В структуре онкологических заболеваний рак легкого сохраняет лидирующие позиции [4]. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится около 70—80% впервые выявленных опухолей. Основным методом лечения больных НМРЛ является хирургический. При начальной стадии опухолевого процесса и отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах после радикальных операций 5-летняя выживаемость приближается к 80%. Однако при метастазах во внутригрудных лимфатических узлах этот показатель резко снижается и не превышает 50% при N1 и 25% при N2. В настоящее время общая 5-летняя выживаемость больных НМРЛ составляет всего лишь 16%.
Комбинированное лечение, включающее помимо операции лучевую терапию, способствует уменьшению риска возникновения местного рецидива, но не оказывает влияния на развитие отдаленного метастазирования и общую выживаемость.
Особую группу составляют больные местно-распространенным НМРЛ, но потенциально резектабельным при III стадии заболевания. Ряд авторов [5] отмечают, что при метастатическом поражении ипсилатеральных медиастинальных лимфатических узлов (N2) 5-летняя выживаемость после только хирургического лечения крайне низка и составляет всего лишь 3—8%, что можно объяснить наличием скрытых микрометастазов на момент диагностики заболевания.
Использование схем химиотерапии с включением производных платины обозначило новый этап в комбинированном лечении больных НМРЛ.
Метаанализ исследований, опубликованный в 1995 г., выявил повышение 5-летней выживаемости на 5% за счет проведения адъювантной химиотерапии (АХТ) с использованием цисплатин-содержащих режимов [10]. В последующих нескольких крупных проспективных исследованиях (IALT, ANITA, ALPI) подтверждено преимущество проведения химиотерапии после радикальных операций [6, 13, 28]. Это послужило основанием для включения данного вида лечения НМРЛ II—III стадии в рекомендации ESMO.
Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) имеет определенные преимущества перед АХТ. Проведение химиотерапии на предоперационном этапе позволяет осуществлять раннее системное воздействие на, возможно, уже существующие микрометастазы, снизить биологическую агрессивность опухоли. За счет ненарушенной сосудистой структуры и адекватного кровоснабжения обеспечивается доставка к очагам опухоли максимальных доз цитостатиков. Кроме того, появляется возможность оценки чувствительности к проводимой химиотерапии не только по данным клинического обследования, но и путем изучения лекарственного патоморфоза, что позволяет судить о степени повреждения опухолевых клеток и учитывать полученные данные при выборе последующего лечения. Больные, ответившие на лечение, имеют больше шансов на выполнение радикальной операции, а также проведение органосохранного лечения.
С начала 90-х годов появились публикации о нерандомизированных клинических исследованиях, посвященных комбинированному лечению с применением НАХТ. Эти исследования касались преимущественно больных НМРЛ IIIА стадии, которым проводилось 2—3 курса лекарственной терапии с последующим выполнением хирургического этапа лечения (табл. 1).
В исследовании N. Martini и соавт. [19] проанализированы результаты лечения 136 больных НМРЛ IIIА стадии, получавших НАХТ по схеме MVP с последующим хирургическим вмешательством. Положительный эффект химиотерапии зарегистрирован в 77% наблюдений. Медиана общей выживаемости составила 19 мес, а для больных, ответивших на химиотерапию, этот показатель увеличился до 27 мес. 3- и 5-летняя выживаемость составила 41 и 26% соответственно. Авторы сделали вывод о целесообразности проведения НАХТ, так как это позволяет добиться увеличения выживаемости больных, отреагировавших на проведение химиотерапии.
N. Lorent и соавт. [18] в проспективном исследовании провели многофакторный анализ результатов лечения 131 больного НМРЛ IIIА (N2) стадии, установленной после медиастиноскопии. На предоперационном этапе проводили химиотерапию препаратами виндезин, ифосфамид и цисплатин. Объективный ответ получен у 54% больных. В этих случаях 5-летняя выживаемость после радикальных операций составила 35%, а медиана продолжительности жизни — 45 мес. При отсутствии ответа со стороны пораженных лимфатических узлов 5-летняя выживаемость была 13,7%, а у больных с вовлечением в опухолевый процесс бифуркационных лимфатических узлов этот показатель составил всего лишь 8,5%. Авторы высказали мнение о том, что у таких больных можно рассматривать вопрос об отказе от хирургического вмешательства.
Обобщенные результаты 5 исследовательских центров России по использованию гемцитабина и цисплатина в качестве НАХТ резектабельного НМРЛ представили М.И. Давыдов и соавт. [1]. Лечение в рамках исследования II фазы проведено у 44 (84,6%) из 52 больных, имевших преимущественно ранние стадии процесса. IB стадия выявлена у 53,8% больных, IIВ — у 13,5%, IIIA — у 30,8% и IIIB — у 1,9%. Объективный ответ получен у 44,9% больных. Радикальные операции были выполнены 38 (77,6%) пациентам. Полная регрессия опухоли отмечена у 9,8% больных. Однолетняя общая выживаемость составила 74,4%, безрецидивная выживаемость — 61,8%. Авторы положительно оценивают достигнутые результаты лечения при ранних стадиях НМРЛ и считают перспективным продолжение изучения данной комбинации препаратов в качестве НАХТ.
А.А. Полежаев и соавт. [3] среди более чем 1000 пролеченных больных у 245 пациентов преимущественно с плоскоклеточным вариантом НМРЛ II—III стадии применили НАХТ с использованием схем, включавших производные платины, антрациклины и другие цитостатики. После 2 курсов лечения объективный ответ отмечен у 38,1% больных. Радикально прооперировать удалось 195 человек. В дальнейшем им проводилось 3—4 курса АХТ. Кроме того, АХТ получали больные после хирургического лечения с выявленными метастазами в лимфатических узлах средостения. Проведенный многофакторный анализ продемонстрировал тенденцию к повышению 3- и 5-летней выживаемости больных НМРЛ II—IIIА стадии плоскоклеточного рака легкого на 12 и 11% соответственно при назначении предоперационной химиотерапии в сравнении с группой хирургического лечения.
С.В. Миллер и соавт. [2] проанализировали результаты комбинированного лечения НМРЛ III стадии у 49 больных с применением НАХТ препаратами гемцитабин и цисплатин с последующим хирургическим лечением и интраоперационной лучевой терапией. Контрольную группу составили 52 больных, которым была произведена радикальная операция и интраоперационная лучевая терапия. Выявлены достоверные преимущества лечения с предоперационной химиотерапией как по безрецидивной, так и по общей выживаемости. Наиболее высокие результаты были достигнуты в случаях объективного ответа опухоли на химиотерапию и III—IV степени выраженности лекарственного патоморфоза. Так, показатели 3- и 5-летней общей выживаемости в группе с НАХТ составили 61,7 и 47,1%, в контрольной группе соответственно 43,9 и 31,7%. Различия статистически достоверны (р<0,05).
Обобщая представленные публикации, следует отметить высокий уровень объективного ответа, полученного в ряде исследований (более 50—70%), в том числе и регистрации полной регрессии опухоли. Отмечена высокая непосредственная эффективность проводимой предоперационной химиотерапии, которая, по мнению исследователей, не отягощает течение послеоперационного периода, не сказывается на частоте развития осложнений и летальности. Выявлена зависимость отдаленных результатов лечения от эффективности проводимой химиотерапии. У некоторых пациентов с морфологически подтвержденной N2-стадией заболевания после проведения 2—3 курсов НАХТ имело место уменьшение стадии за счет pN0 и pN1. Данный факт являлся благоприятным прогностическим признаком последующего увеличения безрецидивной и общей выживаемости.
Так, в исследовании CALGB 8935 [16] оценена безрецидивная выживаемость у 42 больных НМРЛ IIIA стадии с N2-поражением лимфатических узлов. Лечение включало проведение НАХТ препаратами цисплатин и винбластин с последующей операцией и АХТ. В группе больных, имевших регрессию лимфатических узлов, безрецидивный интервал составил 47,8 мес. В то же время у больных с сохранившейся N2-стадией опухолевого процесса безрецидивная выживаемость была значительно ниже (8,2 мес, р=0,01). Кроме того, у больных, ответивших на химиотерапию в виде регрессии лимфатических узлов, не отмечали локального рецидива опухоли, в то время как при отсутствии эффекта локальный рецидив развился у 12 из 33 больных (р=0,041). Сделан вывод о неблагоприятном течении процесса у больных, не отреагировавших на индукционную химиотерапию.
Опираясь на результаты исследований II фазы, было проведено значительное количество проспективных рандомизированных исследований, в которых ставилась задача повышения общей выживаемости больных за счет проведения НАХТ. Сводные данные представлены в табл. 2.
В двух наиболее ранних исследованиях R. Rosell и соавт. [24] и J.Roth и соавт. [26] получены весьма обнадеживающие результаты повышения выживаемости при проведения НАХТ по сравнению с только хирургическим лечением. В исследовании R. Rosell медиана выживаемости составила 22 мес против 10 мес в группе НАХТ + операция (р<0,001). В исследовании J. Roth этот показатель также был значительно выше в группе комбинированного лечения — 64 и 11 мес соответственно (р<0,008). При оценке результатов на более поздних сроках наблюдения полученные преимущества сохранялись [25, 27].
Однако в крупном исследовании французских авторов, в которое включили 350 пациентов НМРЛ I, II, IIIА стадии, статистически значимого преимущества по критерию выживаемости получено не было. На первом этапе комбинированного лечения проводили 2 курса НАХТ. После операции больным, ответившим на химиотерапию, проводили еще 2 курса АХТ. Медиана выживаемости в группе химиотерапии составила 37 мес, в группе хирургического лечения 26 мес (р=0,15). Не было также получено статистически значимых различий 3- и 4-летней выживаемости, за исключением больных НМРЛ I—II стадии. Вместе с тем у больных, получавших химиотерапию, реже отмечали случаи отдаленного метастазирования [12].
В публикации D. Gilligan и соавт. [15] проанализированы результаты другого Европейского рандомизированного исследования, основанного на результатах лечения 519 пациентов НМРЛ.
В группе комбинированного лечения на первом этапе проводилась платиносодержащая химиотерапия. Объективный эффект был зарегистрирован у 49% больных. Радикальные операции в обеих группах были выполнены практически у одинакового процента пациентов (81 и 79%). Достоверного повышения медианы выживаемости и 5-летней выживаемости не получено. Однако исследователями отмечена неоднородность стадирования опухолевого процесса в группе хирургического лечения (большее число ранних стадий), что могло негативно повлиять на окончательные результаты.
Когда авторы этого исследования в систематизированном обзоре добавили полученные результаты других 6 исследований, было выявлено относительное преимущество в 12% в пользу проведения НАХТ.
В 2005—2006 гг. опубликованы результаты двух метаанализов НАХТ у больных резектабельным НМРЛ [7, 9]. На базе включенных в метаанализ исследований Т. Berghmans и соавт. [7] в группе больных НМРЛ III стадии выявили тенденцию в пользу НАХТ, хотя результаты оказались статистически незначимыми (HR=0,65; 95% CI, 0,41—1,04). При анализе результатов у пациентов с НМРЛ всех стадий заболевания было получено достоверное повышение общей выживаемости (HR=0,69; 95% CI, 0,57—0,84). По результатам метаанализа S. Burdett и соавт. [9], основанном на ряде других исследований, доказано абсолютное повышение 5-летней выживаемости на 6% (с 14 до 20%; HR=0,82; 95% CI, 0,69—0,97; р=0,02).
E. Lim и соавт. [17] провели метаанализ 32 рандомизированных исследований, в том числе 22 , посвященных применению послеоперационной и 10 — предоперационной химиотерапии. При оценке общей выживаемости отношение рисков составило 0,80 (0,74—0,87; р<0,001) для группы с послеоперационной химиотерапией и 0,81 (0,68—0,97; р<0,024) для группы с предоперационной химиотерапией (HR=0,96; 0,77—1,20; р=0,70). Сделан вывод об отсутствии разницы этапов проведения химиотерапии (пред - или послеоперационная) для улучшения общей и безрецидивной выживаемости у больных с резектабельным раком легкого.
В 2010 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования NATCH по выявлению возможных преимуществ НАХТ перед АХТ. Основная цель исследования — изучение 5-летней безрецидивной выживаемости. В соответствии с протоколом 624 пациента с НМРЛ I (опухоль >2 см), II и IIIA (Т3N1) стадий опухолевого процесса в зависимости от вида лечения были разделены на 3 группы. Больные 1-й группы получали 3 курса НАХТ карбоплатином и паклитакселом с последующей операцией, больным 2-й группы проводили послеоперационную ХТ этими же препаратами. Больным 3-й группы выполняли только хирургическое лечение. Во всех группах не было получено статистически значимых различий по безрецидивной и общей выживаемости. Независимо от вида лечения 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 38,3, 36,6 и 34%, а 5-летняя общая выживаемость — 46,6, 45,5 и 44%. Отсутствие различий объяснено преимущественным включением в исследование больных НМРЛ IA и IB стадий. Вместе с тем детальный анализ позволил высказать мнение о целесообразности назначения НАХТ больным с более распространенным опухолевым процессом (Т3N1) и ее преимуществе перед АХТ [14].
Обобщая результаты исследований, касающихся роли химиотерапии в комбинированном лечении больных НМРЛ, можно констатировать отсутствие четких рекомендаций, необходимых для ее назначения, как это имеет место при ряде других опухолей. По крайней мере, можно говорить о безопасности такой химиотерапии. Многочисленные публикации, посвященные вопросам НАХТ, свидетельствуют о значимости проблемы. Клинические исследования и метаанализы, представленные в последние годы, выявили повышение выживаемости после проведения предоперационной химиотерапии. Однако достоверного преимущества получено не было. Ряд исследований трудно интерпретировать из-за разнородности групп пациентов. В настоящее время НАХТ не может рассматриваться как стандартный вариант лечения. Требуется дальнейшее проведение хорошо спланированных исследований с использованием цитостатиков последнего поколения.