По данным официальной государственной статистики, наблюдается стойкая тенденция сокращения доли ранних форм на фоне роста доли поздних форм в структуре заболеваемости сифилисом. Снижение заболеваемости ранними формами сифилиса в 2016 г. по сравнению с 2015 г. составило 14% (в 2015 г. 16,0 на 100 тыс. населения, а в 2016 г. — 13,7), сократившись по сравнению с 2006 г. в 4,2 раза (в 2006 г. — 62,3). На этом фоне темпы роста поздними формами сифилиса составили 10% (в 2015 г. 3,9 на 100 тыс. населения, а в 2016 г. — 4,3), увеличившись по сравнению с 2006 г. в 2,5 раза (в 2006 г. — 1,9) [1, 2].

Учитывая, что выявление поздних форм сифилиса происходит через несколько лет, а иногда и десятилетий после инфицирования, наблюдаемый в данный момент рост заболеваемости поздними формами сифилиса отражает процессы, протекавшие ранее, и может быть не связан с тенденцией эпидемического процесса в текущий момент времени. В то же время нельзя исключить, что регистрируемые сегодня случаи ранних форм сифилиса далеко не соответствуют реальному числу заболевших лиц в силу совокупности различных факторов, таких как атипичность клинических проявлений и экстрагенитальная локализация первичных поражений.

Несмотря на то что наиболее частое и типичное заражение сифилисом ассоциируется с поражением гениталий, на высокую вероятность экстрагенитальной локализации сифилитических аффектов указывают многие зарубежные и отечественные авторы [3—21]. Если при первичном сифилисе экстрагенитальные сифилитические аффекты выявляют в среднем у 10—20% пациентов [5, 7, 8], то при вторичном от 1/3 до ½ всех больных имеют наружные проявления заболевания вне области гениталий [9]. Наиболее часто поражается слизистая оболочка губ, язык, слизистые оболочки твердого и мягкого неба [9—12, 17], миндалины [17—19]. Необходимо отметить, что сифилитические аффекты экстрагенитальной локализации могут быть единственным клиническим проявлением сифилиса. Подтверждение этому мы находим как в литературе XIX века, так и в современных научных публикациях [3, 13—21]. Изолированное поражение миндалин описано E. Hamlyn (2006), C. Seibt (2016), Y. Komeno (2018) и их соавт. [17—19]. Такие проявления часто недооцениваются пациентом и/или ничего не подозревающим клиницистом. В этой связи очень важно при сборе анамнеза уточнять особенности половых контактов у пациентов во избежание диагностических ошибок и неправильной врачебной тактики.

Другой важной составляющей, определяющей точность диагностики сифилиса, является применение, помимо серологических (иммунологические) методов, выявления антител к антигенам T. pallidum (трепонемные тесты — иммуноферментный анализ [ИФА]) и к липидно-белковым комплексам клетки (нетрепонемные тесты) прямых лабораторных методов выявления возбудителя. Широко применявшаяся ранее и до настоящего времени входящая в список рекомендованных методов диагностики сифилиса микроскопия в темном поле обладает недостаточно высокой чувствительностью и специфичностью, вследствие чего постепенно «выходит» из арсенала доступных лабораторных методов. На этом фоне широкое внедрение методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), обладающих, наоборот, высокими диагностическими характеристиками, что обеспечивает необходимый уровень диагностической информации.

Сочетание тщательного сбора анамнеза с внедрением в алгоритм обследования пациентов двух независимых МАНК — полимеразной цепной реакции (ПЦР) и метода амплификации молекул рибосомальной РНК (НАСБА; NASBA) — дает возможность эффективно выявлять ранние формы сифилиса и выставлять точный диагноз, что отражено в двух клинических примерах, представленных ниже.

Пациент Д., 28 лет, обратился в НККДЦ 25.02.18 с жалобами на сильную болезненность в области полового члена, особенно при открывании головки. Со слов больного, указанные симптомы появились около 2 мес назад, когда во время полового контакта порвал уздечку полового члена. После консультации уролога по месту жительства получил наружное лечение различными мазями, при этом видимого улучшения не наблюдалось, а для восстановления целостности уздечки была запланирована пластическая операция. При подготовке к операции пациент сдал кровь для исследования методом ИФА, в результате которого были обнаружены антитела к Treponema pallidum (IgM+G) (результат от 23.02.18). На основании полученных результатов уролог направил больного на консультацию к дерматовенерологу. Врач-дерматовенеролог выполнил сбор семейно-полового анамнеза, осмотр, получил биологический материал для лабораторных исследований.

Семейно-половой анамнез. Пациент Д. женат 6 лет, последний половой контакт с супругой более 1 нед назад без использования презерватива. Практикует различные виды половых контактов (оральные, вагинальные, в том числе фистинг, ректальные, мануальные). Возраст начала половой жизни — 17 лет. Со слов пациента, до встречи с пациенткой А. (супруга пациента Д.) имел половые контакты с 7 женщинами. Состоя в браке, за последние 3 мес вступал в половые контакты с 2 малознакомыми женщинами с активным участием супруги пациента. Первый случайный половой контакт произошел в ноябре 2017 г. Со второй малознакомой женщиной супруги вступали в половую связь дважды: 11.12.17 и 16.01.18.

Осмотр: кожные покровы туловища и конечностей без специфических проявлений сифилиса, в области уздечки полового члена выявлена эрозия мягкой консистенции, с отечностью, без инфильтрата в основании (рис. 1).

При пальпации и взятии соскобного отделяемого с участка поражения для молекулярно-биологического исследования пациент отмечает резкую болезненность.

Паховые лимфатические узлы плотноэластической консистенции, подвижны, не спаяны с подлежащими тканями, размером 0,5×0,5 см справа, 0,5×1,0 см слева, болезненность при пальпации сильнее выражена слева.

Лабораторное обследование: пациенту был назначен комплекс лабораторных исследований, включающий лабораторное исследование периферической крови на наличие антител к трепонемным (иммуноферментный анализ [ИФА], реакция пассивной гемагглютинации [РПГА]) и нетрепонемным антигенам (антикардиолипиновый тест/микрореакция преципитации [РПР]), исследование соскобного отделяемого уретры, конъюнктивы, зева, прямой кишки методом ПЦР на наличие ДНК Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, исследование соскобного отделяемого из области поражения головки полового члена на наличие ДНК T. pallidum, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1,2) методом ПЦР.

В качестве независимого дополнительного прямого метода выявления T. pallidum был использован метод определения рибосомальной РНК T. pallidum НАСБА.

Результаты серологических методов исследования: ИФА на наличие антител (IgM+G) к T. pallidum — положительный; РПГА — положительный, титр 1:320; РПР — отрицательный.

Результаты молекулярно-биологических методов исследования. Результаты исследования, отделяемого уретры методом ПЦР: ДНК C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium, T. vaginalis не обнаружена. Результаты исследования, отделяемого эрозии головки полового члена методом ПЦР — ДНК HSV-1,2 не обнаружена; ДНК T. pallidum обнаружена, концентрация 3,27·10³ ГЭ/мл. Результаты исследования отделяемого эрозии головки полового члена методом НАСБА: РНК T. pallidum обнаружена.

Диагноз: (А 51.0) «Первичный сифилис половых органов (шанкр в области уздечки полового члена, регионарный паховый лимфаденит)».

Пациентка А., 25 лет, (жена пациента Д.) пришла на обследование по половому контакту с супругом. Подтверждает участие вместе с ним в случайных половых контактах с малознакомыми женщинами. Возраст начала половой жизни — 19 лет. Категорически отрицает половые контакты с другими мужчинами с начала половой жизни, кроме супруга. Со слов пациентки, первые проявления заболевания появились у супруга, и он начал обследование и лечение у уролога. Через некоторое время она заметила «раны» на миндалинах, подобные высыпанию на половом члене у мужа, затем миндалины начали отекать, появилась боль при глотании. Отек был настолько сильный, что пациентка боялась задохнуться.

Осмотр: специфических высыпаний на коже туловища и конечностей не выявлено, при осмотре ротовой полости миндалины гипертрофированы с обеих сторон, на поверхности покрыты беловато-серыми пленками (рис. 2).

При прикосновении шпателем к поверхности миндалин отмечается плотная консистенция («деревянистая плотность»). Подчелюстные лимфоузлы мягкие, эластичные, подвижные, размером справа 0,5×0,5 см, слева 0,5×1,0 см, безболезненные при пальпации. Наружные половые органы развиты правильно, специфических высыпаний нет.

Лабораторное обследование: пациентке был назначен комплекс лабораторных исследований, аналогичный таковому у пациента Д. С учетом характера сексуальных контактов материал для молекулярно-биологического исследования получали со слизистых влагалища, прямой кишки и миндалин ротоглотки.

Результаты серологических методов исследования: ИФА на наличие антител (IgM+G) к T. pallidum — положительный; РПГА — положительная, титр 1:10240; РПР — положительная, титр 1:64.

Результаты молекулярно-биологических методов исследования. Результаты исследования отделяемого влагалища, прямой кишки, миндалин ротоглотки — ДНК C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium, T. vaginalis, HSV-1,2 не обнаружена; результаты исследования методом ПЦР отделяемого влагалища — ДНК T. pallidum обнаружена, концентрация 5,58·10² ГЭ/мл; прямой кишки — ДНК T. pallidum обнаружена, концентрация 2,15·10⁴ ГЭ/мл; миндалин ротоглотки — ДНК T. pallidum обнаружена, концентрация 4,41·10⁵ ГЭ/мл. По результатам исследования методом НАСБА отделяемого влагалища и миндалин ротоглотки обнаружена РНК T. pallidum. Результат исследования методом НАСБА отделяемого прямой кишки оказался невалидным, т. е. не подлежащим анализу и учету из-за ингибирования реакции амплификации.

Диагноз: (А 51.3) «Вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек (папулы миндалин)».

Диагностика сифилиса представляет собой сложный процесс анализа большого количества параметров, целью которого является ответ на три основных вопроса: болен ли пациент, если да, то на какой стадии сифилиса находится, и представляет ли он эпидемиологическую опасность. Учитывая сложность патогенеза заболевания, длительность и стадийность процесса, каждый из существующих методов лабораторной диагностики вносит свой вклад в ответ на поставленные выше вопросы. Современная методология лабораторной диагностики сифилиса базируется в первую очередь на серологических (иммунологические) методах исследования, направленных на выявление антител к антигенам T. pallidum (трепонемные тесты) и липидно-белковым комплексам клетки (нетрепонемные тесты). Трепонемные реакции (ИФА и РПГА) не отражают активности патологического процесса и применяются для подтверждения нетрепонемных тестов (РПР), которые позитивируются через 1—2 нед после образования первичного аффекта и на момент завершения первичного периода положительны практически у всех нелеченых пациентов. После полноценного лечения титр нетрепонемных реакций постепенно снижается, наступает их негативация (в среднем в течение 12 мес у 90% больных ранним сифилисом), что позволяет использовать их для контроля эффективности лечения [22]. С целью повышения достоверности результатов эти методы используют в комплексе.

Первичный сифилитический аффект в классическом типичном виде представляет собой эрозию или язву от 2—3 мм (карликовый шанкр) до 1,5—2 см и более (гигантский шанкр), округлых очертаний, с ровными краями, гладким, блестящим дном розового или красного, иногда серовато-желтого цвета, блюдцеобразной формы, со скудным серозным отделяемым, безболезненную при пальпации, с плотноэластическим инфильтратом в основании [23]. В представленном примере у пациента Д. была выявлена эрозия мягкой консистенции, без инфильтрата в основании, с резкой болезненностью, что более характерно для герпетической инфекции. Однако при ПЦР-исследовании соскобного отделяемого из области поражения головки полового члена не выявлено ДНК HSV-1,2. На этом фоне положительные результаты ИФА и РПГА позволили поставить пациенту диагноз сифилиса, однако сифилитическая природа эрозивно-язвенных поражений оставалась под вопросом и требовала подтверждения результатами прямых лабораторных тестов на сифилис. По данным научной литературы [14], болезненность первичных сифилом часто возникает при локализации в препуциальном мешке, перианальной области, при баланитах в результате присоединения вторичной инфекции, но признаков вторичной инфекции у пациента Д. не было. Окончательную ясность внесли результаты МАНК, выявившие наличие в материале из очага поражения нуклеиновых кислот T. pallidum.

Еще большие трудности возникают при диагностике сифилиса с экстрагенитальной локализацией тех или иных поражений. Учитывая положительные результаты серологических тестов пациентки А., подтвержденный диагноз сифилиса у полового партнера на фоне наличия с ним незащищенных половых контактов, сам диагноз сифилиса сомнений не вызывал. Отсутствие специфических проявлений при наличии положительных серологических реакций могло свидетельствовать в пользу скрытого сифилиса. Однако двусторонний характер поражения миндалин с наличием серовато-белых пленок на поверхности требовал проведения дифференциальной диагностики с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки глотки и вторичным сифилисом. Налеты на миндалинах более характерны для лакунарной ангины, мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, дифтерии, скарлатины, кандидамикоза, ангины Симановского—Венсана. Большинство перечисленных ангин сопровождаются интоксикацией, выраженным местным воспалением (гиперемия и отек), что не было характерно для пациентки А. Без симптомов интоксикации может протекать кандидамикоз и язвенно-пленчатая ангина Симановского—Венсана, при которых лихорадка, интоксикация, шейный лимфаденит, как правило, отсутствуют, но перечисленные клинические симптомы не имеют сходства с проявлениями у пациентки [24—26].

Впервые поражения полости рта при вторичном сифилисе подробно описал Жан Альфред Фурнье в 1899 г. в руководстве «Учение о сифилисе», выделяя четыре типа высыпаний: эрозивные, папулезно-эрозивные, гипертрофированные и язвенные [3]. Особенностями папулезного сифилида (angina syphiliticae papulosae) слизистых оболочек полости рта является то, что сначала возникают красные изолированные или сливающиеся папулы, позже — папулы, покрытые белым разрыхленным эпителием, или эрозивные папулы, при длительном раздражении и отсутствии лечения — язвенные разновидности папул [27]. Папула может почти не выступать над окружающей слизистой оболочкой и приобретать вид «опаловой бляшки» [3, 5]. Чаще всего папулезные сифилиды миндалин имеют двусторонний характер [4].

Подтвердить сифилитический характер папулезных высыпаний на поверхности миндалин у пациентки А. удалось с помощью исследования соскобного материала с поверхности миндалин методом амплификации нуклеиновых кислот — ПЦР и НАСБА, в результате чего были обнаружены ДНК и рРНК T. pallidum. Очевидно, что без правильно поставленного диагноза таких пациентов ждет длительное и подчас неуспешное лечение у терапевта или оториноларинголога. Кроме того, пациенты с подобными клиническими проявлениями представляют эпидемиологическую опасность для окружающих.

В данном исследовании из прямых методов диагностики были использованы только МАНК — метод ПЦР для определения ДНК T. pallidum и метод НАСБА для выявления рРНК T. pallidum, причем метод НАСБА использовался в практике диагностики сифилиса впервые. Метод ПЦР использовался в количественном формате, что позволило не только выявить наличие ДНК T. pallidum, но и определить ее концентрацию в исследуемом материале. В большинстве типов биологического материала концентрация ДНК бледной трепонемы была ниже порога обнаружения при темнопольной микроскопии (ТПМ), который составляет примерно 10⁵ клеток и более в 1 мл исследуемого образца [28, 29]. Это означает, что даже при исследовании с помощью ТПМ его результат был бы отрицательным из-за низкой концентрации микроорганизма. Только в отделяемом ротоглотки концентрация ДНК T. pallidum слегка превышала порог детекции ТПМ. Однако в этом случае высокий риск ложноположительных результатов из-за присутствия в ротовой полости непатогенных трепонем, в частности T. denticola. Подобные диагностические ошибки были описаны ранее [30, 31].

Целесообразность использования и диагностическая ценность метода НАСБА продиктованы его особенностями и характеристиками. Будучи высокочувствительным (как и ПЦР), метод НАСБА направлен на выявление молекул РНК, которые в случае гибели бактериальных клеток довольно быстро разрушаются, в отличие от ДНК, которая в силу своей значительно большей стабильности может долгое время присутствовать в биологическом материале [32—34].

Следует обратить внимание, что, несмотря на отсутствие видимых изменений на слизистых оболочках влагалища и прямой кишки, в нашем исследовании все положительные результаты ПЦР, кроме образца из прямой кишки пациентки, были подтверждены методом НАСБА, включая образец из влагалища от этой пациентки с очень низкой концентрацией ДНК (5,58·10² ГЭ/мл). Исследование от этой пациентки материала из прямой кишки методом НАСБА было невалидным, так как наблюдалось ингибирование реакции амплификации. Высокая кислотность влагалищного содержимого (рН 3,5—4,5), неблагоприятная для размножения бледной трепонемы, объясняет редкость локализации твердых шанкров на стенках влагалища, но не исключает этой возможности полностью. Половые контакты накануне с партнером, имеющим первичную сифилому на половом члене, способствовали сохранению бледной трепонемы во влагалище и прямой кишке как в резервуаре. И при отсутствии видимых клинических изменений МАНК подтвердил наличие возбудителя сифилиса, а в результате использования НАСБА в качестве подтверждающего молекулярно-биологического теста было установлено присутствие жизнеспособных T. pallidum в исследуемом материале.

Представленные клинические случаи заставляют обратить внимание на ряд вопросов клинического, эпидемиологического и диагностического характера. Исходя из эпидемиологического анамнеза, инфицирование должно было произойти от одного источника — женщины, с которой у обоих пациентов была сексуальная связь. Однако у мужчины была констатирована первичная стадия заболевания, а у его жены — вторичная, т. е. ее инфицирование должно было произойти раньше. Таким образом, данные анамнеза противоречили клинической и серологической картине. Это ставит проблему достоверности данных анамнеза, поскольку пациентка А. отрицала наличие контактов с другими мужчинами.

Вторая проблема — важность детального клинического и физикального обследования, а также получение материала из всех доступных локализаций с учетом характера сексуальных контактов. Если у мужчины очаг инфекции был локализован только в области головки полового члена, то у его жены — во всех обследованных локусах: во влагалище, прямой кишке, ротоглотке, причем патоморфологические изменения наблюдались только в ротоглотке, да и то не имели типичной морфологии. Напомним, что первоначально описанный нами больной обратился к урологу. В случаях появления на приеме у врачей смежных специальностей (уролог, гинеколог и т. д.) пациентов с нетипичными наружными проявлениями заболевания, подозрительными на сифилис, необходимо ведущее участие дерматовенеролога в курации пациента.

Наконец, третьим важным вопросом при наличии клинических и анамнестических данных о рискованном сексуальном поведении является использование современных прямых высокочувствительных методов диагностики сифилиса, таких как ПЦР и НАСБА (с учетом того, что ТПМ стала малодоступным методом диагностики).

Прямые высокочувствительные методы диагностики сифилиса, основанные на использовании МАНК (ПЦР и НАСБА), имеют важное диагностическое значение в алгоритме клинико-лабораторного обследования пациентов, особенно с атипичными наружными проявлениями сифилиса, экстрагенитальной локализацией и многоочаговым поражением с учетом особенностей половых контактов.

Сведения об авторах

Н.В. Большенко — к.м.н., врач-дерматовенеролог высшей категории, старший научный сотрудник, ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва, Россия; ГУЗ Московской области «Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Москва, Россия. https://orcid.org/0000-0001-7257-5231

Е.Н. Головешкина — к.б.н., мл.н.с. лаб. молекулярной диагностики и эпидемиологии инфекций органов репродукции, ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва, Россия. https://orcid.org/0000-0002-0536-2874

А.Е. Гущин — к.б.н., зав. лаб. молекулярной диагностики и эпидемиологии инфекций органов репродукции, ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва, Россия. https://orcid.org/0000-0002-0399-1167

Концепция и дизайн исследования — А.Е. Гущин, Н.В. Большенко

Сбор и обработка материала — Н.В. Большенко, Е.Н. Головешкина

Написание текста — Н.В. Большенко

Редактирование — А.Е. Гущин

The concept and design of the study — А.Е. Guschin, N.V. Bolshenko

Collecting and interpreting the data — N.V. Bolshenko, Е.N. Goloveshkina

Drafting the manuscript — N.V. Bolshenko

Revising the manuscript — А.Е. Guschin

The authors declare no conflicts of interest.

Автор, ответственный за переписку: Большенко Наталья Викторовна — ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва, Россия; ГУЗ Московской области «Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер», Москва, Россия.
e-mail: sanabol@mail.ru

Corresponding author: Bolshenko Natalya Viktorovna — Federal Budget Institute of Science Central Research Institute for Epidemiology, Moscow, Russia, Moscow Regional Clinical Dermatovenerological Center, Moscow, Russia;
e-mail: sanabol@mail.ru