Дисплазия соединительной ткани — это нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, генетически детерминированное, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением, определяющее особенности ассоциированной патологии. По самым скромным данным, показатели распространенности данной группы заболеваний соотносятся с распространенностью основных социально значимых неинфекционных заболеваний. К данной группе заболеваний относится диссеминированный лентикулярный дерматофиброз (синдром Бушке—Оллендорф), являющийся редким наследственным заболеванием [1—3]. Впервые заболевание было описано Абрахамом Бушке в 1902 г. под названием «scleroderma adultorum». В 1915 г. Генрих Эрнст Альберс-Шёнберг, а затем в 1928 г. Элен Оллендорф описали еще 2 случая заболевания.
Синдром Бушке—Оллендорф представляет собой сочетание соединительнотканных невусов кожи и остеопойкилии (OMIM 166700). Частота встречаемости данного заболевания составляет 1 на 20—30 тыс. живых новорожденных, с одинаковой частотой у мальчиков и девочек. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. В основе лежит мутация гена LEMD3, расположенного на 12q14.3 хромосоме, кодирующего один из структурных белков соединительной ткани, что сопровождается чрезмерным накоплением эластина в дерме [4].
Синдром Бушке—Оллендорф обычно проявляется рано, возможна манифестация первых симптомов сразу после рождения. Как и при любом пороке развития, симптоматика весьма разнообразна и подразделяется на кожные и внекожные признаки (рис. 1).
Первым симптомом заболевания является поражение кожного покрова в виде соединительнотканного невуса. Высыпания обычно локализуются на боковых поверхностях туловища, верхней трети живота, спины, пояснице, бедрах, ягодицах; представлены папулами, узлами и бляшками, слегка возвышающимися над уровнем кожи, телесного или желтоватого цвета, склонными к сетевидной, линейной или герпетиформной ориентации; могут сливаться между собой. Элементы сыпи, как правило, симметричны, однако в детском возрасте описано одностороннее расположение. Консистенция элементов мягкая, пальпация безболезненна. Субъективных ощущений от эффлоресценций обычно нет. Из других кожных изменений описаны анетодермия, ладонно-подошвенный кератоз, морфея, околосуставные подушечки.
Вторым по частоте встречаемости признаком является поражение костной системы в виде остеопойкилии (синонимы — врожденная рассеянная склерозирующая остеопатия, врожденная пятнистая множественная остеопатия), возникающей в результате очагового отложения кальция [3, 5]. Признаки остеопойкилии обнаруживаются преимущественно в костях конечностей и плечевого пояса. Клинически они не вызывают жалоб, но важны для дифференциальной диагностики. При рентгенологическом исследовании в костях выявляются мелкие округлые или овальные уплотнения спонгиозных структур костной ткани (рис. 2).
Более редкими проявлениями заболевания являются различные пороки развития сердца, ребер, зубов, лицевого скелета, глаз и т. д., эндокринные расстройства (сахарный диабет), неврологические нарушения (эпилепсия, умственная отсталость).
Диагностика синдрома опирается на сочетание типичных клинических симптомов и требует обязательного инструментального подтверждения — морфологического, рентгенологического, генетического. При гистологическом исследовании выявляют признаки соединительнотканного невуса: локальную пролиферацию эластических структур и накопление муцина в дерме. Для подтверждения синдрома Бушке—Оллендорф необходимы дополнительные методы окраски гистопрепаратов по Вейгерту, по Ван-Гизону, толуидиновым синим и сравнение с биоптатом здоровой кожи (рис. 3).
При невозможности постановки диагноза с помощью рутинных методов применяют молекулярно-генетическую диагностику, заключающуюся в поиске мутаций в гене LEMD3. Течение заболевания в большинстве случаев доброкачественное, хотя возможны и неблагоприятные варианты, приводящие к развитию злокачественных новообразований в области остеопойкилии.
Демонстрацией нашего клинического случая мы хотим показать сложность диагностики и дифференциальной диагностики генодерматозов.
Клинический случай
Пациент А., 5 лет. Ребенок от 6-й беременности (1-я — неразвивающаяся, 2-я и 5-я — доношенный мальчик, 3-я – медицинский аборт, 4-я — выкидыш), протекавшей на фоне угрозы прерывания, анемии, ОРВИ. Роды (третьи) путем экстренного кесарева сечения на 36-й неделе (несостоятельность рубца на матке). Масса тела при рождении 2630 г, рост 48 см, массо-ростовой показатель 55 (норма 60—80), оценка по шкале Апгар 7—8 баллов. Раннее развитие без особенностей. Грудное вскармливание до 18 мес. Вакцинация в соответствии с Национальным календарем прививок. Генеалогический анамнез отягощен по линии матери — аллергические заболевания (атопический дерматит, поллиноз), феномен Вольфа—Паркинсона—Уайта (WPW), артропатии. У старшего сибса пауциартикулярный юношеский артрит, кольцевидная гранулема; у младшего — поллиноз, пищевая аллергия.
Мама считает ребенка больным с рождения, когда после выписки из родильного дома на передней поверхности правого бедра было обнаружено розовое пятно размером до 1 см, округлой формы с четкими контурами. Педиатр на первом патронаже расценил высыпания как проявления аллергической реакции на пищу, рекомендовал маме придерживаться диеты. В возрасте 2—3 мес у ребенка появились эритемато-сквамозные высыпания в области лица (на щеке), туловища, голеней, возникающие на фоне погрешности в питании матери. Элемент на бедре по-прежнему расценивался как проявление пищевой аллергии. Впервые по поводу высыпаний обратились к аллергологу в возрасте 6 мес, был выставлен диагноз атопического дерматита и рекомендована гипоаллергенная диета.
Прогрессирование высыпаний началось после 1,5 лет, когда после перенесенной ОРВИ начали появляться новые элементы, изменился их внешний вид (приобрели желтоватый оттенок) и консистенция (стали возвышаться над поверхностью кожи и уплотнились). Аллерголог по месту жительства назначил терапию топическими глюкокортикостероидами (адвантан) и антигистаминным препаратом 1-го поколения диметинденом (фенистил). Эффекта от терапии не отмечалось. Резкое увеличение количества высыпных элементов отметили в возрасте 3 лет после перенесенной катаральной ангины, а затем через 5 мес после кишечной инфекции (рис. 4).
За полуторагодовалый период ребенок неоднократно консультирован различными специалистами, проходил сложные и дорогостоящие исследования (табл. 1, 2).
При осмотре в отделении состояние ребенка удовлетворительное, самочувствие не нарушено. Патологический кожный процесс невоспалительного характера, ограниченный, асимметричный; локализован по передней, боковой и задней поверхностям правого бедра. Представлен подкожными узлами от 0,5 до 1,5 см, желтовато-розового цвета с четкими контурами, полушаровидной формы, с гладкой поверхностью, плотноэластической консистенции, склонными к слиянию (рис. 6).
При рутинном обследовании, включавшем клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, иммунный статус, патологии не выявлено. При УЗ-исследовании брюшной полости и забрюшинного пространства выявлена ротация обеих почек. Невропатолог диагностировал синдром гиперактивности, аллерголог — пищевую аллергию. На момент осмотра данных, свидетельствующих о синдроме Бушке—Оллендорф, не получено. Заключительный дерматологический диагноз: соединительнотканный невус.
Рекомендации заключались в динамическом наблюдении, фотодокументировании и проведении УЗ-исследования эффлоресценций в области правого бедра 1 раз в 6 мес. По достижении ребенком совершеннолетия возможна хирургическая коррекция, заключающаяся в иссечении невоидных образований. Динамическое наблюдение необходимо, так как возможно отсроченное появление других клинических признаков, входящих в состав синдрома Бушке—Оллендорф, прогноз для выздоровления при этом неблагоприятный. Основной причиной смерти данных пациентов являются онкологические процессы (остеосаркома, хондросаркома), пороки сердца и осложненный сахарный диабет. Своевременная диагностика, грамотная дифференциальная диагностика и правильное ведение таких пациентов необходимо для профилактики осложнений.
Несмотря на схожесть клинических проявлений у ребенка с синдромом Бушке—Оллендорф (типичные кожные проявления), отсутствие типичных поломок в гене LEMD3 позволяет полностью исключить синдром Бушке—Оллендорф. Для определения прогноза необходимо продолжить диагностический поиск (иммуногистохимическое исследование соединительнотканного невуса, полноэкзомное секвенирование фибробластов кожи), что позволит дифференцировать относительно доброкачественные заболевания — множественные дермальные невусы коллагенового или эластинового типов, тяжелого мелореостоза, инвалидизирующего с возрастом.
Сведения об авторах
Н.Г. Короткий — д.м.н., проф., заслуженный деятель науки РФ, акад. Российской академии естественных наук (РАЕН), заведующий дерматовенерологическим отделением Российской детской клинической больницы (РДКБ), заведующий кафедрой дерматовенерологии педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-5349-7346
А.С. Боткина — к.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина, врач отделения дерматовенерологии РДКБ; https://orcid.org/0000-0001-6890-2041