Семейная доброкачественная хроническая пузырчатка, описанная братьями Хейли в 1939 г., представляет собой относительно редкий генодерматоз, но он может встречаться чаще, поскольку такие случаи нередко диагностируются ошибочно. H. Gougerot (1950 г.) оспаривает приоритет у H. Hailey и H. Hailey на основании описанных им в 1933 г. случаев заболевания двух двоюродных братьев и их сыновей [1, 2]. У больных было буллезное поражение кожи, которое автор назвал pemphigus congenital familial hereditaire, сходное с вариантом H. Hailey и H. Hailey только по наличию пузырей и семейному характеру заболевания, и поэтому большинство дерматологов называют этот дерматоз «болезнью Хейли—Хейли» (БХХ; син.: семейная доброкачественная хроническая пузырчатка) [3].

Дефектный ген ATP2C1 при БХХ был идентифицирован на участке хромосомы 3q21−24. ATP2C1 кодирует приводимый в действие АТФ-азой насос кальциевых каналов на мембране Гольджи, изоформу 1 секреторного пути Ca²⁺/Mn²⁺АТФазы (SPCA1). БХХ наследуется по доминантному признаку с полной пенетрацией и вызвана мутациями, инактивирующими один аллель гена ATP2C1. При БХХ сообщалось примерно о 100 мутациях, рассеянных по гену ATP2C1, но все еще неясно, каким образом утрата одного функционального аллеля ATP2C1 вызывает акантолиз. Ультраструктурные исследования выявляют разрушение десмосом [4].

Формированию пузырей на фоне разрушенных межклеточных связей способствуют механические, температурные, химические, аллергические, бактериальные, вирусные, лучевые и другие провоцирующие воздействия [5].

Корреляций между генотипом и фенотипом не обнаружено, клинические признаки вариабельны и встречаются у близких родственников в нескольких поколениях. Однако описаны и спорадические случаи как у мужчин, так и у женщин. Хотя мРНК гена ATP2C1 экспрессирована повсеместно, БХХ ограничена кожей, что объясняется большей чувствительностью кератиноцитов к уровням SPCA1, чем у других клеток. Внешние факторы (ультрафиолетовое облучение, потливость, трение) могут понижать количество SPCA1, локализованного в базальном слое нормального эпидермиса, до критического уровня, что приводит к проявлению заболевания [4].

Клинически БХХ обычно проявляется между вторым и четвертым десятилетиями жизни, несколько чаще у мужчин, преимущественно на участках трения (шея, подмышечные впадины, промежность, интрамаммарная и паховые области). При этом на видимо не измененной или эритематозной коже появляются плоские пузыри с вялой покрышкой, с прозрачным, но быстро мутнеющим содержимым. После их вскрытия образуются эрозивные эритематозно-инфильтрированные бляшки фестончатых очертаний, размерами до 12 см. В их окружности иногда видны единичные пузыри. Симптом Никольского положителен лишь у части больных и только в пределах очагов поражения. Акантолитические клетки в мазках-отпечатках отличаются от таковых при вульгарной пузырчатке отсутствием дегенеративных изменений. В кожных складках поверхность бляшек мацерирована и прорезана глубокими извилистыми трещинами, характерными для этого заболевания [5]. Иногда образуются вегетации, веррукозные наслоения и изъязвления. Как правило, слизистые оболочки при БХХ не поражаются; крайне редки случаи поражения полости рта пищевода, конъюнктивы и влагалища (инициируются травмой или инфекцией) [6—9]. Изредка на ногтях наблюдаются продольные белые полосы, что очень помогает в постановке диагноза БХХ [10].

Гистологически отмечаются щели и пузыри (лакуны) в надбазальной части эпидермиса вследствие акантолиза. Распространенная, но частичная утрата межклеточных контактов в эпидермисе создает картину «полуразрушенной кирпичной стены». В верхней части дермы — очаговые инфильтраты из лимфоидных клеток, гистиоцитов с примесью эозинофилов и плазматических клеток. В дне лакуны — сосочковые выросты дермы пальцевидной формы, покрытые одним слоем базальных клеток (так называемые villi) [4, 5].

Таким образом, БХХ диагностируют на основании генеалогических данных, типичной клинической симптоматики и подтверждают гистологическим исследованием кожи.

Больной Ш., 1968 г. р., в сентябре 2017 г. обратился к врачу в связи с ощущением дискомфорта в полости рта. Диагностирована «ангина». В результате лечения достигнуто незначительное улучшение. В январе 2018 г. появились высыпания на коже левой височной области. После их смазывания 5% раствором йода образовалась корка, но регресс очага не произошел. В феврале 2018 г. в связи с возникновением аналогичного очага на коже теменной области лечился у дерматолога по поводу «пиодермии» (без успеха). В марте 2018 г. появились высыпания во рту. Для уточнения диагноза (вульгарная пузырчатка?) и лечения госпитализирован в клинику дерматовенерологии.

Объективно: общее состояние удовлетворительное; патологический процесс локализован на коже за ушными раковинами, волосистой части головы, области грудины в виде одиночных округлых эритематозных очагов различной величины, покрытых рыхлыми желтыми чешуе-корками, легко удаляемыми при скользящем давлении с образованием эрозий. Симптом Никольского отрицательный. На слизистой оболочке твердого неба располагаются три округлые эрозии до 0,5 см в диаметре, частично покрытые серозно-фибринозным налетом (рис. 1).

При иммунологическом исследовании (иммунофлюоресценция) антитела к десмосомам и базальной мембране эпидермиса не обнаружены. Анализы крови (общий и биохимический) и мочи без патологии. Анализы крови на австралийский антиген, ВИЧ, RW отрицательные.

Для уточнения диагноза произведена биопсия пораженной кожи груди.

Патоморфологическое исследование. В эпидермисе наблюдается надбазальный акантолиз с образованием лакун и пузырей. В их просвете обнаруживаются акантолитические клетки. Дно полостей представлено удлиненными сосочковыми выростами дермы, выступающими в полость и покрытыми одним слоем базальных клеток (villi). В дерме — очаговая периваскулярная инфильтрация. Придатки кожи без особых изменений. Изменения соответствуют болезни Хейли—Хейли (рис. 2).

Окончательный диагноз: болезнь Хейли—Хейли с поражением слизистой оболочки полости рта.

Лечение: медрол 40 мг/сут; ретаболил 1,0 внутримышечно 1 раз в 2 нед № 2; реосорбилакт 200 мл внутривенно № 5; эссенциале 5,0 мл внутривенно на аутокрови, № 10; местно на корки — мазь левосин, на эрозии — 0,05% раствор хлоргексидина, метрогил дента гель в равных частях с гидрокортизоновой глазной мазью. Через 7 дней после начала терапии после употребления в пищу сладких сухарей на слизистой оболочке правой щеки появились три новых пузыря до 0,5 см в диаметре с серозно-геморрагическим содержимым. В связи с этим был дополнительно назначен метотрексат 15 мг/нед по 36-часовой методике № 10; цефтриаксон 2,0 внутривенно № 10. Выписан с улучшением. Кожный процесс разрешился с постэруптивной гиперпигментацией, однако эрозии во рту эпителизируются крайне медленно.

Под контролем дерматолога по месту жительства рекомендовано продолжить прием медрола с пошаговым снижением дозы на 4 мг/нед, до 10 мг/сут; метотрексат 15 мг/нед в течение 1 мес; омез по 1 капсуле 1 раз в день; калипоз по 1 таблетке 3 раза в день; эссенциале форте Н по 1 капсуле 3 раза в день; смазывать эрозии 1% раствором метиленовой синим, гелем метрогил дента.

Экзема или инфекция (бактериальная, грибковая, вирусная) являются наиболее частыми ошибочными диагнозами кольцевидных или корковых бляшек БХХ.

Гипертрофическая интертригинозная БХХ напоминает болезнь Дарье, которая обычно начинается в детском возрасте и постепенно прогрессирует, но акантолиз при БХХ более распространенный, а дискератоз менее выраженный, чем при болезни Дарье.

От вульгарной и вегетирующей пузырчатки буллезная или эрозивная форма БХХ отличается часто семейным характером, локализацией сыпи почти всегда в кожных складках, отсутствием поражения слизистых оболочек и дегенеративных изменений в акантолитических клетках. Симптом Никольского чаще отрицательный. Самочувствие больных остается удовлетворительным.

БХХ гениталий можно принять за остроконечные или широкие кондиломы, внутриэпителиальную неоплазию вульвы. Дифференциации помогают вирусологическое, серологическое и гистологическое исследования.

При БХХ диффузный акантолиз мальпигиева слоя не проявляется до полового созревания, а при врожденном эпидермолизе отсутствует связь между эпидермисом и дермой, нередки аномалии развития зубов, трещины языка, скудный волосяной покров, различные нервные и психические нарушения и др. [4, 5].

БХХ протекает доброкачественно десятилетиями, с обострениями (обычно летом), перемежающимися с полными или частичными ремиссиями. Общее состояние больных не нарушается, однако неприятный запах, зуд и боль, особенно в паховой области и промежности, существенно ухудшают качество их жизни [5].

Лечение затруднительно. Контролируемых исследований не проводилось. Рекомендации в литературе противоречивы, большинство основано на опыте одного-двух случаев без длительного последующего контроля. S. Burge и A. Hovnanian (2015 г.) суммировали данные литературы об эффективности различных терапевтических подходов, отнеся их к одной из трех групп (первый, второй или третий выбор) [4].

Первый выбор: уменьшить трение и потоотделение; применять эмоллиенты с антибактериальными добавками; заменители мыла; антисептические добавки для ванн; местные кортикостероиды умеренно высокой и высокой фармакологической активности в сочетании с топическими или пероральными антибиотиками и/или противогрибковыми препаратами для контроля вторичной инфекции; облегчение боли — местно или системно (некоторым пациентам показан даже морфин).

Второй выбор: местные кортикостероиды сверхвысокой фармакологической активности в комбинации с топическими или пероральными антибиотиками и/или противогрибковые препараты для контроля вторичной инфекции; преднизолон по 20—30 мг/сут с постепенным снижением для контроля обострений.

Третий выбор (эффективность не доказана): антистафилококковые антибиотики, например низкие дозы тетрациклина в течение 6 мес или дольше; местно — такролимус; или такальцитол; или кальцитриол; или 5-фторурацил; системно — циклоспорин 2,5 мг/кг; или ретиноиды, начиная с низкой дозы для минимизации осложнений; или метотрексат 10—15 мг/нед.

Используются эксцизия, лазерная хирургия или дермабразия; при тяжелом интрамаммарном поражении рекомендуется маммопластика; ботулина токсин уменьшает потоотделение при рецидивирующем интертригинозном течении заболевания [11].

Представленный случай отражает трудности диагностики болезни Хейли—Хейли при отсутствии генеалогических данных, позднем (в 48 лет) начале заболевания, атипичной локализации высыпаний. Отмечена значимость комплексного подхода в диагностике. Крайне редкие случаи поражения слизистых оболочек инициируются травмой или инфекцией.

Сведения об авторах

Романенко К.В. — https://orcid.org/0000-0003-3181-400X

Романенко В.Н. — https://orcid.org/0000-0002-0881-619X

Белик И.Е. — https://orcid.org/0000-0002-6401-9734

Ермилова Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-0703-4495

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Романенко К.В., Романенко В.Н., Белик И.Е., Ермилова Н.В. Клинический случай болезни Хейли—Хейли с поражением слизистой оболочки полости рта. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):694-698. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061694

Автор, ответственный за переписку: Романенко К.В. —
e-mail: doctorkvr@mail.ru