Введение
Увеальная меланома (УМ) является наиболее часто встречающейся первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых [1]. У 80—85% больных УМ опухоль возникает из меланоцитов в сосудистой области глаза, в то время как остальные опухоли возникают из радужной оболочки и цилиарного тела [2, 3]. УМ отличается от меланомы кожи более агрессивным клиническим течением, обладает резистентностью к современным схемам противоопухолевого лекарственного лечения [4, 5]. УМ имеет плохой прогноз и высокий потенциал метастазирования. Так, у 25—31% пациентов развиваются метастазы в течение 5 лет, у 34—45% и 49% пациентов — в течение 10—15 и 25 лет соответственно [6, 7]. Печень является наиболее распространенным и часто единственным органом метастазирования УМ. При этом до 90% метастазов УМ в печень являются нерезектабельными ввиду их билобарного расположения [8].
Региональная химиотерапия является перспективным направлением лечения пациентов с метастазами УМ в печень, так как обеспечивает точечное высокодозное воздействие на них противоопухолевого лекарственного агента.
Представленный обзор включает в себя данные клинических исследований с применением трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) и изолированной химиоперфузии печени (ИХП). Другие методы локального контроля, такие как трансартериальная химиоинфузия, радиоиммуноэмболизация и радиочастотная аблация печени, не приводят к повышению показателя общей выживаемости (ОВ) по сравнению с лучшим альтернативным лечением [9—13].
ТАХЭ — метод регионального воздействия на опухоль путем селективного эндоваскулярного подведения химиотерапевтического агента высокой концентрации непосредственно к пораженному очагу с последующей пролонгированной ишемией. В качестве химиотерапевтического агента при УМ используют цисплатин, карбоплатин, митомицин, доксорубицин и их комбинации [14—16].
ИХП — это метод локального воздействия, суть которого заключается в формировании на первом этапе обходного вено-венозного шунта от бедренной вены к наружной яремной вене. Затем через лапаротомный доступ осуществляется сосудистая изоляция печени с позиционированием «подающей» канюли в собственной печеночной и «забирающей» канюли в ретропеченочном отделе нижней полой вены. После сосудистой изоляции печени эти канюли подключают к аппарату искусственного кровообращения с добавлением высокой дозы химиотерапевтического агента в условиях гипертермии [17]. В качестве цитостатического средства при ИХП наиболее часто используют мелфалан отдельно или в сочетании с фактором некроза опухоли (TNF-α).
Цель систематического обзора — сравнить методы ТЭХА и ИХП путем оценки их безопасности, непосредственных и отдаленных результатов применения у больных с метастазами увеальной меланомы в печень.
Материал и методы
Произведен систематический поиск и подбор публикаций в электронных базах PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), научной электронной библиотеке eLibrary (elibrary.ru) и библиотеке систематических обзоров Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com) в период с 1 января 2000 г. по 1 января 2022 г. Использованы следующие поисковые запросы:
— электронная база данных PubMed: («uveal melanoma», «choroidal melanoma» OR «ciliary body melanoma» OR «ciliochoroidal melanoma» OR «iridociliary melanoma» OR «iris melanoma» OR «intraocular melanoma» OR «ocular melanoma») AND (metastatic OR sage IV) AND («transarterial chemoembolization») AND (isolated hepatic perfusion) — 99 источников;
— научная электронная библиотека eLibrary: («увеальная меланома» OR «меланома хориоидеи») AND («метастазы в печень») AND («химиоэмболизация») AND («изолированная химиоперфузия печени») — 5 источников.
Библиотека систематических обзоров Cochrane Library:
— isolated hepatic perfusion for uveal melanoma — 3 источника;
— transarterial chemoembolization for uveal melanoma — 5 источников.
Дополнительно проанализирован регистр клинических испытаний ClinicalTrials.gov с применением фильтра по исследованиям с доступными результатами (studies with results):
— isolated hepatic perfusion for uveal melanoma — 1 источник;
— transarterial chemoembolization for uveal melanoma — 1 источник.
Кроме этого просмотрены и проанализированы списки литературы всех найденных систематических обзоров и метаанализов, посвященных оценке эффективности ТАХЭ и ИХП при метастазах УМ в печень.
Критерии отбора публикаций и статистический анализ
Критерии включения публикаций в обзор:
— оригинальные исследования с использованием ТАХЭ и ИХП при метастазах УМ в печень, изданные на русском и английском языках;
— исследования, содержащие ключевые слова поиска;
— исследования, содержащие основные клинические характеристики пациентов;
— исследования, в которых для оценки выживаемости использовали непараметрический статистический метод Каплана—Мейера.
Из-за эволюции метода ИХП установлен следующий диапазон поиска публикаций: 1 января 2000 г. — 1 января 2022 г. Обзорные статьи и публикации, в которых описаны применение перкутанной перфузии печени (percutaneous hepatic perfusion (PHP), исключены. В обзор также не включены исследования на животных моделях, лабораторные исследования, визуализации, исследования первичных или локально рецидивирующих опухолей, прогноза, стадий и качества жизни. После отбора публикаций производили ввод первичной информации, который включал данные об объективном ответе (полный, частичный), общей выживаемости (ОВ), безрецидивной выживаемости (БРВ), частоте развития осложнений и смертности. В отобранных статьях фиксировали индивидуальные данные о пациентах по критериям ОВ и БРВ. В случае если в публикациях отсутствовали числовые данные об отдельных пациентах, мы использовали программу WebPlotDigitizer 4.4. для извлечения данных о выживаемости из доступных участков графиков Каплана—Мейера.
Время выживаемости определено как время, прошедшее от лечения ТАХЭ или ИХП до контрольной точки: смерти от прогрессирования заболевания для ОВ и прогрессирования заболевания для БРВ. Объективные ответы сравнивали между статьями, в которых сообщалось об ответах в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST и RECIST 1.1) [18, 19]. Частоту развития осложнений III или IV степени сравнивали по шкале Clavien—Dindo (гематологическую токсичность, связанную с применением лекарственного препарата, не оценивали), смертность оценивали по контрольной точке — 30-дневной летальности после ТАХЭ и ИПП [20].
Для выявления статистически значимых различий между двумя группами пациентов с ТАХЭ и ИПП применяли критерий c2. Значение p<0,05 признано статистически значимым. Анализ проведен с использованием программы SPSS, версия 27.0.1.0.
Результаты
Всего в результате систематического поиска найдено 114 ссылок на публикации, посвященных опыту клинического применения ИХП и ТАХЭ при метастазах УМ в печень, из которых в соответствии с критериями отбора исключено 107 ссылок. Причины исключения публикаций представлены на рис. 1. Все ссылки на исследования, найденные в списках литературы систематических обзоров и метаанализов, а также в регистре клинических испытаний ClinicalTrials.gov, исключены как дублирующие, поскольку обнаружены в результате поиска в основных базах данных.
Неревалентнаялок-схема).
Всего отобрано 7 публикаций для систематического обзора: 3 рандомизированных контролируемых исследования, 4 нерандомизированных проспективных исследования. Краткая характеристика отобранных исследований представлена в таблице.
Краткая характеристика отобранных исследований
| Авторы | Дизайн исследования | Используемый препарат | Число пациентов, n | Метод | Годы |
| H.R. Alexander и соавт., 2003 | Проспективное, I и II фаза | Мелфалан | 29 | ИХП | 1997—2002 |
| I. Ben-Shabat и соавт., 2016 | Ретроспективное | Мелфалан, Мелфалан + TNF-α Мелфалан + цисплатин | 68 | ИХП | 1989—2013 |
| E.M. De Leede и соавт., 2016 | Ретроспективное | Мелфалан Мелфалан + оксалиплатин | 33 | ИХП | 1999—2009 |
| A.Y. Bedikian и соавт., 1995 | Ретроспективное | Цисплатин | 44 | ТАХЭ | 1988—2001 |
| K. Patel и соавт., 2005 | Проспективное II фаза | BCNU | 30 | ТАХЭ | 1999—2005 |
| P.N. Dayani и соавт., 2009 | Ретроспективное | Митомицин, цисплатин, доксорубицин | 21 | ТАХЭ | 2003—2007 |
| T. Vogl и соавт., 2007 | Проспективное, I фаза | Митомицин | 12 | ТАХЭ | 2000—2004 |
Примечание. ИХП — изолированная химиоперфузия печени; ТАХЭ — трансартериальная химиоэмболизация; BCNU — bischloroethylnitrosourea, бисхлорэтилнитрозомочевина, кармустин.
Расчет/определение исхода «Общая выживаемость»
Индивидуальные данные для расчета ОВ извлечены у 111 пациентов группы ИХП и 98 пациентов группы ТАХЭ. Диапазон медианы ОВ при применении ИХП составляет от 10,0 до 22,4 мес, расчетная медиана ОВ — 17,1 мес для всех пациентов (рис. 2).
Рис. 2. Показатели общей выживаемости пациентов с метастазами увеальной меланомы в печень после изолированной химиоперфузии и трансартериальной химиоэмболизации печени.
При применении ИХП медиана ОВ составила 17,1 мес (диапазон от 10,0 до 22,4 мес), а ТАХЭ — 9,7 мес (диапазон от 12,0 до 19,1 мес).
Расчет/определение исхода «Безрецидивная выживаемость»
Индивидуальные данные для расчета извлечены у 85 пациентов группы ИХП и 70 пациентов группы ТАХЭ. Диапазон выживаемости без прогрессирования (ВБП) составлял от 6,0 до 14,3 мес, с расчетной средней медианой ВБП — 7,8 мес для пациентов после применения ИХП и ТАХЭ вместе взятых (рис. 3). В результате применения ИХП медиана ВБП пациентов составила 9,1 мес (диапазон от 6,0 до 13,9 мес), а после ТАХЭ — 4,3 мес (диапазон от 6,0 до 14,3 мес).
Рис. 3. Показатели безрецидивной выживаемости пациентов с метастазами увеальной меланомы в печень после изолированной химиоперфузии и трансартериальной химиоэмболизации печени.
Осложнения и смертность
В трех исследованиях результатов лечения методом ИХП сообщалось в общей сложности о 50 (38,4%) осложнениях III и IV степени по шкале Clavien—Dindo у 130 пациентов. В четырех исследованиях по ТАХЭ сообщалось в общей сложности о 24 (22,4%) осложнениях у 107 пациентов (p=0,005). Зарегистрированная 30-дневная летальность после ИХП составила 7 (5,3%) случаев, а после ТАХЭ — 2 (1,8%) пациента (p=0,09).
В трех исследованиях результатов лечения с применением метода ИХП сообщалось о частоте ответов, включая 15 (11,5%, p<0,001) полных ответов и 44 (33,8%) частичных ответа, в общей сложности у 130 пациентов. В четырех исследованиях применения ТАХЭ сообщалось о 4 (3,7%) полных ответах и 39 (36,4%) частичных ответах в общей сложности у 107 пациентов.
Обсуждение
Как показали результаты систематического обзора, такие показатели как объективный ответ, БРВ и ОВ выше у пациентов группы ИХП, при этом у пациентов группы ТАХЭ наблюдался более низкий риск развития осложнений и смертности.
В трех исследованиях, вошедших в анализ применения ИХП, не включены пациенты с внепеченочным проявлением заболевания, тогда как в 2 из 4 исследований применения ТАХЭ включены пациенты с экстрапеченочными депозитами [21, 22]. В одном исследовании ИХП исключены пациенты с опухолевой нагрузкой более 50% объема печени [23]. В другом исследовании эти пациенты исключены в последнем из трех периодов, поскольку опухолевая нагрузка >50% связана с более высокой смертностью пациентов, включенных в первые два периода [24]. Только в одном исследовании с использованием ТАХЭ упоминается максимальная опухолевая нагрузка 60% [25]. Из всех пациентов, включенных в исследования с применением ИХП, большинство не получали никакого предварительного лечения. В 2 из 4 статей о ТАХЭ отмечено, что большинство пациентов получали предварительное лечение метастазов печени. Все ранее упомянутые критерии исключения или характеристики включенных пациентов занижают потенциальные показатели ОВ пациентов группы с применением ИХП.
Большинству пациентов группы с применением ТАХЭ выполнены повторные процедуры, но это не повлияло на отдаленные показатели выживаемости. Возможно, это связано с тем, что нормотермическая перфузия при ТАХЭ менее эффективна, чем гипертермическая перфузия при ИХП [26, 27]. Эта гипотеза может быть подтверждена тем фактом, что значительно больше пациентов имеют полный ответ после ИХП.
Представленный систематический анализ показал, что применение ТАХЭ безопаснее, чем ИХП. Более высокая смертность пациентов группы ИХП, возможно, частично связана с периодом, в котором включены пациенты. Так, в исследование I. Ben-Shabat и соавт. (2016), в котором сообщается о самом высоком уровне смертности (5 из 68 пациентов), включены пациенты с опухолевой нагрузкой более 50%, описано использование различных химиотерапевтических стратегий, более высоких значений температуры. В частности, TNF-α не использован после первого периода в этом исследовании из-за более высокой смертности; дозу мелфалана снижали после второго периода, при этом пациентов с опухолевой нагрузкой более 50% исключали из анализа в связи с более высокой смертностью [28]. После этих изменений уровень смертности составил всего 1 (2,5%) из 59 пациентов, что сопоставимо с показателем группы ТАХЭ — 2 (1,8%) из 107 пациентов. Более высокая частота развития осложнений III и IV степени по шкале Clavien—Dindo после ИХП, вероятно, связана с объемом и тяжестью оперативного вмешательства и включением пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в печени.
Для оценки ответа на ТАХЭ во всех исследованиях использовали принципы, изложенные в Руководстве по применению критериев RECIST версии 1.1. (2009) [19]. Таким образом, это означает, что частичный ответ определен как уменьшение объема на 30% или более от исходных измерений, а прогрессирующее заболевание как увеличение объема на 20% и более либо одно или более новых поражений. Во всех исследованиях, посвященных применению ИХП, использованы различные определения. I. Ben-Shabat и соавт. также использовали уменьшение объема на 30% или более для определения частичного ответа, но использовали любое увеличение объема или новые поражения в качестве определения прогрессирования [24]. H.R. Alexander и соавт. использовали уменьшение объема на 50% и более для определения частичного ответа и увеличение объема на 25% и более в качестве определения прогрессирования заболевания [29]. E.M. De Leede и соавт. не дают определения частичного ответа и используют увеличение объема на 25% или более в качестве критериев прогрессирования. Эти различия в определениях, возможно, привели к снижению рассчитанной частоты частичного ответа после применения ИХП. При этом недавнее отечественное исследование подтверждает высокую частоту ответа при выполнении ИХП у больных с метастазами УМ в печень [30].
Вопрос, на который невозможно ответить, опираясь на этот систематический обзор, заключается в том, влияет ли выбор метода ИХП или ТАХЭ на выживаемость пациентов по сравнению с «лучшим альтернативным лечением» (best alternative care). В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое исследование III фазы SCANDIUM, которое оценивает эффективность (конечная точка — ОВ) ИХП по сравнению с лучшим альтернативным лечением у пациентов с изолированными метастазами в печени УМ [31, 32].
Заключение
Анализ литературы показал, что частота объективного ответа и общая выживаемость больных с метастазами увеальной меланомы в печень статистически значимо выше после применения изолированной химиоперфузии печени. При этом частота развития осложнений и послеоперационной летальности статистически значимо ниже после применения трансартериальной химиоэмболизации.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.