Введение
Вместе с непрерывным развитием косметологии и эстетической медицины постоянно изменяется восприятие красоты и ее стандартов. Известно, что эстетика — это индивидуальное восприятие каждого человека, а эталоны красоты способны трансформироваться.
Тем не менее человеческое лицо остается основным источником информации для идентификации и распознавания. Оно составляет структурную основу для невербальной коммуникации, включая оценку эмоционального состояния человека. Известно, что косметологические проблемы ассоциированы у людей с развитием нарушений психики, в частности, с депрессией [1, 2]. Эти проблемы можно решить при помощи инструментов эстетической медицины [3].
Желание выглядеть моложе было соблазном для человечества с древних времен, хотя старение остается нормой и фактом жизни [4]. Одними из признаков старения являются морщины и дряблость кожи [5]. В настоящее время наиболее востребованным методом их коррекции является использование нейротоксинов [6]. Механизм действия ботулотоксинов — соединений, вырабатываемых бактериями Clostridium botulinum, заключается в блокировании высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, что вызывает слабость мимических мышц или классический паралич [7—9].
Ботулотоксины широко используются в наши дни после одобрения первого препарата Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) [10]. Ботокс (Botox) — первый препарат на основе ботулотоксина А (БТА) — вышел на рынок США в 1989 г. благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и минимальной инвазивности процедуры [11]. В России препарат Ботокс впервые зарегистрирован в 1994 г. [12]. Позднее на российском и мировом рынке стали появляться другие препараты на основе БТА со своими особенностями.
Следует отметить, что практикующему специалисту в области эстетической медицины необходимо не только обладать глубокими знаниями топографической анатомии лица и владеть соответствующими практическими навыками, но и понимать различия между существующими на рынке препаратами, содержащими БТА [13].
Цель работы — изучение релевантной литературы и проведение сравнительного анализа препаратов БТА, представленных на российском рынке.
Биосимиляры и «Me too»
Для понимания существующих различий в препаратах БТА необходимо помнить о том, что понятие «биоэквивалентность» применимо только в случае лекарственных средств, полученных химическим путем. Технология синтеза таких соединений защищена патентом, а воспроизведенные лекарственные средства называют дженериками [14].
При этом биологические препараты, как правило, белковой структуры производят в живых клеточных системах, поэтому изготовить их точную копию практически невозможно. Это крупные и сложные молекулы, и технологический процесс производства биологических препаратов связан с технологиями биоинженерии и зависит не только от последовательных химических реакций, но и от используемых сред и множества других факторов. Даже небольшие изменения в производственном процессе могут оказать влияние на качество, стабильность и безопасность конечного продукта. Изменения в клеточной линии или условиях роста, в процессах экстракции или очистки белка, упаковка, хранение и транспортировка могут трансформировать белок или повлиять на его биологическую функцию. Важно отметить, что вспомогательные вещества, используемые для стабилизации соединения, например, могут быть триггером для иммунной системы, т.е. быть иммуногенными [15].
Воспроизведенные препараты называют биосимилярами, и процесс их регистрации является крайне сложным ввиду возможной гетерогенности и необходимости проведения тщательных научно обоснованных исследований [15]. Сегодня на рынке не представлено ни одного препарата, являющегося биосимиляром первого препарата ботулинического токсина Ботокс. Все существующие препараты относятся к продуктам формата «me too», т.е. аналогичным по формуле, практически с тем же международным непатентованым наименованием, однако различающимся по технологии производства [16, 17]. С 2009 г. FDA внедрило номенклатуру БТА, которая, по сути, стала эквивалентном международного непатентованного наименования.
В России для медицинского применения доступны следующие препараты БТА: Ботокс (Allergan, Inc., Ирвайн, США), Диспорт (Ipsen Ltd., Slough, Великобритания), Ксеомин (Merz Pharmaceuticals GmbH, Германия), Лантокс (Ланчжоу, Китай), релатокс (ФГУП «НПО "Микроген"» Минздрава России, Уфа, Россия), Миотокс (ООО «Иннофарм», Россия) и Ботулакс (Hugel, Inc., Республика Корея) (табл. 1) [12].
Таблица 1. Препараты ботулинического токсина типа A, зарегистрированные в Российской Федерации [12]
| Торговое название | Ботокс | Диспорт | Ксеомин | Лантокс | Релатокс | Миотокс | Ботулакс |
| Название в соответствии с номенклатурой | OnabotulinumtoxinA | AbobotulinumtoxinA | IncobotulinumtoxinA | БТА | БТА | БТА | БТА |
| Компания | Allergan Aesthetics an Abbvie company | Ipsen Ltd. | Merz Pharmaceuticals | ЛИБП*** | Микроген | Иннофарм | Hugel, Inc, |
| Страна- производитель | США | Великобритания | Германия | Китай | Россия | Россия | Республика Корея |
| Вспомогательные вещества (для дозировки 100 ЕД) | Альбумин человека сывороточный 0,5 мг; натрия хлорид 0,9 мг | Альбумин человека 125 мкг, лактозы моногидрат 2,5 мг | Сахароза 4,7 мг, сывороточный альбумин 1 мг | Желатин 5 мг, декстран 25 мг, сахароза 25 мг | Желатин 6 мг, мальтоза 12 мг | Сывороточный альбумин человека 0,5 мг, натрия хлорид 0,9 мг | Сывороточный альбумин человека 0,5 мг, натрия хлорид 0,9 мг |
| Продажи, млн долл. США)* [26] | 3 577 | 507 | 34 | Нет данных | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| Показания ГРЛС | Блефароспазм, гемифациальный спазм, спастическая кривошея, фокальная спастичность (ассоциированная с динамической деформацией стопы по типу «конская стопа» вследствие спастичности у пациентов в возрасте 2 года и старше с детским церебральным параличом, находящихся на амбулаторном лечении; запястья и кисти у взрослых пациентов, перенесших инсульт; голеностопа у взрослых пациентов, перенесших инсульт), косоглазие, дисфункция мочевого пузыря (гиперреактивность), облегчение симптомов хронической мигрени, временная коррекция внешнего вида морщин верхней трети лица (межбровных, лобных и периорбитальных морщин) у взрослых | Блефароспазм, симптоматическое лечение фокальной спастичности верхней, нижней конечности у взрослых и детей в возрасте от 2 лет, спастическая кривошея, гемифациальный спазм, гипергидроз подмышечной области, временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимические морщины) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых пациентов моложе 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента | Блефароспазм, спастическая кривошея, спастичность руки после инсульта у взрослых, спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей в возрасте 2—18 лет, гиперкинетические склады (мимические морщины) лица | Блефароспазм, спастичность мышц верхней конечности (в области кисти, локтевого сустава, плеча), спастичность мышц нижней конечности (в области стопы, колена, бедра), гемифациальный спазм, гиперреактивный мочевой пузырь, детрузорно-сфинктерная диссинергия, гиперфункциональные мимические морщины, косметические дефекты, косоглазие, гипергидроз, миофасциальные болевые синдромы, хронические головные боли | Блефароспазм, спастичность мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта у взрослых, коррекция гиперкинетических складок лица (мимические морщины) у взрослых, спастичность верхней и нижней конечности у детей в возрасте 13—17 лет с детским церебральным параличом | Блефароспазм, спастическая кривошея, временная коррекция внешнего вида морщин верхней трети лица (межбровные, лобные и периорбитальные морщины) у взрослых | Временная коррекция внешнего вида морщин верхней трети лица (межбровные морщины) у взрослых |
| Показания FDA | Спастическая кривошея, тяжелый подмышечный гипергидроз, блефароспазм, дисфункция мочевого пузыря, мигрень, спастичность верхней конечности, коррекция верхней трети лица (межбровные, периорбитальные морщины типа «гусиные лапки» и лобные морщины) | Спастическая кривошея, коррекция межбровных морщин средней и тяжелой степени тяжести | Спастическая кривошея, коррекция межбровных морщин средней и тяжелой степени тяжести | Не применимо | Не применимо | Не применимо | Не применимо |
Примечание. *Данные на 2018 г.; **данные ГРЛС; ***Ланчжоусский институт биологической продукции.
Следует отметить, что в литературе представлены скудные данные относительно препаратов Релатокс и Миотокс российского производства и корейского препарата Ботулакс. В связи с этим по некоторым аспектам осуществить их сравнение с другими препаратами БТА не представляется возможным.
Производство и состав препаратов БТА
Как уже говорилось ранее, препараты БТА продуцируются бактериями Clostridium botulinum. В естественной среде эти бактерии производят исключительно БТА в виде белковых комплексов различного размера, при этом серотип нейротоксина и белковый состав комплекса зависят от штамма организма. В производстве используют штамм Hall [18].
Смесь получаемых белков-токсинов разделяют и очищают, после чего она может содержать несколько нейротоксиновых белковых комплексов. Существует разница между препаратами Ботокс и Диспорт в принципах очистки. Первый очищается путем многократного осаждения и повторного растворения, тогда как второй — методом раздельных колонн [19]. В зависимости от организации процесса после очистки в препарате остаются несколько белковых комплексов из числа синтезируемых бактерией или же только нейротоксин массой ~150 кДа. Некоторые продукты на данном этапе, как, например, Диспорт, могут содержать в получаемом белковом комплексе флагеллины — белки, характеризующиеся высоким риском иммуногенности [20, 21]. Другие продукты содержат только БТА 150 кДа, как, например, ксеомин (табл. 2) [20, 22]. Необработанные препараты лекарственного вещества БТА восстанавливаются и разбавляются для тестирования биологической активности, которое является важным компонентом производства.
Таблица 2. Различия производственного процесса препаратов ботулинического токсина типа A, зарегистрированных в Российской Федерации [32, 33]
| Параметры производства | Ботокс | Диспорт | Ксеомин | Лантокс | Релатокс | Миотокс | Ботулакс |
| Штамм C. botulinum | Hall A-hyper | Hall A | Hall A (ATCC 3502) | Hall A | Нет данных | Нет данных | Нет данных |
| Молекулярная масса | БТА-комплекс 900 кДА | БТА-комплекс 500 кДА | Только БТА 150 кДА | БТА-комплекс 900 кДА | БТА-комплекс | БТА-комплекс | БТА-комплекс |
| Форма выпуска | лиофилизат (высушенный в вакууме порошок) | Лиофилизированный порошок | Раствор для в/м введения в виде прозрачной или слабо опалесцирующей жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета | Лиофилизированный порошок | |||
| Условия и срок хранения | 2—8 °C, 36 мес | 2—8 °C, 24 мес | <25 °C, 36 мес | –5— –20 °C, 36 мес | 2—8 °C, 24 мес | 2—8 °C, 24 мес | 2—8 °C, 36 мес |
Биологическая активность
Как и для всех биологических препаратов, эффективность препаратов БТА выражается в единицах (ЕД): при этом 1 ЕД соответствует полулетальной дозе (LD50 — доза, вызывающая смерть 50% лабораторных животных) в биоанализе на мышах [23, 24]. Существуют исследования, демонстрирующие, что применение стандартных тестов и выражение активности препаратов БТА в относительных величинах дает существенно большую согласованность между лабораториями [25].
В настоящее время единственным производителем, получившим одобрение FDA на использование для определения биологической активности БТА культуры клеток нейронов, является Allergan, Inc. Их использование дает информацию о нейротоксичности и позволяет определить воспроизводимость продукции БТА. Это также сокращает количество используемых животных [27]. Хотя при дозировании используются стандартизованные единицы, существуют убедительные доказательства того, что клинический эффект 1 ЕД не является одинаковым между препаратами из-за различий в методологиях проведения биопроб, применяемых разными производителями. Причинами этих различий могут быть использование разных штаммов мышей, применение разных условий их содержания. Кроме того, может оказывать влияние время инъекции и количество альбумина [9].
Вспомогательные вещества и комплексообразующие белки
Значительное влияние на биологическую активность БТА могут оказывать используемые эксципиенты (вспомогательные вещества), в частности, желатин может снижать LD50 [28]. Часть вспомогательных веществ добавляют после тестирования единиц с целью обеспечения достаточного объема лекарственного препарата и его стабильности [29].
Говоря о желатине и других компонентах препаратов БТА, следует отметить, что регуляторные органы США и Европы вводят повышенные требования к их использованию, в том числе в связи со скрытым риском развития реакций гиперчувствительности [30]. Потенциально опасные вещества содержатся во многих препаратах БТА, но не в составе препарата Ботокс [13]. Важной особенностью именно препарата Ботокс является также наличие в составе комплексообразующих белков. То есть ботулотоксин представлен комплексом белка-токсина и других белков, в частности, клострадиального нетоксичного не-гемагглютинина и других нейротоксин-ассоциированных пептидов (НАП). В эксперименте in vitro Kukreja и соавт. (2007) продемонстрировано, что НАП обеспечивают структурную стабильность нейротоксинов за счет предупреждения преждевременной деградации [31].
Эту гипотезу подтвердили Cheng и соавт. (2008) в исследовании in vivo на мышах [34]. При этом Chen и соавт. (1997) в более ранних работах показали, что НАП не являются иммуногенными, хотя способны при определенных условиях вызывать образование не-нейтрализующих антител, не влияющих на клинический эффект препаратов [35].
Исследовательский коллектив Cai и соавт. (1999) показал в экспериментах in vitro и in vivo, что НАП увеличивают Zn2+-активность БТА, что повышает его эффективность [36].
В работе Gary и соавт. (2008) показано, что препараты, содержащие белковые комплексы БТА 900 кДА (Ботокс и Лантокс), обладают значительно более высокой активностью легкой цепи, которая сохранялась в носителях с pH 6 и 7, по сравнению с препаратом на основе БТА 150 кДА (Ксеомин) [37]. Соответственно, наличие в составе комплексообразующих белков (НАП) является преимуществом для препарата Ботокс, поскольку они стабилизируют, экранируют и потенцируют эндопептидазную активность легкой цепи БТА [38].
Все коммерчески доступные продукты БТА содержат человеческий сывороточный альбумин в качестве наполнителя, что позволяет уменьшить потерю токсина во время лиофилизации, предотвратить агрегацию белка и поверхностную адсорбцию, улучшить стабильность токсина и продлить срок хранения [32]. После добавления стабилизаторов препараты подвергают лиофилизации (Диспорт и Ксеомин) или вакуумной сушке, при этом жидкость удаляют при пониженном давлении воздуха без предварительного замораживания (Ботокс) (табл. 2) [39, 40]. Таким образом, существуют значимые различия этапов производства и состава препаратов БТА, которые могут влиять на клиническую эффективность и безопасность препаратов, а также обусловливают их невзаимозаменяемость.
Доклинические данные по препаратам БТА
В эксперименте in vitro, проведенном Rupp и соавт. (2021), выполняли сравнительную оценку ферментативной активности препаратов Ботокс и Ботулакс (3 флакона/серия). Содержимое флаконов восстанавливали буферным раствором для гидролиза в течение 30 мин при 37 °C, а затем проводили реакцию с коммерческим субстратом. Продукты расщепления разделяли при помощи хроматографии, после чего проводили количественную оценку посредством флуоресцентного детектирования. По результатам первого испытания активность легкой цепи препарата Ботулакс через 6, 12 и 18 ч составила соответственно 84,9; 84,6 и 83,6% от активности легкой цепи препарата Ботокс, по результатам второго — 75,1; 74,6 и 72,5% (p<0,001). Исследователи сделали вывод, что препарат ботулакс характеризуется более низкой ферментативной активностью по сравнению с препаратом Ботокс [41].
Еще одно различие препаратов БТА, как сообщалось ранее, заключается в получении разных результатов определения стандартизованных единиц в тестах на животных при определении LD50. С 2000 г. в США при регистрации и последующей маркировке препарата ботулинического токсина серотипа B — Rimabotulinumtoxin B применяют термин «невзаимозаменяемость единиц», а в Европе с 1994 г. этот пункт включен в документацию препаратов, содержащих onabotulinumtoxin A и abobotulinumtoxin A [42].
Следует отметить, что результаты, полученные на моделях на животных, необходимо рассматривать с осторожностью применительно клинической практике. Одно из сравнительных доклинических исследований препаратов БТА проведено Aoki (1999). Для сравнения эффективности препаратов использовали эксперимент на мышах с применением шкалы отведения пальца, а также проводили эксперимент на кроликах, у которых измеряли антигенный потенциал. Сравнивали препарат Ботокс и диспорт. По результатам эксперимента Ботокс проявил в 4 раза большую активность по сравнению с препаратом диспорт [43].
Нейтрализующие антитела не фиксировали даже через 8 мес после лечения препаратом Ботокс. «Терапевтическое окно» для Ботокс, рассчитанное с использованием средней эффективной дозы (ED50), было более чем в 2 раза выше по сравнению с препаратом Диспорт [43].
В эксперименте Chung и соавт. (2013) сравнили эффект 4 препаратов БТА на составные потенциалы действия икроножной мышцы мышей [44]. Onabotulinumtoxin A (Ботокс) проявлял превосходящую или сопоставимую эффективность с другими препаратами БТА.
Клинические данные по препаратам БТА
Скорость наступления и длительность эффекта
В двойном слепом рандомизированном исследовании Carruthers и соавт. (2005) провели сравнительную оценку эффекта от введения 4 различных доз препарата Ботокс для коррекции межбровных морщин у женщин. Авторы отметили, что положительный эффект от введения препарата сохраняется от 3 до 6 мес или дольше. По объективным показателям введение БТА в дозе 10 ЕД существенно менее эффективно, чем дозы 20, 30 или 40 ЕД, — частота рецидивов через 4 мес в группах составила соответственно 83, 33, 30 и 28%. Удовлетворенность участниц была высокой во всех группах [45].
Опубликовано несколько исследований, в которых изучали время наступления эффекта различных препаратов БТА. Так, по данным открытого исследования Beer и соавт. (2011) почти половина пациентов (48%) с межбровными морщинами умеренной и тяжелой степени при введении 20 ЕД onabotulinumtoxin A (Ботокс) отметили наступление эффекта в первый день (оценка скорости наступления эффекта врачами до 2-го дня не проводилась). На момент первой клинической оценки (2-й день) по мнению врачей, эффект коррекции отмечался у 87% пациентов. Сопоставимые оценки пациентов и врачей в отношении клинической эффективности сохранялись на протяжении всего исследования (3-й день – 93% и 91%, соответственно, 4-й день — 98% и 100% и в последующий период наблюдения — 100%). Авторы пришли к выводу, что onabotulinumtoxin A (Ботокс) характеризуется быстрой скоростью наступления эффекта [46].
В работе Rappl и соавт. (2013) с участием 180 пациентов средняя скорость наступления эффекта у женщин составила для onabotulinumtoxin A, incobotulinumtoxin A и abobotulinumtoxin A 5,29; 3,02 и 5,32 дня, при этом разница была статистически незначимой (p>0,05). Скорость наступления эффекта у мужчин выше, чем у женщин, для любых препаратов БТА (p<0,05) [47].
В рамках этого же исследования оценили длительность достигнутого эффекта, которая также различалась у препаратов БТА. У мужчин при введении препаратов onabotulinumtoxin A, incobotulinumtoxin A или abobotulinumtoxin A эффект сохранялся соответственно в течение 116,61; 121,14 или 115,81 дня, у женщин — в течение 140,65; 146,12 или 139,69 дня.
Fagien и соавт. (2017) и de Boulle (2018) представили результаты исследования 3-й фазы, посвященные оценке эффективности onabotulinumtoxin A (Ботокс) у 1178 пациентов с лобными и межбровными морщинами. Через 30 дней отмечено улучшение внешнего вида лобных морщин, по оценке исследователей и пациентов (у 61,4% пациентов, по крайней мере, на 2 балла по специальной шкале). Этот эффект сохранялся до 180 дней [48, 49].
При сравнении стойкости эффектов препаратов Ботокс и диспорт в отношении межбровных морщин в исследовании Lowe и соавт. (2006) с участием 62 пациентов частота рецидивов через 16 нед у участников, которым вводили Ботокс, составила 23%, а у тех, кто получал диспорт, — 40% (p<0,05). Авторы заключили, что Ботокс по сравнению с диспортом имеет существенно более пролонгированное действие [50]. Кроме того, метаанализ 4 публикаций по исследованиям продолжительности эффектов onabotulinumtoxin A (Ботокс) с участием 621 пациента проведен Glogau и соавт. (2012). По данным анализа средняя продолжительность эффекта составила 120 дней при оценке при максимальном нахмуривании и 131 день при оценке в покое [51].
Диффузия препаратов БТА
Особое внимание следует уделить различиям в распределении препаратов БТА в тканях. Так, Trindade De Almeida и соавт. (2007) провели пилотное исследование по сравнению диффузии 2 препаратов БТА: Диспорт и Ботокс. Препараты вводили 4 раза в соотношениях доз 1:2,5, 1:3 или 1:4. Для оценки распространения препарата измеряли зону ангидроза. По результатам через 6 мес после применения препарата Диспорт зона ангидроза была на 7%больше, чем при применении препарата Ботокс. При этом миорелаксирующий эффект существенно не различался (p>0,05) [52].
Аналогичные результаты получили Cliff и соавт. (2008) в двойном слепом исследовании с участием 12 пациентов. Площадь ангидроза после применения препарата Диспорт была статистически значимо выше, чем после использования препарата Ботокс (2,7±0,78 см2 против 1,8±0,65 см2, p=0,005) [53]. Эти данные также подтвердили Hexsel и соавт. (2012) [54].
В исследовании Kerscher и соавт. (2012) сравнено распространение препаратов Ботокс, диспорт и Ксеомин. Результаты работы показали, что Ксеомин и Ботокс имеют сопоставимую площадь распределения через 6 нед и площадь под кривой эффекта через 6 мес. Однако диспорт обладал статистически значимо большей максимальной площадью ангидроза в течение 6 нед и площадью под кривой эффекта через 6 мес по сравнению с обоими препаратами (p<0,05 для всех сравнений) [55].
Исследователи из Китая Jiang и соавт. (2014) провели сравнительный анализ диффузии препаратов Ботокс и Лантокс при коррекции межбровных морщин в рамках двойного слепого контролируемого исследования. Участницам (n=20, 18—60 лет) осуществляли 4 инъекции препаратов БТА: один из препаратов (Ботокс и Лантокс) вводили подкожно в левую медиальную область лба, лоб и внутрикожно в левую латеральную область лба, а другой препарат в тех же областях справа. Через 14 дней проводили тест Минора (или крахмал-йодный тест) для оценки площади ангидроза [56]. Зафиксировано, что площадь пятна ангидроза при использовании препарата лантокс была больше по сравнению препаратом Ботокс (внутрикожная инъекция — на 24,7%, p<0,05; подкожная инъекция — на 13,1%, p<0,05). Авторы заключили, что по сравнению с препаратом Лантокс препарат Ботокс обладает меньшей диффузией [57]. Все указанные авторы сходятся во мнении, что более низкая степень распространения, характерная, в частности, для препарата Ботокс, является преимуществом с позиции более точной локализации клинического эффекта, что позволяет оптимизировать соотношение риск/польза [52—55].
Иммуногенность
Одним из критических моментов, обусловливающих эффективность препаратов БТА, является их иммуногенность, т.е. способность при попадании в организм вызывать образование антител. Клинически значимым является только процесс образования антител к нейротоксину массой 150 кДа, так как в этом случае может нейтрализовываться биологическая активность БТА. Современные составы всех препаратов БТА позволяют минимизировать риск сероконверсии, однако в настоящее время ни один производитель не может полностью гарантировать нулевую иммуногенность БТА. Сероконверсия наблюдается у пациентов как в отношении БТА, содержащих КОБ, так и без КОБ в структуре [20].
Наибольшее число исследований по иммуногенности проведено по препарату Ботокс. В 2010 г. Naumann и соавт. опубликовали метаанализ 16 исследований, посвященных определению иммуногенности препарата Ботокс при его использовании по разным показаниям с общим участием 2240 пациентов. Пациентам проводили 1—15 циклов терапии (в среднем 3,8 цикла). Суммарная доза в одном цикле варьировала от 10 или 20 ЕД при использовании для коррекции межбровных морщин и до 20—500 ЕД при лечении спастической кривошеи. Зафиксирована сероконверсия у 4 (1,28%) из 312 пациенток при спастической кривошее, у 2 (0,28%) из 718 при коррекции межбровных морщин, ни у одной из 22 пациенток при гиперактивном мочевом пузыре, у 1 (0,32%) из 317 при спастичности после перенесенного инсульта и у 4 (0,46%) из 871 при первичном гипергидрозе подмышечных областей — всего у 11 (0,49%) из 2240 пациенток. Стоит отметить, что только 3 пациентки с сероконверсией отметили клинические проявления резистентности к onabotulinumtoxin A. При условии применения препаратов БТА по эстетическим показаниям факт сероконверсии, как правило, не ассоциирован с изменением эффективности и не принимается во внимание [58].
В недавно опубликованный метаанализ, представленный Jankovic и соавт. (2021), включены данные 33 клинических исследований с общим участием 6128 пациентов и 30 тыс. записей о проведенных процедурах по 10 основным показаниям для применения onabotulinumtoxin A (Ботокс). Частота сероконверсии варьировала от 0 до 1,4% (общая — 0,5%) в зависимости от показания для использования препарата Ботокс [59].
Оба автора сделали вывод о том, что частота образования антител к onabotulinumtoxin A очень низка и редко приводит к снижению эффективности лечения. Согласно проведенному Mathevon и соавт. (2019) независимому систематическому обзору 14 публикаций по изучению иммуногенности, частота образования нейтрализующих антител составила менее 1% без существенной разницы между препаратами БТА (p>0,05) [60].
Удовлетворенность пациентов
Отдельного внимания заслуживают исследования, посвященные сравнению уровня удовлетворенности пациентов проведенными процедурами коррекции с применением разных препаратов БТА.
В работе Stotland и соавт. (2007) с участием 58 женщин с межбровными морщинами оценивали удовлетворенность пациентов при помощи опросника Facial Lines Treatment Satisfaction Questionnaire (опросник по удовлетворенности коррекцией морщин лица). После применения препарата Ботокс на 30-й и 120-й дни 95 и 86% участниц соответственно сообщили о высокой удовлетворенности результатами и условиями процедуры [61]. В рамках другого исследования, проведенного de Boulle (2009), 40 пациентов с морщинами верхней части лица получали Ботокс. Все они дали высокую оценку результатам коррекции. В случае если оценки снижались, пациентам воспроизводили лечение, но уже с применением препарата диспорт. По результатам исследования доля пациентов, получавших Ботокс и Диспорт, которые сообщили, что очень удовлетворены тем, что их лицо стало моложе, выглядело менее усталым составила 83% против 36%, 90% против 39% и 83% против 33% соответственно. Удовлетворены или очень удовлетворены процедурой 100% пациентов при применении препарата Ботокс и 31% пациентов при введении препарата Диспорт. Препарату Ботокс отдали предпочтение 69% пациентов [62].
В уже упомянутом исследовании Lowe и соавт. (2006) на 12-й неделе у пациентов, получивших onabotulinumtoxin A (Ботокс) в дозе 20 ЕД для коррекции межбровных морщин, средние оценки привлекательности (3,4±1,06) и степени удовлетворенности внешностью (3,6±1,22) были статистически значимо выше, чем у пациентов, получивших диспорт в дозе 50 ЕД (n=31, p=0,01) [50].
Согласно данным Rivkin и соавт. (2020), 787 пациентов, получавших onabotulinumtoxin A (Ботокс) в дозе 64 ЕД (20 ЕД для коррекции лобных морщин, 20 ЕД для коррекции межбровных морщин и 24 ЕД для коррекции периорбитальных морщин) были менее обеспокоены выраженностью морщин, а также чувствовали себя более молодыми и привлекательными уже через 30 дней, и этот эффект сохранялся до 180-го дня после применения препарата [63]. Схожие данные получили Ogilvie и соавт. (2019): на 180-й день после процедуры от 91,7 до 93,6% пациентов отметили, что результат одновременной коррекции лобных и межбровных морщин препаратом Ботокс соответствовал их ожиданиям или превзошел их [64]. Palm и соавт. (2020) в своей работе показали то же: на 180-й день 89,2% пациентов в возрасте от 18 до 34 лет были «преимущественно удовлетворены» или «очень удовлетворены» применением препарата Ботокс [65]. По результатам ретроспективного анализа Trindade de Almeida и соавт. (2015) отметили, что 98% врачей и 95% пациентов удовлетворены общим эффектом постоянного применения Ботокс в течение минимум 5 лет [66].
Кроме того, опубликованы результаты крупного исследования удовлетворенности результатами коррекции межбровных морщин препаратами БТА в Южной Америке с участием женщин, которые прошли не менее 2 циклов лечения onabotulinumtoxin A (Ботокс) и впоследствии получали incobotulinumtoxin A (Ксеомин). После этого женщинам предоставляли возможность продолжить использование incobotulinumtoxin A или вернуться к onabotulinumtoxin A. По результатам анализа 92% субъектов первоначально перешли на incobotulinumtoxin A из-за более низкой стоимости процедуры. Однако 84% участниц снова переключились на onabotulinumtoxin A из-за недостаточной продолжительности эффекта incobotulinumtoxin A. Удовлетворенность onabotulinumtoxin A составила более 90%, а incobotulinumtoxin A — 34%.
Таким образом, авторы заключили что, удовлетворенность пациентов, применявших onabotulinumtoxin A, выше по сравнению с теми, у кого использовали incobotulinumtoxin A [67].
Обсуждение
Понимание существующих различий важно для клиницистов с точки зрения разных аспектов. Различия в производстве препаратов БТА определяют их несоответствие в клинических эффектах и уровне безопасности.
При этом основой для принятия решений об использовании тех или иных препаратов должны являться уровень доказательности и степень проработанности тех или иных параметров лекарственного препарата.
В связи с этим следует упомянуть тот факт, что на данный момент наибольшим уровнем доказательности обладает onabotulinumtoxin A (Ботокс). Сегодня в базе данных PubMed представлено более 10 тыс. публикаций по данному препарату, которые описывают отдельные вопросы эффективности, безопасности, а также отношение к нему пациентов.
На основании проведенного обзора результатов доклинических и клинических исследований следует в очередной раз подчеркнуть отсутствие биосимилярности и взаимозаменяемости препаратов БТА, что критически важно, поскольку это непосредственно отражается на клинической эффективности и безопасности препаратов, а также на удовлетворенности пациентов результатами лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.