В структуре хронических заболеваний кожи псориаз наиболее распространен и представляет актуальную проблему современной медицины. Псориазом страдает до 5% населения планеты [1, 2]. Наиболее высокая заболеваемость отмечена в Западной Европе и Скандинавии, менее распространена болезнь среди представителей негроидной и монголоидной рас. Псориаз может возникнуть в любом возрасте — от периода новорожденности до преклонного возраста [3, 4]. В детском возрасте дерматоз чаще регистрируют у девочек. Дебют заболевания в большинстве случаев происходит в детском и молодом возрасте: до 10 лет — у 11,6%, до 20 лет — у 46%, до 30 лет — у 61,6% [5].

Псориаз является мультифакторным заболеванием с высокой долей генетической компоненты и разнообразными нарушениями на многих уровнях гомеостаза (рис. 1).

В настоящее время установлено, что генетический компонент в развитии псориаза составляет 60—70%, а на средовые факторы приходится около 40%. Псориаз относится к полигенным заболеваниям, при котором один и тот же фенотип может определяться различными генами. На настоящий момент идентифицировано более 100 генов, расположенных на 8 различных хромосомах, ассоциированных с развитием псориаза. Эти генные локусы получили название «гены предрасположенности к псориазу» — PSORS (psoriasis susceptibility genes) [6].

В настоящее время псориаз рассматривается как системное заболевание с вариабельной симптоматикой. Клинические проявления псориаза чрезвычайно разнообразны и могут варьировать в широких пределах: от изолированного поражения кожи до тяжелых системных форм, приводящих к летальному исходу. Установлено, что псориаз сопровождается прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани, сочетающейся с системным пролиферативно-деструктивным васкулитом, приводящим к развитию висцеральных нарушений [7]. В патологический процесс могут быть вовлечены пищеварительный тракт, гепатобилиарная, сердечно-сосудистая, мочевыделительная и нервная системыа, опорно-двигательный аппарат.

Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений является псориатический артрит (ПсА). Частота артрита у больных псориазом, по данным разных авторов, составляет от 13,5 до 47% [8]. ПсА представляет собой хронический прогрессирующий системный воспалительный процесс, ассоциированный с псориазом, который характеризуется преимущественной локализацией в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и спондилоартрита [9].

Выделяют пять клинических подтипов ПсА [10]:

1) асимметричный олигоартрит (70%);

2) мутилирующий артрит (5%);

3) артрит дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп (5%);

4) ревматоидоподобный полиартрит (15%);

5) псориатический спондилит (5%).

В основном ПсА развивается постепенно, гораздо реже остро. У большинства больных высыпания на коже возникают раньше поражения суставов, позвоночника или энтезисов. Характерные признаки — артрит дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, осевой артрит (одновременное поражение трех суставов одного пальца), дактилит (воспаление пальца с одновременным поражением сухожилий и суставов), «сосискообразная» и «редискообразная» деформация пальцев. Острый дактилит считают прогностически неблагоприятным фактором в плане развития эрозий и остеолиза. Часто выявляют энтезиты, сакроилиит, спондилит. По клинической картине и прогнозу течения ПсА зачастую сопоставим с ревматоидным артритом и болезнью Бехтерева, что диктует необходимость проведения активной и дорогостоящей терапии, направленной на достижение ремиссии или снижение темпов прогрессирования болезни. Диагноз ПсА базируется на наличии ряда признаков — псориатического поражения кожи или ногтей у пациента или кровных родственников. Определенные трудности возникают при отсутствии кожного процесса: в этих случаях следует тщательно обследовать пациента с целью поиска даже минимальных проявлений псориаза [11, 12].

Псориаз значительно ухудшает качество жизни пациентов. Физические и моральные страдания больных псориазом сопоставимы с таковыми при онкологических, сердечно-сосудистых, эндокринных, ревматических и психических заболеваниях [13].

Патогенез псориаза чрезвычайно сложен и до конца не изучен. За время изучения болезни сменилась не одна теория патогенеза (табл. 1).

В настоящее время установлена ведущая роль иммуноопосредованного воспаления, которое реализуется через сложные механизмы взаимодействия кератиноцитов с клетками системы врожденного (миелоидные и плазмоцитарные клетки, дендритные клетки, макрофаги, NK- и NK-Т-клетки) и адаптивного иммунитета (Т-лимфоциты). От степени иммунологических нарушений, дисбаланса цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий зависят тяжесть течения и исход заболевания [14, 15].

Основу иммунологических нарушений при псориазе составляет активация клеточного иммунного ответа с ведущей ролью Т-лимфоцитов. Т-лимфоциты в зависимости от секретируемых факторов делятся на клетки Th₁-типа, продуцирующие такие цитокины, как IL-2, IFN-γ и TNF-α, вызывающие клеточно-опосредованный иммунный ответ; Th₂-типа, продуцирующие IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, приводящие к развитию гуморального иммунного ответа; Th₁₇ — патогенетическую линию CD4+ Т-клеток, описанную в 2005 г. Th₁₇-лимфоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, в первую очередь IL-17А, IL-17 °F, IL-6, IL-21 и IL-22, TNF-α. Эти клетки играют огромную роль в противоинфекционной защите, прежде всего от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно элиминироваться Т-хелперами 1-го и 2-го типов, а также в развитии аутоиммунных заболеваний и в регуляции противоопухолевого иммунного ответа [16—20].

В последние годы большое значение в развитии псориаза отводится Т-регуляторным клеткам, основная задача которых — обеспечить иммунологическую толерантность и ограничить иммунный ответ. При псориазе отмечается дефицит или дисфункции Т-регуляторных клеток, что в итоге приводит к формированию неадекватного иммунного ответа и сопровождается активацией Th₁— и Th₁₇-опосредованного иммунного ответа [21].

В настоящее время псориаз рассматривают как аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит активация Th₁-лимфоцитов с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов TNF-α, IFN-γ, IL-17 и IL-22 и с относительным уменьшением экспрессии цитокинов, продуцируемых Th₂-лимфоцитами [22]. Значительная роль при псориазе отводится и Th₁₇-лимфоцитам, количество которых резко увеличивается в очаге поражения, что сопровождается формированием характерных морфологических изменений в эпидермисе и дерме. В коже Th₁₇-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины — TNF-α, IL-17, IL-22, IL-23 и др., играющие ключевую роль в патогенезе псориаза, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов [23, 24].

Кроме Тh-клеток, большую роль в патогенезе ПС и ПсА играют миелоидные дендритные клетки, продуцирующие в дерме, пораженной псориазом, повышенное количество IL-12 и IL-23, которые в свою очередь приводят к активации Т-лимфоцитов с последующей их дифференцировкой в Т-хелперы субпопуляций 1 и 17 (Th₁ и Th₁₇) с характерным для них набором цитокинов, в том числе IL-17, индуцирующего IL-6, IL-8 и другие воспалительные белки в кератиноцитах [22] (рис. 2).

Кроме того, доказано, что IL-23 усиливает пролиферацию и нарушает дифференцировку кератиноцитов, что приводит к формированию акантоза в эпидермисе и характерных псориатических высыпаний на коже, играет важную роль в развитии псориатического артрита [25].

Важнейшим звеном в иммунопатогенезе псориаза является дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. При этом заболевании обнаружена повышенная экспрессия IL-1β, IL-6, IL-10, IL-2, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-22, IL-23, TNF-α, IFN-γ, IFN-α. Одним из ключевых цитокинов, запускающих иммунопатологические реакции при псориазе, является TNF-α. Он отличается крайне широким спектром биологических эффектов [26, 27]:

— повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, участвующих в миграции лимфоцитов в зону воспаления;

— активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов;

— стимулирует синтез лейкотриенов, простагландинов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы, индуцирующих хрящевую и костную деструкцию.

Путем активации факторов транскрипции TNF-α регулирует активность генов, кодирующих синтез таких цитокинов, как IL-1, IFN-γ, GM-CSF, IL-6, провоспалительного хемокина IL-8, а также других медиаторов воспаления. В процессе формирования воспаления TNF-α, воздействуя на гепатоциты, регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. TNF-α индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Кроме того, TNF-α принимает активное участие в костном ремоделировании, усиливая остеокластогенез, и, возможно, ответственен за развитие внутрисуставного остеолиза — характерной стигмы ПсА [28, 29].

IL-17 также играет важную роль в развитии иммунологического воспаления при псориазе. Семейство IL-17 включает IL-17A, B, C, D, E, F, основной функцией которых является активация синтеза провоспалительных цитокинов. Физиологическая роль IL-17 заключается в участии в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. При псориазе результатом взаимодействия IL-17 с его рецепторами является индукция экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и факторов роста, что обеспечивает прогрессирование иммуновоспалительного процесса [30]. Роль IL-21 заключается в поддержании баланса Th₁₇-клеток. Этот цитокин увеличивает экспрессию рецепторов для IL-23 (IL-23R) на Т-лимфоцитах, прибывших в воспалительный очаг, способствуя тем самым вовлечению в патологический процесс новых Th₁₇-клеток [31].

IL-22, который продуцируется Th₁₇— и Th₂₂-лимфоцитами, при псориазе нарушает терминальную дифференцировку кератиноцитов, вызывая характерные нарушения в эпидермисе у больных псориазом. Более того, уровень IL-22 коррелирует с тяжестью процесса у больных псориазом [32]. Определенная роль в иммуногенезе псориатической болезни (ПСБ) отводится IL-6 — плейотропному провоспалительному цитокину, который, синергически взаимодействуя с IL-1 и TNF-α, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса [33]. Хемокин IL-8 способствует хемотаксису и инфильтрации дермы нейтрофилами. Нейтрофилы синтезируют IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17 и TNF-α. В свою очередь IL-17A, IL-17 °F и TNF-α, синтезируемые нейтрофилами и другими клетками иммунной системы, индуцируют в кератиноцитах синтез IL-8, вызывающий приток нейтрофилов в эпидермис. В эпидермисе нейтрофилы находятся в тесном контакте с кератиноцитами, миелоидными дендритными клетками и NK-клетками. Эти контакты существенно повышают устойчивость нейтрофилов к апоптозу. Важная роль в развитии воспаления при ПСБ отводится IFN-γ, приводящему к инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек [34].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о важной роли иммунной системы в развитии ПСБ. В связи с иммуноопосредованной природой псориаза патогенетически обоснованно назначение препаратов, воздействующих на иммунную систему. Отмечен эффект от назначения метотрексата, циклоспорина А, тимодепрессина, циклоферона, однако ни в одном случае не удалось избежать серьезных побочных реакций. Кроме изменений со стороны печени, наиболее серьезными осложнениями иммуносупрессивной терапии являются миелосупрессия, фиброз легких, поражение почек и нервной системы [35].

Принятие тезиса аутоиммунной природы псориаза дали старт бурному развитию генно-инженерных биотехнологий, что позволило кардинальным образом пересмотреть отношение к терапии этого заболевания. Прорывом в лечении псориаза является «биологическая» стратегия, основанная на принципе целенаправленного блокирования провоспалительных цитокинов или иммунокомпетентных клеток с помощью их специфических ингибиторов [2]. Антицитокиновая терапия при псориазе подразумевает следующие направления:

— элиминацию патологических Т-клеток;

— блок активации Т-клеток или миграции их в ткани;

— иммунную коррекцию для изменения эффектов цитокинов (повышение уровня Th₂-цитокинов для нормализации дисбаланса Th₁/Th₂);

— связывание воспалительных цитокинов.

Биологические препараты созданы с помощью генно-инженерных методов и представляют собой моноклональные антитела (МАТ), применяемые с терапевтической целью. Существует несколько видов МАТ. Их названия оканчиваются на «-mab» (от англ. monoclonal antibodies): инфликсимаб, адалимумаб и т. д. Различить источник получения таких антител позволяют дополнительные буквы в окончаниях названий препаратов:

— МАТ грызунов оканчиваются на «-омаб» (-omab);

— химерные — на «-ксимаб» (-ximab);

— гуманизированные — «-зумаб» (-zumab);

— рекомбинантные человеческие — «-умаб» (-umab).

Считается, что терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) следует обсуждать, если предварительное базисное лечение было неэффективным в течение планируемого срока приема лекарственного средства (обычно 3—6 мес) и не была достигнута расчетная минимальная активность заболевания [36]. Данная группа лекарственных средств включает большое количество препаратов (табл. 2).

В настоящее время в России для лечения псориаза применяют четыре ГИБП: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт и устекинумаб (рис. 3)

Инфликсимаб стал первым антицитокиновым препаратом, примененным для лечения псориаза. В Российской Федерации он официально разрешен у больных ПсА с 2005 г., а с 2006 г. стал применяться при бляшечном псориазе средней и тяжелой степени. Является селективным антагонистом TNF-α и представляет собой химерные МАТ IgG, на 75% состоящие из человеческого и на 25% из мышиного белка. Препарат вызывает апоптоз активированных Т-лимфоцитов и кератиноцитов кожи, уменьшает воспаление и ангиогенез в псориатической бляшке. Инфликсимаб образует устойчивые соединения с TNF-α, существенно снижая его функциональную активность. Препарат показан для лечения взрослых больных псориазом при отсутствии клинического эффекта от применения других системных методов терапии либо в случаях непереносимости или наличия противопоказаний к их применению, а также для лечения активного прогрессирующего ПсА. При лечении ПсА препарат можно комбинировать с метотрексатом. Для лечения псориаза и ПсА начальная доза инфликсимаба составляет 5 мг на 1 кг массы тела больного. Инфликсимаб вводят внутривенно капельно в течение 2 ч со скоростью не более 2 мл/мин. Во время внутривенного вливания препарата необходимо измерять артериальное давление, частоту пульса, частоту дыхательных движений и температуру тела каждые 30 мин. Во время внутривенной инфузии и в течение 1—2 ч после ее окончания пациент должен находиться под наблюдением врача. После первого введения препарат вводят в той же дозе через 2 нед, затем 6 нед и далее каждые 8 нед. Клинический опыт применения инфликсимаба отечественными дерматологами свидетельствует о высокой эффективности препарата, подтвержденной активным регрессом клинических проявлений заболевания и улучшением качества жизни пролеченных пациентов [38].

Адалимумаб — селективное иммуносупрессивное средство, представляющее собой полностью идентичные человеческим МАТ, блокирующие активность TNF-α — провоспалительного цитокина, играющего одну из ключевых ролей в патогенезе псориаза [39]. Препарат обладает клинической и рентгенологической эффективностью вне зависимости от того, получал больной ранее метотрексат или нет. Среди группы ингибиторов TNF-α адалимумаб отличается хорошей переносимостью и низкой частотой побочных реакций. Адалимумаб вводят путем подкожных инъекций в область бедра или живота. При хроническом бляшечном псориазе начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг; поддерживающая — по 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная через 1 нед после введения начальной дозы.

Этанерцепт — первый ингибитор TNF-α, одобренный Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) в 2002 г. для лечения псориаза и ПсА. Он обладает способностью связываться с растворимыми и трансмембранными молекулами TNF-α и нейтрализовать их. Кроме того препарат нарушает миграцию нейтрофилов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов, уменьшая тем самым системную продукцию провоспалительных цитокинов и их последующие эффекты. Длительное лечение этанерцептом больных ПсА приводило к уменьшению рентгенологических признаков прогрессирования суставного поражения. Препарат применяется подкожно по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении 3 мес, затем переходят на поддерживающую схему, подразумевающую введение аналогичной дозы 1 раз в неделю. Препарат хорошо переносится больными даже в течение длительного периода лечения. Из нежелательных последствий изредка отмечают местные реакции в виде гиперемии и инфильтрата, инфекционные осложнения, инфаркт миокарда, депрессию и базально-клеточную карциному [8, 40].

Инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт являются ингибиторами TNF-α и рекомендованы для лечения больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза и активного ПсА [41]. Поскольку TNF-α участвует на ранних стадиях воспалительного процесса, являясь активным провоспалительным агентом, ключевым в цитокиновом каскаде, препараты-блокаторы TNF-α обладают достаточно универсальным механизмом действия: стимулируют активацию Т-клеток и индуцируют экспрессию IL-2, IFN-γ, провоспалительных цитокинов (IL-1 и IL-12) и провоспалительных хемокинов (IL-8). Однако именно универсальный механизм действия предопределяет развитие таких осложнений, как системная иммуносупрессия, беззащитность организма к инфекциям (туберкулез, воспалительные заболевания легких, реактивация хронических вирусных гепатитов С и B, инфекции мягких тканей, герпетическая инфекция, кандидоз и другие микозы) и неопластические процессы. Помимо этого к данным препаратам со временем могут вырабатываться антитела, что приводит к снижению их эффективности.

Отличным от блокаторов TNF-α механизмом действия обладает устекинумаб, являющийся ингибитором провоспалительных IL-12 и IL-23. Это полностью человеческие МАТ класса IgG1k, которые обладают высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 IL-12 и IL-23 (рис. 4).

При этом снижается выработка провоспалительных цитокинов Th₁— и Th₁₇-лимфоцитамии, как следствие, останавливается каскад воспалительных реакций на более раннем этапе патогенеза псориаза (рис. 5)

Устекинумаб зарегистрирован в Российской Федерации для лечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени, а также пациентов с активным ПсА в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. В настоящее время уже имеются данные об эффективности и безопасности непрерывной терапии устекинумабом в течение 5 лет больных среднетяжелым и тяжелым псориазом. Устекинумаб предназначен для подкожных инъекций пациентам старше 18 лет. Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 нед спустя после первого применения, затем каждые 12 нед. У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг. Устекинумаб отличается от других биологических препаратов высоким профилем безопасности, редкостью возникновения тяжелых побочных явлений и осложнений. Так, по данным крупного регистра биологических препаратов PSOLAR, у больных псориазом не отмечено повышения риска серьезных инфекций на фоне монотерапии устекинумабом по сравнению с применением ингибиторов TNF-α. Обобщенные данные 5 клинических исследований фазы III продемонстрировали, что у 167 больных псориазом с латентной формой туберкулеза, получавших терапию устекинумабом, не зарегистрировано случаев активации инфекционного процесса. Наиболее частыми побочными реакциями являются инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, фаринголарингеальная боль, повышение уровня креатинфосфокиназы и лимфопения, со стороны нервной системы — головная боль и головокружение. Достаточно редко встречаются такие осложнения, как диарея, боль в спине, миалгия и эритема в местах инъекций.

Кроме того, устекинумаб зарекомендовал себя как низкоиммуногенный препарат, так как только у 5% пациентов формируются специфические антитела на его введение. Для сравнения в клинических исследованиях инфликсимаба антитела к инфликсимабу определяли почти у 20% пациентов.

В настоящее время проходит III стадию клинических испытаний новый препарат рисанкизумаб, избирательно блокирующий IL-23 посредством связывания с его субъединицей p19. IL-23, будучи провоспалительным цитокином, играет важную роль в патогенезе псориаза за счет индуцирования и поддержки T-хелперов 17 (Th₁₇), T-хелперов 22 (Th₂₂), естественных лимфоцитов и эффекторных цитокинов — IL-17, IL-22 и TNF-α. Препарат вводится подкожно в дозе 90 или 180 мг (начальная доза, на 4-й и 16-й неделях). В клинических испытаниях рисанкизумаб продемонстрировал бóльшую эффективность по сравнению с устекинумабом и плацебо. Кроме того, препарат показал более высокий профиль безопасности по сравнению с устекинумабом. По предварительным выводам, селективная блокада IL-23 посредством ингибирования субъединицы p19, а не p40, обеспечивает более длительное угнетение активности IL-23, что приводит к бóльшей эффективности лечения псориаза.

При использовании ГИБП выделяют два этапа — индукции и поддерживающей терапии (табл. 3).

К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт применения ГИБП в Российской Федерации, что позволило выявить некоторые слабые места, такие как первичная неэффективность, «эффект ускользания», развитие побочных эффектов от ГИБП, безопасность комбинированного применения ГИБП и системных цитостатических препаратов, помогло отработать схемы перехода с одного препарата на другой.

Развитие первичной неэффективности, обусловленной генетическими особенностями реципиента, преодолеваются с помощью изменения дозы или режима дозирования ГИБП, комбинации с низкими дозами метотрексата, смены одного ГИБП на другой (рис. 6).

Возможно также развитие «вторичной неэффективности» или эффекта ускользания, главной причиной которого является выработка организмом реципиента нейтрализующих антител к препарату, что в большей степени касается ингибиторов TNF-α, особенно в долгосрочной перспективе [44, 45]. Так, по результатам многочисленных наблюдений, почти у трети больных, получавших инфликсимаб в течение 1-го года, эффективность терапии снижается на 30%. Иная картина отмечается при применении устекинумаба, устойчивый эффект от которого наблюдается на протяжении 5 лет [46]. Для коррекции «ускользания» рекомендуется провести последовательно ряд мероприятий (рис. 7).

При комбинированном применении ГИБП и метотрексата или циклоспорина рекомендовано мониторировать все показатели безопасности, как для каждой отдельной монотерапии. Интервалы, через которые следует проводить мониторинг показателей безопасности, нужно выбрать более жесткие. Если ожидается усиление токсичности, интервалы для мониторинга могут быть уменьшены и добавлены дополнительные параметры [47, 48].

Современная медицина располагает большим арсеналом лекарственных средств, различающихся специфичностью и целенаправленностью воздействия на иммунную систему (табл. 4).

Однако тяжелые формы псориаза требуют комплексного подхода к терапии. Благодаря появлению инновационных биологических препаратов появилась возможность значительного удлинения ремиссии псориаза, что дает надежду на определенную победу над этим неизлечимым заболеванием. В ближайшее время будут появляться новые препараты с более прицельным механизмом действия, что обеспечит бóльшую эффективность и безопасность.

Сведения об авторах

А.С. Боткина — https://orcid.org/0000-0001-6890-2041