по шкале MoCA между исходным значением и значением на завершающем визите у пациентов с СКН разной степени выраженности на фоне терапии препаратом Проспекта. Шкала MoCA валидирована и широко применяется для комплексной оценки когнитивных функций и диагностики умеренных КН (УКН) [22].
Критерии включения: проспективные РКИ, в которых сообщалось об эффективности препарата Проспекта, применяемого в качестве терапии СКН разной степени выраженности.
Критерии невключения: доклинические исследования, повторно опубликованные результаты РКИ и исследования с неполными данными, которые не могут быть использованы для статистического анализа.
Поиск литературы ограничен статьями, опубликованными на русском и английском языках. Ограничения по дате публикации отсутствовали.
Поиск литературы проведен с использованием баз данных PubMed1, Medline2, Кокрановского методологического реестра3, eLIBRARY.ru (РИНЦ)4 и в Государственном реестре лекарственных средств Минздрава России5, www.clinicaltrails.gov6.
Поисковые термины были следующими: «сосудистые когнитивные нарушения», а также синонимы СКН, в частности использование любого из следующих слов: «церебральная микроангиопатия», «гипертензивная энцефалопатия», «хроническое ишемическое нарушение мозгового кровообращения», «хроническая цереброваскулярная болезнь», а также «постинсультные когнитивные нарушения», «умеренные когнитивные нарушения», «деменция», «Проспекта», «рандомизированное контролируемое исследование». В базах данных поиск осуществлялся с внесением наименования препарата, типа исследования и заболевания на русском и английском языках (табл. 1). В метаанализ включены результаты РКИ эффективности препарата Проспекта в терапии СКН разной степени выраженности. Проспективное вмешательство должно быть случайным образом распределено между участниками РКИ.
Таблица 1. Стратегия поиска, используемая в базе данных PubMed*
|
Номер |
Поисковые термины |
|
1 |
сосудистые когнитивные нарушения/ vascular cognitive impairment |
|
2 |
церебральная микроангиопатия/ cerebral microangiopathy |
|
3 |
гипертензивная энцефалопатия/ hypertensive encephalopathy |
|
4 |
хроническое ишемическое нарушение мозгового кровообращения/ chronic ischemic cerebrovascular accident |
|
5 |
хроническая цереброваскулярная болезнь/ chronic cerebrovascular disease |
|
6 |
или 1—5 |
|
7 |
постинсультные когнитивные нарушения/post-stroke cognitive impairment |
|
8 |
умеренные когнитивные нарушения/ mild cognitive impairment |
|
9 |
деменция/dementia |
|
10 |
Проспекта/Prospekta/Prospecta |
|
11 |
рандомизированное контролируемое исследование/randomized controlled trial |
|
12 |
6, 7, 8, 9, 10, 11 |
Примечание. * — стратегия поиска была адаптирована в зависимости от требований электронных баз данных.
Для анализа отбирались опубликованные релевантные РКИ, которые транслируют результаты изменения когнитивных функций по шкале MoCA на фоне приема препарата Проспекта в качестве терапии СКН. РКИ, найденные с использованием обозначенной стратегии поиска, независимо проверялись 2 авторами метаанализа для выявления исследований, которые потенциально соответствуют критериям включения, изложенным выше. Полный текст предварительно отобранных РКИ был извлечен и независимо оценен на соответствие требованиям протокола 2 членами группы проверки. Любые разногласия между ними по поводу приемлемости конкретных клинических исследований были разрешены путем обсуждения с 3-м рецензентом. Извлеченная информация включала: дизайн РКИ, демографические и базовые клинические характеристики пациентов, схему приема и длительность терапии, первичные критерии оценки эффективности, показатели набора пациентов, основные результаты. Недостающие сведения были запрошены у авторов РКИ. Детали отбора исследований отражены в блок-схеме PRISMA (рис. 1).
Рис. 1. Блок-схема отбора РКИ для включения/невключения в метаанализ.
Методологическое качество включенных в метаанализ РКИ оценено с использованием инструмента оценки риска предвзятости/смещения в соответствии с Кокрейновским справочником 5.1 (RoB 2.0 tool) [23]. В соответствии с рекомендациями Кокрейновского сотрудничества рассматривали параметры:
— размер выборки;
— протокол вмешательства;
— результаты;
— риски предвзятости/смещения (риск методологических ошибок, которые способствуют смещению результатов и снижению их достоверности).
С целью оценки рисков предвзятости/смещения каждого включенного РКИ оценивались наличие и метод рандомизации, наличие и тип ослепления, соответствие результатов конечным точкам, полнота представленности результатов, оценка риска предвзятости/смещения в РКИ как низкого, среднего, высокого и неопределенного [24, 25].
Статистический анализ. Для обработки данных использованы методы описательной статистики. Представлен описательный анализ результатов включенных РКИ, структурированный вокруг типа, содержания и результата вмешательства, характеристик целевых групп. Статистический анализ проведен с помощью метода смешанных моделей. Фиксированные факторы — «Препарат» и «Препарат*РКИ», случайный фактор — «РКИ», ковариата — «суммарный балл по шкале MoCA на исходном визите» (табл. 2). С помощью метода LSMEANS рассчитывали 95% ДИ. Рассчитывали кокрейновскую Q-статистику (Cochran’s Q), позволяющую с помощью проверки статистической гипотезы оценить степень однородности результатов исследований.
Таблица 2. Основные параметры метода «смешанных моделей» метаанализа
|
Фактор |
Num DF |
Den DF |
F |
p |
|
Суммарный балл по шкале MoCA на исходном визите |
1 |
854 |
46,27 |
<0,0001 |
|
Препарат |
1 |
854 |
17,50 |
<0,0001 |
|
Препарат*РКИ |
4 |
854 |
3,89 |
0,0039 |
Примечание. Num DF (degree of freedom) — количество степени свободы в модели; Den DF (degree of freedom) — количество степеней свободы, связанное с ошибками модели; F — статистика F, связанная с моделью.
Результаты
Отбор исследований. Результаты поиска по ключевым словам (последняя поисковая сессия от 11.03.24) выявили наличие 34 публикаций в открытых источниках. После сверки на предмет наличия дубликатов в подборке осталось 26 статьи. В ходе изучения резюме или полных текстов статей были исключены 16 статей, так как они не соответствовали критериям включения. По результатам изучения текстов, полностью соответствовавших критериям включения, осталось 5 работ, данные которых включены в метаанализ (см. рис. 1).
Оценка риска предвзятости/смещения в исследованиях. Данные по оценке риска предвзятости/смещения в РКИ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Результаты оценки риска предвзятости/смещения
|
Исследование |
Метод рандомизации |
Маскировка распределения (+/–) |
Ослепление (+/–)/тип |
Полнота представления результатов в соответствии с критериями эффективности в РКИ (+/–) |
|
РКИ 1 [26] |
Блоковая, ИГС |
+ |
+/ двойное |
+ |
|
РКИ 2 [27] |
Блоковая, ИГС |
+ |
+/ двойное |
+ |
|
РКИ 3 [28] |
Блоковая, ИГС |
+ |
+/ двойное |
+ |
|
КИ 4 [29] |
Не указан |
Нет данных |
— |
+ |
|
КИ 5 [30] |
Не указан |
Нет данных |
— |
+ |
Примечание. ИГС — интерактивная голосовая система.
Метод рандомизации и маскировка распределения препарата Проспекта/плацебо были описаны в РКИ 1—3. Процедура рандомизации проводилась с использованием автоматизированной интерактивной голосовой системы, посредством способа плавающих блоков случайным образом распределяющей пациентов в 2 группы. В данных РКИ количество поставляемого в исследовательские центры исследуемого препарата превышало число запланированных участников, что дополнительно маскировало распределение, так как исследователи не могли знать заранее, в какую именно из двух групп будет распределен каждый конкретный пациент. В каждом исследовании было использовано двойное ослепление. КИ 4, 5 были открытыми.
Во всех РКИ были представлены результаты в соответствии с заявленными конечными точками. Таким образом, дизайн всех включенных в метаанализ исследований соответствовал заявленным целям, а риск предвзятости/смещения по рассмотренным критериям оценен как низкий для РКИ 1—3, как неопределенный для КИ 4, 5 [25]. Результаты оценки риска предвзятости как «неопределенного» для КИ 4, 5 связаны с отсутствием подробной информации о рандомизации, маскировке распределения и методе ослепления.
Краткое описание включенных в метаанализ исследований. В метаанализ включены данные из 3 РКИ и 2 КИ с участием 12 701 пациента в возрасте от 18 до 85 лет, из них 520 пациентов участвовали в исследовании по оценке эффективности препарата в терапии постинсультных КН (ПИКН) умеренной степени выраженности (РКИ 1, 3), 399 — в терапии деменции (РКИ 2), 11 782 — в терапии УКН сосудистого генеза. РКИ 1—3 были двойными слепыми плацебо-контролируемыми в параллельных группах. КИ 4, 5 — открытого типа. Все исследования были проспективными и многоцентровыми, проведены на территории РФ (табл. 4).
Таблица 4. Основные характеристики включенных в метаанализ исследований
|
Исследование |
Всего пациентов/принимали препарат Проспекта |
Возраст |
Плацебо (+/–) |
Выраженность КН |
Статус РКИ |
|
РКИ 1 [26] |
275/135 |
45—80 лет |
+ |
ПИКН умеренной степени выраженности |
Зарегистрировано в МЗ РФ |
|
РКИ 2 [27] |
399/204 |
60—85 лет |
+ |
Деменция |
Зарегистрировано в МЗ РФ |
|
РКИ 3 [28] |
245/122 |
40—75 лет |
+ |
ПИКН умеренной степени выраженности |
Зарегистрировано в МЗ РФ |
|
КИ 4 [29] |
11 541/10 919 |
18—80 лет |
– |
СКН умеренной степени выраженности |
Инициативное |
|
КИ 5 [30] |
241/232 |
18—80 лет |
– |
СКН умеренной степени выраженности |
Инициативное |
В РКИ 1—5 режим дозирования препарата Проспекта соответствовал актуальной на момент проведения РКИ инструкции по медицинскому применению.
Результаты метаанализа РКИ эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности. Метаанализ эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности проведен на основе данных 3 РКИ и 2 КИ с участием 12 701 пациента в возрасте от 18 лет. Пациенты с СКН включались в РКИ 1 спустя 3—6 мес после ишемического инсульта (ИИ), в РКИ 3 — в течение первых 72 ч после дебюта ИИ. В РКИ 3 пациенты с деменцией имели в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения. В КИ 4, 5 пациенты с УКН страдали хронической недостаточностью мозгового кровообращения. В РКИ 1—5 препарат Проспекта применялся на фоне базовой терапии, направленной на профилактику модифицируемых сосудистых факторов риска, среди которых антигипертензивные препараты, статины, антиагреганты, препараты, предназначенные для лечения сахарного диабета.
Для анализа показателя «изменение суммарного балла по шкале MoCA от исходного значения до значения на завершающем визите» были взяты данные 12 701 пациента из 3 РКИ и 2 КИ. Дополнительно оценен показатель «∆ между изменениями суммарного балла по шкале MoCA на фоне приема препарата Проспекта и плацебо».
Степень однородности результатов исследований оценивалась с помощью кокрейновской Q-статистики, значения I2 и τ2 составили Q=1,51, I2=0% и τ2=0 соответственно, что подтверждает отсутствие гетерогенности.
В среднем уменьшение выраженности СКН на фоне приема препарата Проспекта составило 3,4 балла по шкале MoCA против 2,7 балла на фоне плацебо (p=0,0039) (в 1,4 раза эффективнее, табл. 5, 6, рис. 2).
Таблица 5. Метаанализ эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности по конечной точке «изменение суммарного балла по шкале MoCA от исходного значения до значения на завершающем визите»
|
Исследование |
M |
LCL |
UCL |
p |
|
РКИ 1, препарат Проспекта |
3,9205 |
2,7607 |
5,0804 |
<0,0001 |
|
РКИ 1, Плацебо |
3,2126 |
2,0503 |
4,3749 |
<0,0001 |
|
РКИ 3, препарат Проспекта |
4,5378 |
3,3650 |
5,7106 |
<0,0001 |
|
РКИ 3, Плацебо |
3,6533 |
2,4710 |
4,8356 |
<0,0001 |
|
РКИ 2, препарат Проспекта |
1,7383 |
0.5980 |
2,8786 |
0,0029 |
|
РКИ 2, Плацебо |
1,3098 |
0,1684 |
2,4512 |
0,0246 |
|
КИ 4, препарат Проспекта |
2,5217 |
2,4843 |
2,5591 |
— |
|
КИ 5, препарат Проспекта |
3,1452 |
2,7669 |
3,5236 |
— |
|
Общий эффект препарата Проспекта |
3,3989 |
2,8842 |
3,9136 |
<0,0001 |
|
Общий эффект плацебо |
2,7252 |
2,2076 |
3,2429 |
<0,0001 |
Примечание. Здесь и табл. 6: M — оценка эффекта. LCL — нижний 95% ДИ. UCL — верхний 95% ДИ.
Таблица 6. Метаанализ эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности по «∆ между изменениями суммарного балла по шкале MoCA на фоне приема препарата Проспекта и плацебо»
|
Исследование |
M |
LCL |
UCL |
p |
|
Общий эффект |
0,6736 |
0,3576 |
0,9897 |
<0,0001 |
|
РКИ 1 |
0,7079 |
0,1462 |
1,2696 |
0,0136 |
|
РКИ 2 |
0,4285 |
–0,03117 |
0,8881 |
0,0677 |
|
РКИ 3 |
0,8845 |
0,2748 |
1,4942 |
0,0045 |
Рис. 2. Результаты метаанализа эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности по конечной точке «изменение суммарного балла по шкале MoCA от исходного значения до значения на завершающем визите».
По результатам метаанализа препарат Проспекта продемонстрировал значимое превосходство в уменьшении тяжести СКН различной степени выраженности над плацебо. Размер эффекта, отражающий сравнительный эффект, нормированный на стандартную ошибку данных, по критерию «изменение суммарного балла по шкале MoCA от исходного значения до значения на завершающем визите» был максимальным в РКИ 3 и РКИ 1 — 4,5 и 3,9 балла соответственно, и наименьшим — в РКИ 2 (см. рис. 2). Размер эффекта по критерию «разница между ∆ препарата Проспекта и плацебо» был максимальным в РКИ 3 и 1, составив 0,88 и 1,7 балла соответственно, и наименьшим — в РКИ 2 (рис. 3).
Рис. 3. Результаты метаанализа эффективности препарата Проспекта в терапии СКН различной степени выраженности по конечной точке «разница между ∆ препарата Проспекта и плацебо».
Обсуждение
Широкая распространенность СКН требует использования эффективных терапевтических стратегий с убедительной доказательной базой. В связи с этим препарат Проспекта вызывает значительный интерес, поскольку его доказательная база сочетает высокий уровень доказательности данных с максимальным приближением к условиям реальной практики — 3 РКИ с двойным слепым плацебо-контролем [26—28], обладающие высоким уровнем убедительности данных с позиций доказательной медицины, и наблюдательные программы с участием более 11 тыс. пациентов [29, 30]. Применение препарата сопровождалось значительным улучшением когнитивных функций при сопоставлении с группой сравнения, получавшей плацебо вместе со стандартной терапией модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, у пациентов с ПИКН [26]. Эти результаты подчеркивают значительный потенциал препарата в ранней нейрореабилитации и профилактике развития стойкого когнитивного дефицита.
Аналогичные положительные эффекты были получены в РКИ с включением пациентов с ИИ в каротидной системе. Препарат Проспекта способствовал улучшению когнитивных функций при назначении в первые 3 сут после дебюта ИИ [28], что указывает на его высокую эффективность в критически важный период восстановления когнитивных функций.
В РКИ 3, сфокусированном на терапии поведенческих, психических и когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией, применение препарата сопровождалось значительным улучшением состояния когнитивных и поведенческих функций, что свидетельствует о его положительном влиянии на общее качество жизни данной категории пациентов [27]. В настоящее время, по мнению экспертов, на стадии сосудистой деменции ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы и мемантин не столь эффективны, как при БА, а на стадии умеренных СКН нет эффективных лекарственных средств [15]. В нашей стране при СКН, которые часто расцениваются как дисциркуляторная энцефалопатия или хроническая ишемия головного мозга, применяются многие вазоактивные и ноотропные средства с невысоким уровнем доказательности.
Проспекта отличается своей способностью обеспечивать улучшение широкого спектра когнитивных и поведенческих функций, что было продемонстрировано в результате серии рандомизированных плацебо-контролируемых РКИ. Это делает ее предпочтительным препаратом выбора для комплексного подхода к лечению СКН. В контексте обсуждения значимости препарата Проспекта для клинической практики важно подчеркнуть, что успешное лечение СКН требует не только коррекции КН, но и минимизации сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска, которые способствуют прогрессированию заболевания.
Важно, что применение препарата Проспекта характеризуется хорошим профилем безопасности, что подтверждается данными РКИ и опытом применения в реальной клинической практике [26—30]. Низкая частота нежелательных явлений делает препарат подходящим для длительного использования в терапии СКН, что особенно важно для пациентов с хроническими формами заболевания и высоким сосудистым риском.
Ограничением исследований, включенных в метаанализ, является то, что для оценки когнитивных функций использовалась только шкала MoCA вместо комплекса нейропсихологических тестов, не выделялись возможные патогенетические механизмы СКН.
Заключение
Доказательная база, подтверждающая эффективность и безопасность препарата вместе с потенциалом оказывать комплексное воздействие на механизмы развития СКН, выделяет препарат Проспекта как важное средство для улучшения качества жизни пациентов и восстановления когнитивных функций.
Авторы выражают благодарность биостатистикам и специалистам по обработке данных ООО «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», которые внесли большой вклад в подготовку разделов «Статистическая методология», «Результаты».
The authors express their gratitude to the biostatisticians and data processing specialists of «MATERIA MEDICA HOLDING», who made a great contribution to the preparation of the sections «Statistical Methodology» and «Results».
Работа выполнена при поддержке ООО «НПФ МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».
The work was carried out with the support of «MATERIA MEDICA HOLDING».