Учащение случаев появления патогенов с множественной лекарственной устойчивостью считается одной из наиболее серьезных угроз для всемирного здравоохранения и напрямую связано с чрезмерным использованием антибиотиков [1]. Пациентам с симптомами острых заболеваний дыхательных путей и синдромом системной воспалительной реакции (SIRS) или с подозрением на сепсис часто назначают антибиотики, хотя более 40% респираторных инфекций вызвано вирусами [2, 3]. Например, в недавнем масштабном исследовании Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) у 86% пациентов, страдающих пневмонией, возбудителями заболевания были вирусы или возбудители не были идентифицированы [3]. Несмотря на большую доступность ускоренной молекулярной вирусной диагностики [4], антибиотики слишком часто назначают пациентам с острыми респираторными заболеваниями «на всякий случай», главным образом из-за обеспокоенности врачей по поводу сопутствующих бактериальных коинфекций и риска отказа от лечения. Кроме того, врачи назначают длительные курсы антибиотиков из-за отсутствия клинических признаков, показывающих улучшение состояния пациента. Неоправданно длительные сроки лечения могут быть результатом использования фиксированных схем приема антибиотиков в соответствии с действующими международными и местными инструкциями по применению, хотя у пациентов могут наблюдаться различные варианты течения заболевания.

Таким образом, большое значение имеет диагностический маркер, дающий информацию о вероятности бактериальной инфекции и нормализации состояния пациента, обладающий высоким потенциалом для улучшения клинической оценки пациентов, помощи врачам в принятии решений относительно назначения антибиотиков и возможного улучшения результатов лечения. В этом контексте в последнее время большое внимание привлечено к использованию маркера ответа организма, прокальцитонина (ПКТ), в качестве дополнения к результатам клинического обследования. Уровни ПКТ позволяют отличить бактериальные заболевания от вирусных, вследствие чего появилась возможность безопасного снижения частоты назначения антибиотиков и более раннего прекращения терапии [5—7]. Экспрессия ПКТ повышается в эпителиальных клетках, которые сталкиваются с бактериальными патогенами, и таким образом маркер информирует о риске бактериальной инфекции при первоначальной оценке состояния пациента [8]. И наоборот, экспрессия ПКТ понижена у пациентов с вирусными инфекциями [9]. Кроме того, уровень ПКТ уменьшается в ходе проводимого лечения бактериальной инфекции. Включение ПКТ-теста в общую оценку диагностики может дополнить традиционные клинические показатели и результаты других диагностических и микробиологических исследований, а также влиять на выбор терапии пациентам с подозрением на бактериальную инфекцию [10].

ПКТ-тест может помочь врачу принять решение о назначении антибактериальных препаратов индивидуально каждому пациенту. Как показано в недавних исследованиях, такая стратегия сокращает длительность приема антибиотиков и может снизить уровень смертности, избавляя от побочных эффектов препаратов и риска неудачного исхода лечения [6, 7]. Более того, в нескольких отчетах сообщалось о положительном влиянии стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) на исход лечения пациентов с сепсисом, а в текущих руководствах по лечению сепсиса рекомендуется придерживаться стратегии уменьшения экспозиции антибиотиков [11—13]. Знание кинетики ПКТ имеет прогностическое значение, которое может определять необходимость проведения дополнительных диагностических исследований или использования других терапевтических стратегий, а также сроки выписки пациентов [14]. Основываясь на имеющихся данных, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) недавно одобрило применение ПКТ-теста для контроля за приемом антибиотиков при лечении острых респираторных заболеваний и сепсиса в США.

Тем не менее одним из препятствий для более широкого внедрения ПКТ-теста в общую практику является отсутствие разработанного алгоритма его клинического применения, поскольку во всех предыдущих исследованиях были использованы различные протоколы ПКТ-теста в зависимости от клинических условий (учреждения первичной помощи, отделения неотложной помощи и отделения интенсивной терапии) и типа инфекций, например внебольничной пневмонии (ВБП), бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или обострения астмы, сепсиса и послеоперационного сепсиса [8]. Рекомендации по алгоритму различались в пунктах определения сроков следующего проведения ПКТ-теста и конкретных инструкциях по лечению. Несколько пороговых значений ПКТ, использованных для рекомендаций о прекращении приема антибиотиков, также усложняли следование алгоритму (диапазон пороговых значений — ≤0,25/≤0,1 мкг/л для прекращения приема антибиотиков у пациентов в отделениях неотложной помощи и общих отделениях; ≤0,5/≤0,25 мкг/л — у пациентов в отделениях интенсивной терапии; снижение на ≥80% от наибольшего уровня — у пациентов с сепсисом). Кроме того, отсутствуют рекомендации по использованию результатов исследования ПКТ в динамике клинического течения процесса и принятию решений относительно антибактериальной терапии. Таким образом, разработка согласованного алгоритма применения теста у пациентов с подозрением на бактериальную инфекцию с учетом указанных аспектов может повысить эффективность и безопасность использования ПКТ-теста в обычных клинических условиях.

Исходя из этого, международный семинар экспертов ставил своей целью восполнение этого пробела, обсуждение оптимального применения ПКТ-теста в общей клинической практике, включая имеющиеся данные для включения теста в клинические протоколы и схему рабочего процесса, и достижение соглашения по этим вопросам.

Однодневный семинар прошел в Берлине в конце сентября 2018 г. Согласованные алгоритмы по использованию ПКТ-теста в клинической практике были разработаны многопрофильной группой, которая включала 19 экспертов из 12 стран. Специалисты разных специальностей представляли стороны, по-разному заинтересованные в реализации СКАТ в клинической практике. Так, в группу входили представители следующих направлений: интенсивной терапии (как интенсивной медицины, так и интенсивной хирургии), неотложной медицинской помощи, респираторной медицины, клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, фармации, безопасности пациентов и лабораторной медицины (см. таблицу).

Группа экспертов проанализировала данные интервенционных исследований СКАТ с использованием ПКТ-теста и обсудили различные подходы и алгоритмы, включая те, в которых не было зарегистрировано снижения экспозиции антибиотиков. Специалисты также обсудили клинические данные разных групп пациентов, таких как пребывающие в учреждениях первичной помощи [15], отделениях неотложной помощи [16], интенсивной терапии [7, 17] или гериатрии, и обменялись собственным практическим опытом из общей клинической практики. Кроме того, ученые поделились опытом в отношении процесса СКАТ с использованием ПКТ-теста и его введения в лечебную практику. На основании обсуждений были предложены три модифицированных алгоритма использования ПКТ-теста у пациентов с состоянием легкой, средней и тяжелой степени.

Были открыто обсуждены и рассмотрены спорные вопросы, и в ходе нескольких дискуссий в алгоритмы вносились изменения, пока эксперты не пришли к согласию. Все участники семинара в тот же день голосовали следующим образом по каждому из алгоритмов: 1) согласен, 2) не согласен или 3) воздерживаюсь от голосования. Голосование проходило по модифицированному дельфийскому методу [18].

Эксперты единогласно проголосовали за алгоритмы 1, 2, 3 (рис. 1—3).

Концепция СКАТ с использованием ПКТ-теста была впервые применена у пациентов с инфекционными заболеваниями нижних дыхательных путей, находящихся в отделениях неотложной помощи [19]. Учитывая, что уровень ПКТ остается низким (ПКТ не обнаруживается) при вирусной инфекции и возрастает при бактериальной, по алгоритму настоятельно рекомендовалось или не рекомендовалось назначать антибиотики, если уровни ПКТ составляли менее 0,1 мкг/л или менее 0,25 мкг/л соответственно. Алгоритм также включал некоторые в последующем исключенные критерии, поэтому пациентам, подверженным очень высокому риску бактериальных осложнений, все равно могли эмпирически назначаться антибиотики, несмотря на низкие уровни ПКТ. Соответственно была дана двухуровневая рекомендация начала лечения антибиотиками пациентам с ПКТ выше 0,25 мкг/л (рекомендуется антибиотик) и ПКТ выше 0,5 мкг/л (настоятельно рекомендуется антибиотик). Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты назначения антибиотиков, особенно пациентам с бронхитом и обострением ХОБЛ.

В рамках более поздних исследований изучалось применение ПКТ-теста не только для эмпирического начала антибактериальной терапии, но также для мониторинга ответа на лечение и принятия решения о прекращении антибактериальной терапии на индивидуальной основе [19, 20]. Падение уровня ПКТ ниже 0,25 мкг/л или по меньшей мере на более 80—90% от наибольшего значения использовали в качестве пороговых значений «правила остановки». Этот подход еще больше снизил экспозицию антибиотиков за счет сокращения продолжительности терапии, особенно у пациентов с ВБП. Впоследствии в масштабном швейцарском рандомизированном исследовании было установлено, что такой подход является высокоэффективным для снижения длительности курса антибиотиков более чем на 3 сут без повышения риска неблагоприятного исхода [16, 21].

На сегодняшний день в разных странах и разных клинических условиях проведено несколько аналогичных испытаний (от учреждений первичной помощи до отделений неотложной помощи и от терапевтических отделений до отделений интенсивной терапии). Недавний метаанализ, включающий данные 6708 пациентов с различными типами респираторных инфекций и различными степенями тяжести заболевания из 26 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в 12 разных странах, проанализировал результаты принятия решений о назначении антибиотиков пациентам с респираторными инфекциями на основании результатов ПКТ-теста [22, 23] по сравнению с результатами, полученными при метаанализе совокупных данных; метаанализ данных пациентов позволил стандартизировать определение исходов лечения и анализ подгрупп по типу инфекции и клиническим условиям. Исследование показало, что использование ПКТ-теста при респираторных инфекциях снижает экспозицию антибиотиков с 86 до 72%, а общую экспозицию с 8,1 до 5,7 сут, побочные эффекты от антибиотиков с 22,1 до 16,3%, смертность на 14% (с 10 до 8,6%).

Результаты были сопоставимыми с данными учета различных медицинских подразделений (учреждения первичной помощи, отделения неотложной помощи или интенсивной терапии) и клинических типов инфекций (пневмония, бронхит, обострение ХОБЛ).

Вторичный анализ пороговых значений ПКТ, использованных в исследованиях, показал, что основные пороговые значения, учитываемые для начала лечения антибиотиками, были адаптированы к степени тяжести состояния. Таким образом, для пациентов с состояниями легкой или средней степени тяжести в учреждениях первичной медицинской помощи или отделениях неотложной помощи было использовано пороговое значение ПКТ, равное 0,25 мкг/л, в то время как для пациентов с тяжелыми заболеваниями (например, требующими госпитализации в отделение интенсивной терапии) в основном использовалось пороговое значение, равное 0,5 мкг/л [24].

Аналогичным образом поводом для прекращения приема антибиотиков было снижение уровня ПКТ ниже 0,25 мкг/л или 0,5 мкг/л при состояниях легкой/средней или тяжелой степени соответственно, или когда уровень ПКТ уменьшался более чем на 80% от наибольшего значения [8].

Концепция использования ПКТ-теста для назначения индивидуального антибактериального лечения также подходит для ведения пациентов с сепсисом в отделении интенсивной терапии. Тем не менее первоначально возникали сомнения по поводу без-опасности применения этого подхода при лечении пациентов с крайне тяжелым состоянием, поскольку слишком короткие курсы антибиотиков могли привести к рецидиву инфекции и повышенной смертности. Первая экспериментальная проверка концепции, в ходе которой обследовались пациенты отделения интенсивной терапии с сепсисом [14], выявила снижение экспозиции антибиотиков без выраженного негативного влияния на исход лечения. Рекомендовалось прекращение приема антибиотика при более высоких пороговых значениях ПКТ для пациентов с сепсисом (0,5—1 мкг/л), а также применялась кинетика ПКТ (снижение на более чем 90% от наибольшего уровня). Впоследствии эта концепция была подтверждена в многоцентровом исследовании PRORATA [17], в котором использование ПКТ-теста показало эффективность и безопасность для пациентов с сепсисом. Поскольку пациенты с сепсисом в отделениях интенсивной терапии априори подвержены высокому риску, а продолжительность лечения играет решающую роль, ПКТ-тест применяли главным образом для раннего прекращения лечения, не основываясь на прошлом опыте [25]. Позднее эта концепция показала эффективность в исследовании использования антибиотиков по данным прокальцитонинового теста (Stop Antibiotics on guidance of Procalcitonin — SAPS), в котором антибиотики были назначены всем пациентам с подозрением на сепсис. Их прием рекомендовали прекратить, когда любое значение ПКТ снижалось как минимум на 80% от наибольшего значения и (или) когда уровень ПКТ регистрировали ниже 0,5 мкг/л. По сравнению со стандартным лечением использование ПКТ привело к снижению экспозиции антибиотиков (продолжительность приема антибиотиков сократилась с 7 до 5 сут) и повышению выживаемости (на 6,1% и выше) [7].

Недавний метаанализ 11 исследований СКАТ с использованием ПКТ-теста у пациентов с сепсисом в критическом состоянии [26] также выявил, что у 2252 больных, получавших лечение под контролем ПКТ-теста, смертность была ниже по сравнению с 2230 пациентами контрольной группы (21,1% против 23,7%). При анализе подгрупп, разделенных по типу инфекции (поражены дыхательные пути, мочевыводящие пути, брюшная полость, кожа или центральная нервная система), определению сепсиса-3 или степени тяжести состояния, определяемой по динамической оценке органной недостаточности [SOFA], наличию септического шока/почечной недостаточности или необходимости использования сосудосуживающих средств/вспомогательной вентиляции легких, результаты были сопоставимы. Результаты исследования также показали, что применение ПКТ-теста у пациентов с сепсисом приводит к более раннему прекращению приема антибиотиков с сокращением продолжительности лечения с 10,4 до 9,3 сут, причем более сильный эффект наблюдался у пациентов с сепсисом меньшей степени тяжести и пациентов с респираторными инфекциями. Дальнейший метаанализ выявил, что повышенная выживаемость была связана с использованием алгоритма ПКТ-теста только для полного прекращения приема антибиотиков, тогда как среди пациентов отделения неотложной помощи использование ПКТ-теста для начала приема антибиотиков или смешанного лечения не снизило уровень смертности [27].

Кроме того, метаанализ, посвященный исследованиям с участием пациентов, у которых наблюдался бактериальный рост при посеве, также обнаружил значительную эффективность использования ПКТ-теста для назначения антибиотиков без подтвержденных неблагоприятных клинических исходов, несмотря на более короткую продолжительность приема препаратов [28].

Помимо исследований, продемонстрировавших эффективность и безопасность СКАТ с использованием ПКТ-теста, некоторые исследования имели отрицательные результаты.

Во-первых, исследование PASS было интервенционным, ставящим целью оценку возможности повышения выживаемости путем раннего начала приема антибиотиков и увеличения дозы при повышении уровня ПКТ. Хотя в обследуемой группе, которой назначали ПКТ-тест, были усилены диагностические и терапевтические меры, это не оказало положительного воздействия на результат. Отсутствие эффекта могло быть обусловлено преобладанием побочных эффектов антибиотиков над преимуществами более раннего их назначения [29, 30].

Во-вторых, недавно опубликованное многоцентровое исследование ProACT, в котором изучалось использование ПКТ-теста при инфекции нижних дыхательных путей в больницах США [31], не продемонстрировало какую-либо пользу ПКТ-теста, несмотря на то что алгоритм применялся по аналогичному методу, успешно используемому в европейских исследованиях [24]. Такой результат мог быть обус-ловлен несколькими факторами: включением пациентов с заболеванием очень легкой степени тяжести и низкой вероятностью бактериальной инфекции (крайне низкие медианные значения ПКТ, прежде всего легкая ВБП, большое число пациентов с астмой и бронхитом), недостаточным соблюдением алгоритмов и протоколов исследования в отношении как принятых, так и выписанных из учреждения первичной помощи пациентов, недостатком опыта работы с ПКТ-тестом и очень коротким временем применения антибиотиков как в контрольной группе, так и в группе ПКТ-теста [24]. Недостаточный опыт работы исследователей с ПКТ-тестом и малое количество случаев применения ПКТ-теста (26—111 пациентов в 2,5 года/центр) не позволили врачам должным образом ознакомиться с концепцией ПКТ-теста и проникнуться доверием к этому подходу.

В-третьих, в недавно опубликованном исследовании HiTEMP было изучено значение ПКТ-теста для проведения лечения антибиотиками у пациентов отделения неотложной помощи с лихорадкой с позиции частоты назначения антибиотиков, клинических исходов и затрат [32]. Исследователи не обнаружили какой-либо дополнительной пользы ПКТ-теста, считая, что, хотя лечение с его использованием не уступает в плане безопасности, ПКТ-тест влияет на частоту назначения антибиотиков. Из этого исследования также было извлечено несколько важных уроков, которые могут помочь лучше понять алгоритм применения ПКТ-теста в клинической практике и должны быть учтены в разработке последующих испытаний [33]. В исследование были включены неселективно отобранные пациенты с лихорадкой, включая пациентов с конкретным диагнозом (например, кожные инфекции, инфекции мягких тканей, брюшной полости и мочевыводящих путей). У таких пациентов ПКТ-тест не имеет значения при клинической оценке, поскольку решение о назначении антибиотиков уже принято. Исследователи проводили только одно измерение ПКТ с высоким пороговым значением (более 0,5 мкг/л) при поступлении пациента в отделение неотложной помощи. Поскольку пациентам с высоким риском бактериальной инфекции принято назначать антибиотики, неизбежен риск отрицательного результата (отказ от антибиотиков) при большом пороговом значении ПКТ (0,5 мкг/л); таким образом, для безопасного отказа от антибиотиков у пациентов этой группы предпочтительными могут быть более низкие уровни ПКТ: менее 0,25 или менее 0,1 мкг/л. Также надо иметь в виду, что в то время как большинство предыдущих исследований ориентировалось на повторные измерения ПКТ для раннего прекращения терапии, в этом исследовании проводили только одно измерение [24]. Приверженность протоколу с исследованием ПКТ была низкой: ½ пациентов принимали антибиотики, несмотря на низкий уровень ПКТ, что снова свидетельствует о необходимости лучшего информирования врачей и обеспечения обратной связи при лечении с применением ПКТ-теста.

В-четвертых, в исследовании BPCTrea был изучен алгоритм использования ПКТ-теста при лечении антибиотиками пациентов с ХОБЛ, поступивших в отделение интенсивной терапии для дыхательной поддержки аппаратом ИВЛ [34]. Хотя смертность на протяжении 28 сут была одинаковой как для группы с использованием ПКТ-теста, так и для группы, получавшей стандартную медицинскую помощь, по прошествии 3 мес более высокая смертность наблюдалась в группе ПКТ-теста. Повышение смертности было наиболее значительным среди пациентов, которые не сразу получали антибиотики на основании протокола. Если пациентам назначали антибиотики немедленно, смертность в группе ПКТ-теста не была ниже, чем в группе, получавшей стандартное лечение. Эти данные подтверждают рекомендацию сразу начинать лечение антибиотиками пациентов с высокой вероятностью бактериальной инфекции.

Продемонстрировано, что успешное осуществление программ СКАТ в госпитале требует комплексного подхода с упором на обучение всех заинтересованных сторон. В идеале этот образовательный процесс включает в себя регулярный аудит, определение эффективности на основании четких показателей результата и обратной связи со всеми вовлеченными сторонами для повышения доверия, уверенности и, в конечном итоге, приверженности методу для достижения желаемого эффекта — снижения частоты использования антибиотиков и, следовательно, устойчивости к антибиотикам со стороны проблемных возбудителей [35].

Это справедливо и для внедрения ПКТ-теста с целью разумного назначения антибиотиков пациентам с подозрением на бактериальную инфекцию. Недостаточное соблюдение алгоритма, наблюдаемое в некоторых интервенционных исследованиях, таких как proACT [31], отражает отсутствие опыта применения ПКТ-теста и его интерпретации в клиническом контексте, а также отсутствие доверия к эффективности и безопасности этого подхода.

В то же время успешная, основанная на образовании и просвещении интеграция СКАТ с использованием ПКТ-теста привела к уменьшению частоты использования антибиотиков и снижению резистентности бактерий. Кроме того, применение ПКТ-теста обусловило улучшение динамики ряда клинических показателей, таких как более низкие показатели повторного приема антибиотиков, меньшая частота инфекции Clostridium difficile и меньшая продолжительность пребывания в медицинском учреждении без негативного влияния на выживаемость [35]. Таким образом, знания в области применения ПКТ-теста могут способствовать формированию у врача уверенности в его использовании, что в сочетании с повышением качества общения с пациентами о рисках необоснованного приема антибиотиков приведет к более последовательному выполнению алгоритма и снижению частоты чрезмерного использования антибиотиков [10, 36].

Результаты как клинических испытаний, так и исследований эффективности применения этого подхода подтверждают мнение о том, что пороговые значения и алгоритм использования ПКТ-теста необходимо адаптировать к тяжести заболевания и клиническому риску пациента для обеспечения эффективного и безопасного его использования, а обучение, аудит и постоянная обратная связь необходимы для развития доверия и приверженности алгоритмам применения ПКТ-теста.

Основываясь на анализе доступных клинических исследований, группа экспертов согласились с тем, что для оптимального использования и создания надлежащих рекомендаций уровни ПКТ должны быть включены в контекст клинической оценки тяжести состояния пациента и вероятности бактериальной инфекции. Исходя из этого были разработаны три различных алгоритма стратификации пациентов, основанных на степени тяжести состояния (легкой, средней и тяжелой степени) и по принципу вероятности бактериальной инфекции (неопределенность и высокая вероятность инфекции) (рис. 1—3). Затем в оценку пациентов, не находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимо добавить пороговое значение ПКТ менее 0,25 мкг/л, а в оценку пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, следует добавить пороговое значение ПКТ менее 0,5 мкг/л, что указывает на низкую вероятность бактериальной инфекции. В то время как у пациентов с состоянием легкой степени тяжести и низкой вероятностью бактериальной инфекции низкий уровень ПКТ должен призывать врачей не использовать антибиотики, у пациентов с состоянием средней и тяжелой степени все еще может использоваться эмпирическое назначение антибиотиков с повторным определением ПКТ через 6—24 ч для повторной оценки необходимости продолжения антибактериальной терапии. Кроме того, пациентам, которые начали получать традиционное лечение антибиотиками, рекомендуется проходить серию ПКТ-тестов для мониторинга реакции на антибактериальную терапию и контроля инфекции. Падение ПКТ на более чем 80% от наибольшего значения и (или) падение ниже порогового значения стало четким индикатором нормализации состояния пациента, и раннее прекращение приема антибиотиков рекомендуется тогда, когда пациент клинически стабилен.

На рис. 1 представлен предложенный алгоритм для пациентов с заболеваниями легкой степени (например, для пациентов с бронхитом в учреждениях первичной помощи или отделениях неотложной помощи). Начальным шагом является анализ вероятности бактериальной инфекции до проведения исследования на основании клинической, рентгенографической оценки и, если имеется, микробиологического исследования. У пациентов с состояниями легкой степени тяжести и низкой вероятностью бактериальной инфекции низкий уровень ПКТ (менее 0,25 мкг/л) фактически исключает бактериальную инфекцию, и лечение антибиотиками не имеет смысла. Тем не менее для постановки окончательного (неинфекционного) диагноза могут потребоваться дополнительные диагностические обследования. Если есть опасения, что начальное значение было отрицательным из-за ранних стадий инфекции, может быть рассмотрена возможность проведения второго определения ПКТ в течение 6—24 ч до выписки пациента. Если уровень ПКТ выше 0,25 мкг/л, а наличие бактериальной инфекции становится более вероятным, следует начинать лечение антибиотиками. Уровень ПКТ необходимо измерять каждые 24—48 ч и прекратить прием антибиотиков, когда он станет меньше 0,25 мкг/л или снизится по меньшей мере на 80% по сравнению с наибольшим значением.

У пациентов с состояниями легкой степени тяжести и высокой вероятностью бактериальной инфекции, основанной на клиническом, рентгенологическом и микробиологическом обследованиях, уровень ПКТ менее 0,25 мкг/л все еще является критерием, свидетельствующим об отсутствии бактериальной инфекции, однако прием антибиотиков может быть начат на основании клинической оценки. Опять же, показания к применению антибиотиков должны быть пересмотрены через 24 ч после определения ПКТ по результатам дополнительных микробиологических исследований. Если уровень ПКТ более 0,25 мкг/л, высока вероятность бактериальной инфекции и следует немедленно начать прием антибиотиков. Для оценки ответа на лечение и контроля очага инфекции уровень ПКТ следует проверять каждые 24—48 ч. При снижении уровня ПКТ на более чем 80% по сравнению с наибольшим значением или падении до менее чем 0,25 мкг/л, можно прекратить прием антибиотиков, если пациент клинически стабилен.

На рис. 2 показан предложенный алгоритм для пациентов с состояниями средней степени тяжести, оцененных по клиническим показателям. Алгоритм использования ПКТ-теста в этой ситуации похож на рекомендуемый алгоритм при состояниях легкой степени тяжести, однако пациентам с низкой вероятностью бактериальной инфекции можно эмпирически назначать лечение антибиотиками, несмотря на низкие уровни ПКТ, чтобы повысить безопасность и доверие врачей.

На рис. 3 показан предложенный алгоритм для пациентов с тяжелым состоянием, находящихся в отделении интенсивной терапии. Рекомендовано лечение антибиотиками всех пациентов, включая пациентов с низким уровнем ПКТ. Тем не менее у пациентов с ПКТ менее 0,5 мкг/л следует начать дальнейшее диагностическое тестирование для поиска причин клинических симптомов или грибковых инфекций, не связанных с бактериальными инфекциями. Рекомендуется проводить повторный ПКТ-тест каждые 24—48 ч для принятия решения о прекращении приема антибиотиков, если уровень ПКТ снижается до 0,5 мкг/л или не менее чем на 80% от наибольшего значения.

Все предложенные алгоритмы необходимо соблюдать в осторожностью при ведении пациентов с иммуносупрессией (включая ВИЧ), аутоиммунными заболеваниями, муковисцидозом, панкреатитом, травмами, беременностью и малярией, а также пациентов, перенесших переливание большого количества крови. Кроме того, алгоритм следует применять при острых инфекциях, но не у пациентов с хроническими инфекциями (такими как абсцесс, остеомиелит, эндокардит). Если пациенты ранее получали лечение антибиотиками [37], уровень ПКТ также может быть низким, что может привести к недооценке инфекционных осложнений. При измерении уровня ПКТ следует убедиться, что для обеспечения максимальной безопасности используются только высокочувствительные приборы для определения ПКТ с достаточной точностью в соответствующих диапазонах пороговых значений. В большинстве актуальных исследований используется высокочувствительный иммуноанализ KRYPTOR («Brahms», Германия), функциональная чувствительность которого составляет 0,06 мкг/л [38, 39]. Таким образом, чтобы обеспечить точность измерений при низких уровнях ПКТ, аналитическая чувствительность прибора, выраженная функциональной, должна находиться в этом диапазоне. Кроме того, валидация должна потвердить приемлемую правильность количественного измерения (смещение и воспроизводимость) [34, 35].

ПКТ в качестве диагностического и прогностического маркера продемонстрировал многообещающие результаты в отношении оптимизации лечения антибиотиками каждого отдельного пациента с уменьшением экспозиции антибиотиков и улучшением клинических показателей у пациентов с острыми респираторными инфекциями и сепсисом [6, 23, 40, 41]. Соответствующие клинические алгоритмы были валидированы в интервенционных испытаниях, демонстрирующих эффективность и безопасность СКАТ с использованием ПКТ-теста. Было доказано, что соблюдение алгоритма применения ПКТ-теста является сложной задачей как в ходе испытаний, так и в реальной жизни, что связано с недостаточным опытом и, следовательно, неуверенностью в отношении интерпретации результатов теста и последующих мер. Кроме того, доказательств эффективности теста при наличии инфекций, отличных от инфекции нижних дыхательных путей или сепсиса, по-прежнему мало, а в несколько исследований были вовлечены пациенты с иммуносупрессией, что не позволяет обобщить результаты для этих пациентов [42]. Эти аспекты были учтены при доработке алгоритмов, которые в настоящее время основаны на клинической оценке тяжести состояния больных и вероятности бактериальной инфекции, и используют только одно пороговое значение ПКТ-теста для определения вероятности бактериальной инфекции.

Согласованное решение по клиническим алгоритмам часто принимается для конкретных показаний соответствующими группами специалистов — членов научных обществ. Сильной стороной настоящего подхода является то, что международная экспертная группа состоит из специалистов, представляющих различные заинтересованные стороны, которые реализуют СКАТ в госпитальных условиях, и обладающих большим научным, клиническим и практическим опытом работы с ПКТ-тестом (см. таблицу). Согласованное решение в отношении усовершенствованных алгоритмов было разработано на основе тщательного анализа и обсуждения имеющихся в настоящее время клинических данных и различных алгоритмов использования ПКТ-теста, включая критическую оценку исследований с отрицательными результатами, а также практический опыт специалистов, участвовавших в СКАТ. Исходя из этого, были выявлены и обсуждены проблемы использования ПКТ-теста в клинической практике и проблемы соблюдения текущих протоколов с целью доработки алгоритмов применения теста при реализации СКАТ и предоставления четкого алгоритма по работе, интерпретации значений ПКТ и принятию последующих мер. Полученные в результате усовершенствованные алгоритмы обеспечивают более унифицированный подход, дают рекомендации для использования у пациентов с состояниями легкой, средней или тяжелой степени тяжести независимо от показаний или отделения медицинского учреждения, что должно облегчить внедрение подхода в разных отделениях. Эксперты рекомендовали использовать ПКТ-тест для начала лечения антибиотиками главным образом у пациентов с низким риском и сомнительной вероятностью бактериальной инфекции, а у других пациентов — контролировать уровень ПКТ для раннего прекращения приема антибиотиков. В отношении пациентов с высоким риском алгоритм ориентирован на раннее прекращение лечения при низком уровне ПКТ и отсутствии доказательств бактериальной инфекции. Определение одного порогового значения ПКТ для пациентов с состояниями легкой и средней степени и тяжелой степени (0,25 и 0,5 мкг/л соответственно) облегчает внедрение подхода в практику.

Тем не менее у разработанного подхода имеются остаточные ограничения. Хотя согласованные алгоритмы основаны на клинических данных, а эффективность и безопасность пороговых значений и алгоритмов в основном были доказаны в интервенционных испытаниях, предложенное изменение алгоритма основано на экспертном мнении группы, должно быть продемонстрировано в клинической практике.

Предлагаемый в настоящем документе скорректированный алгоритм должен облегчить клиническое применение ПКТ-теста во всех отделениях лечебных учреждений, поскольку он включает также рекомендации по принятию дальнейших мер. Тем не менее опыт работы с ПКТ-тестом и обучение его правильному применению и интерпретации ос