Введение

В 1970 г. A. Feinstein ввел понятие «коморбидность» (лат. со — вместе, morbus — болезнь), вкладывая в этот термин представление о наличии «любой отчетливой дополнительной клинической картины, которая существовала или могла возникнуть у больного во время клинического течения индексного (основного) заболевания». Явление коморбидности автор продемонстрировал на примере больных острой ревматической лихорадкой, показав менее благоприятный прогноз для пациентов, страдающих одновременно несколькими заболеваниями [1].

В настоящее время накоплены данные, доказывающие коморбидные ассоциации псориаза с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, депрессией и др. [2—5]. Увеличение распространенности метаболического синдрома среди пациентов с псориазом доказано во многих странах, включая Италию, Израиль, Индию, Японию, Китай, Тунис и Соединенные Штаты Америки [6, 7].

В 1978 г. C. McDonald и P. Calabresi, изучая связь псориаза с сосудистыми заболеваниями окклюзионного характера (тромбофлебит, инфаркт миокарда, эмболия легочных и церебральных сосудов), обнаружили значительно более высокую частоту возникновения окклюзионных сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом, чем без него. Эти данные позволяют расценивать псориаз как определенный фактор риска возникновения окклюзионной сосудистой катастрофы [8].

P. Gisondi и соавт. обнаружили достоверно более высокую распространенность метаболического синдрома у пациентов с псориазом, чем в контрольной группе (30,1% vs 20,6%). У лиц, страдающих псориазом, чаще наблюдали гипертриглицеридемию и абдоминальное ожирение [9].

Аналогичные результаты получены и в исследовании U. Praveenkumar и соавт.: метаболический синдром и дислипидемия (низкий уровень липопротеинов высокой плотности) чаще встречались у пациентов с псориазом (60% vs 40% в контроле). Отдельные же нарушения, такие как артериальная гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, также были более распространенными у пациентов с псориазом, хотя различия не достигли статистической значимости [10].

Другое исследование, проведенное C. Kokpol, W. Aekplakorn и N. Rajatanavin с целью изучения распространенности метаболического синдрома у азиатских (тайских) больных псориазом, также показало, что у пациентов с псориазом (n=199) распространенность метаболического синдрома была выше, чем в общей популяции, — 49,25% против 30,65%. Метаболические компоненты, которые были значительно выше, чем в контрольных случаях, включали гипергликемию, высокое артериальное давление и абдоминальное ожирение [11].

T. Henseler и E. Christophers, проанализировав данные о сопутствующих заболеваниях более чем 40 000 пациентов с псориазом, сообщают, что некоторые системные расстройства, такие как диабет, сердечная недостаточность и ожирение, встречаются значительно чаще у пациентов с псориазом, чем у контрольных субъектов [12].

Результаты еще одного глобального исследования, посвященного оценке распространенности сердечно-сосудистых факторов риска у 127 706 пациентов с легким псориазом и 3854 пациентов с тяжелым псориазом, показали, что с псориазом оказались связаны множественные сердечно-сосудистые факторы риска: диабет, гипертония, гиперлипидемия, ожирение и курение. При этом ключевые компоненты метаболического синдрома были сильнее связаны с тяжелым псориазом, чем с легким [13].

С результатами крупномасштабных исследований cогласуются данные об особенностях метаболических нарушений у пациентов с псориазом в отдельных популяционных группах, например в Марокко [14], Ливане, где метаболический синдром при псориазе диагностирован в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (35,3% vs 18%) [15].

В [16] приведены данные, свидетельствующие о том, что псориаз предрасполагает к развитию метаболического синдрома и артериальной гипертензии из-за различных маркеров воспаления, циркулирующих в крови. Данное состояние получило название «псориатический марш». Утверждается, что псориаз является хроническим системным воспалительным заболеванием, которое приводит к резистентности к инсулину из-за подавления рецепторов инсулина, а такие цитокины, как интерферон-γ, интерлейкины-2, -12 и фактор некроза опухоли α, преобладают как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках.

Помимо этого, снижение экспрессии рецепторов инсулина в эндотелиальных клетках влечет за собой уменьшение уровня оксида азота, являющегося сосудорасширяющим агентом, что способствует вазоконстрикции, приводящей к увеличению жесткости артерий. В результате увеличивается число случаев инфаркта миокарда и инсульта. Показано, что использование инсулинстимулирующего агента (глюкагоноподобного пептида 1-GLP-1) может стимулировать обострение псориаза, подчеркивая эффект резистентности к инсулину при воспалении [17—19].

Существуют успешные попытки доказать, что при псориазе сначала происходит увеличение уровня различных маркеров воспаления в коже, а затем системно в виде С-реактивного белка в периферической крови. Есть также данные, свидетельствующие о том, что степень окислительного стресса и повреждения ДНК/РНК увеличиваются у пациентов с псориазом и метаболическим синдромом [20].

Кроме того, определено существование плейотропных генетических локусов, например PSORS2-4, CDKAL1 и ApoE4, которые участвуют в общей генетической предрасположенности как к псориазу, так и к метаболическому синдрому [21].

Таким образом, опубликованы убедительные данные о том, что у псориаза как хронического воспалительного заболевания кожи и метаболического синдрома во всем многообразии его проявлений есть ряд схожих патогенетических механизмов. Предполагают, что провоспалительные цитокины способствуют как формированию псориаза, так и атерогенезу, периферической резистентности к инсулину, развитию артериальной гипертензии и сахарного диабета II типа. Другими словами, роль хронического воспаления, вызывающего метаболические и сосудистые нарушения, становится все более признанной.

Цель исследования — определение и описание ряда клинических особенностей течения псориаза на фоне метаболического синдрома.

Псориаз на фоне метаболических нарушений чаще всего протекает тяжело. В клинической картине преобладают признаки экссудативной формы дерматоза. Очаги поражения чаще всего локализуются в крупных складках и клинически могут напоминать интертриго (рис. 1). Однако в отличие от интертриго очаги чешуйчатого лишая крупных складок обычно имеют выраженную инфильтрацию и приподняты над уровнем кожи. Иногда вокруг основного очага располагаются типичные папулезные элементы.

Fig. 1. Patient K., 47 years old. Localization of lesions in large skin folds with psoriasis and metabolic syndrome.Еще одной особенностью, характерной для сочетания псориаза и метаболического синдрома, является наличие крупной бляшки или нескольких сливающихся папул в поясничной области, что мы обозначили как «симптом псориатического треугольника» (рис. 2—4).

Известно, что нарушение толерантности к углеводам вызывает выраженные изменения в иммунологической системе, что способствует уменьшению хемотаксиса лейкоцитов и фагоцитозу, кроме того, нарушение сосудистой реакции приводит к значительному дефициту иммунного ответа, это увеличивает риск присоединения вторичной инфекции [22]. Corynebacterium minutissimum и грибы рода Candida активно ферментируют глюкозу, что относит лиц с метаболическим синдромом в группу риска по предрасположенности к кандидозу и эритразме. В процессе жизнедеятельности возбудители выделяют протеазы, способные разрушать кератин, белки эндотелия и соединительной ткани, оказывая повреждающее действие на эпидермис [23].

Действительно, у пациентов с псориазом, протекающим на фоне метаболического синдрома, нередко можно встретить клинические и лабораторные признаки кандидоза гладкой кожи, а также очаги эритразмы, причем в большинстве случаев границы характерного для эритразмы кирпично-красного свечения в лучах лампы Вуда совпадают с очертаниями псориатических папул и бляшек.

Дрожжевые поражения кожи у больных с нарушениями углеводного обмена могут распространяться на паховые и межъягодичные складки, лобок и другие прилежащие участки кожного покрова (рис. 5). Локализуясь в крупных складках, псориаз характеризуется обширными, резко ограниченными очагами поражения ярко-багрового цвета с выраженной инфильтрацией в основании и с бахромкой отслаивающегося рогового слоя по периферии (рис. 6).

Доброкачественный чернеющий акантоз (Acantosis nigricans) также является проявлением метаболических нарушений. При состояниях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии чернеющий акантоз может развиваться вследствие избыточного связывания инсулина с рецепторами инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) на кератиноцитах и фибробластах. Рецепторы ИФР-1 экспрессируются на базальных кератиноцитах и стимулируются при пролиферативных состояниях [24].

Клинически доброкачественный Acantosis nigricans проявляется двумя основными симптомами: патологической темной окраской кожных покровов и изменением рельефа кожи. В большинстве случаев гиперпигментацию наблюдают на симметричных участках кожи, причем чаще всего поражаются подмышечные впадины, шея, наружные половые органы, паховые области, коленные и локтевые сгибы. Довольно часто отложение пигмента наблюдают на слизистых оболочках [25].

Акрохордоны, также известные как мягкие доброкачественные фибромы, фиброэпителиальные полипы или кожные метки, являются еще одним клиническим признаком нарушения углеводного обмена. Акрохордоны представляют собой доброкачественные мягкие образования, которые различаются по размеру и могут встречаться как по отдельности, так и в группах. Чаще всего акрохордоны локализуются на шее, в подмышечных впадинах и в периорбитальной области, хотя могут быть затронуты и другие области. Мягкие доброкачественные фибромы распространены среди населения в целом, но у людей с метаболическими нарушениями встречаются гораздо чаще. Так, например, у 3 из 4 пациентов с акрохордонами наблюдают сахарный диабет [26]. У пациентов с чернеющим акантозом акрохордоны могут полностью покрывать пораженные участки кожи.

Приводим клиническое наблюдение сочетания псориаза, доброкачественного Acantosis nigricans и множественных акрохордонов.

Пациент К., 56 лет. Впервые псориаз диагностирован в возрасте 16 лет и протекал с редкими обострениями. Ситуация изменилась около 10 лет назад: обострения псориатического процесса стали учащаться и требовали ежегодной госпитализации в дерматологическое отделение. В 2012 г. диагностирован сахарный диабет II типа и назначена медикаментозная сахаропонижающая терапия, однако от наблюдения у эндокринолога отказался, коррекцию терапии не получал, мониторинг уровня глюкозы крови не проводил. Со слов пациента, разрастания кожи и участки гиперпигментации в подмышечной области развивались постепенно, на протяжении нескольких лет после постановки диагноза сахарного диабета, субъективно не беспокоили (рис. 7).

Еще одним маркером нарушения углеводного обмена являются стрии (Striae distensae). Они характеризуются линейными гладкими атрофическими полосами кожи и располагаются перпендикулярно линиям наибольшего кожного натяжения [27]. Предполагается, что одним из самых существенных факторов образования стрий является снижение синтеза коллагена и эластина фибробластами при сохранении способности синтезировать металлопротеазы (коллагеназа, эластаза). В результате при перерастяжении кожи происходит разрыв сетчатого слоя дермы при сохранении структуры эпидермиса. При псориазе ведущую роль в формировании стрий играют такие факторы, как инсулинорезистентность, быстрый набор массы тела, ожирение или использование в лечении топических кортикостероидов. Обычно они локализуются на животе, бедрах, груди и ягодицах (рис. 8).

Значительно усугубляют течение псориаза на фоне метаболического синдрома макро- и микроангиопатии, обусловленные гипергликемией, которая провоцирует эндотелиальную дисфункцию, нарушение реологических свойств крови и гемостаза, повышение проницаемости сосудистой стенки, снижение реактивности сосудов на симпатическую иннервацию и гипоксемический стресс [28]. В сочетании с поражением крупных сосудов эти микроваскулярные нарушения способствуют образованию диабетических язв и присоединению бактериальной и/или грибковой инфекции (рис. 9—11).

У человека, страдающего псориатической онихопатией на фоне метаболического синдрома, существуют условия для формирования онихомикозов. Для данной ситуации типично поражение нескольких ногтевых пластин, а возбудителями грибковой инфекции преимущественно являются ассоциации патогенных и условно-патогенных дерматомицетов (рис. 12—14).

Ограниченная подвижность суставов (ОПС), также известная как диабетическая хейроартропатия (cheiroarthropathy, от греч. cheiro — рука), является относительно распространенным осложнением длительно текущего сахарного диабета. У большинства пациентов с ОПС наблюдают склеротические изменения кожи [29, 30]. Распространенность ОПС составляет от 4 до 26% у пациентов без диабета и от 8 до 58% у пациентов с диабетом [31].

При ОПС отмечают прогрессирующие согнутые контрактуры, чаще всего вовлекающие пястно-фаланговые и межфаланговые суставы кисти. Самые ранние изменения часто начинаются в суставах большого пальца, а затем распространяются на другие суставы кисти [29]. Упомянутые симптомы связаны с синдромом диабетической кисти, который может проявляться ОПС, ладонным фиброматозом (контрактура Дюпюитрена) и стенозирующим теносиновитом (рис. 15). Пациенты могут быть неспособны плотно прижать ладонную поверхность каждой из своих рук друг к другу («молитвенный знак») или к поверхности стола, когда их предплечья перпендикулярны поверхности стола («настольный знак») [32]. Эти изменения происходят в результате периартикулярного расширения соединительной ткани. Патогенез, вероятно, включает в себя гипергликемию, индуцированную образованием конечных продуктов позднего гликирования, которые накапливаются, чтобы способствовать воспалению и образованию перекрестных связей жесткости между коллагеном [33].

Следует также отметить, что пациенты, страдающие нарушениями углеводного обмена, зачастую предъявляют жалобы на повышенную сухость кожных покровов и зуд различной степени интенсивности. Ксероз является одним из наиболее распространенных кожных проявлений у пациентов с сахарным диабетом и, как сообщается, присутствует у 40% пациентов. Нарушение функции и целостности эпидермального барьера в результате прямого воздействия факторов агрессии на роговой слой приводит к эпидермальной гиперплазии и может оказаться пусковым механизмом в развитии гиперпролиферативного кожного заболевания, в том числе псориаза [34].

Еще одним коморбидным заболеванием при метаболических нарушениях и псориазе считают витилиго (рис. 16), которое поражает около 1% всего населения, однако гораздо чаще встречается у больных сахарным диабетом II типа. У пациентов с псориазом и витилиго общим патогенетическим механизмом возникновения является наличие хронического воспаления.

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о том, что заболевания кожи и метаболический синдром по-прежнему являются областью активных изучений. Достигнут определенный прогресс в понимании распространенности и патофизиологических механизмов псориаза и метаболических нарушений, позволяющих расценивать эти состояния как коморбидные.

Не вызывает сомнения, что современный пациент с псориазом нуждается в персонифицированном подходе к наблюдению и лечению не только у дерматолога, но и у терапевта, эндокринолога, кардиолога и других специалистов с учетом имеющихся коморбидностей. Поэтому в настоящее время активно обсуждаются вопросы разработки концепции, методологии и инструментов скрининга сопутствующих заболеваний у пациентов, страдающих псориазом, что крайне важно для ежедневной дерматологической практики. Так, M.A. Radtke и соавт. [35] предложили алгоритмы скрининга на наличие артериальной гипертензии, дислипидемии, ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома, неалкогольного стеатогепатита, депрессии, злоупотребления никотином и алкоголем и ряда других состояний.

Что касается клинической составляющей проблемы, то данные наших практических наблюдений, представленные в статье, имеют безусловную практическую ценность, поскольку содержат информацию о нюансах клинической симптоматики псориаза и о возможностях сочетания псориаза с другими дерматологическими маркерами сахарного диабета, ожирения и других компонентов метаболического синдрома. Использование этих сведений в повседневной клинической практике дерматолога может служить первым шагом диагностики коморбидных метаболических нарушений у пациентов с псориазом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.