Злокачественные опухоли желудка занимают одну из ведущих позиций в структуре онкологической заболеваемости и смертности населения России и мира. Несмотря на отмеченное за последнее десятилетие снижение прироста этих показателей, их удельный вес по-прежнему остается достаточно высоким. Так, в 2002 г. показатель заболеваемости раком желудка (РЖ) среди населения России на 100 000 населения составлял 32,38 случая, а в 2012 г. снизился до 26,10 случая. Показатели смертности населения России от этой патологии в 2002 и 2012 гг. составили 28,9 и 22,3 на 100 000 населения соответственно. По данным отечественной статистики, у мужчин каждое четвертое (8,8%), а у женщин каждое пятое (5,7%) выявленное злокачественное новообразование (ЗНО) локализуется именно в желудке, почти половина (42,7%) больных обращаются за специализированной онкологической помощью в III—IV стадии заболевания. Среди причин смерти РЖ стойко занимает второе место и в зависимости от пола составляет 12 и 10,1% (мужчины и женщины соответственно). В сложившейся ситуации проблема лечения РЖ, особенно местно-распространенных форм, приобретает особую актуальность [1].
На сегодняшний день при рассмотрении вопросов тактического лечения больных РЖ не вызывает сомнений, что ведущим методом лечения по-прежнему остается хирургический. В современной онкологической практике применяют три типа основных радикальных операций: дистальную или проксимальную субтотальную резекцию желудка, гастрэктомию с обязательной лимфаденэктомией [2—7]. Несмотря на совершенствование хирургической техники, результаты только оперативного лечения больных местно-распространенным РЖ остаются малоудовлетворительными. В частности, в некоторых зарубежных исследованиях было показано, что при начальной стадии РЖ (T1—2N0M0) после выполнения радикального оперативного вмешательства 5-летняя выживаемость колеблется от 64 до 81% (табл. 1). Этими же авторами было отмечено, что с увеличением распространенности процесса до T3N0M0 этот показатель снижается до 30%, а при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов не превышает 20% [8]. Прогрессирование процесса у большинства больных выражается развитием отдаленных метастазов. В этой связи возникает необходимость изучения дополнительных возможностей комбинации хирургического метода с системным противоопухолевым лечением.
Несмотря на долгие годы исследования этой проблематики, единого мнения в мировой онкологической практике относительно метода дополнительного лечения больных местно-распространенным РЖ не сформировано. В настоящее время в мире используются три разных подхода к лечению больных местно-распространенным и резектабельным РЖ [9].
В странах Западной Европы таким больным рекомендуется проводить комбинированное лечение, включающее периоперационную химиотерапию на основе эпирубицина, препаратов платины и фторпиримидинового ряда (3 курса полихимиотерапии ECF + операция + 3 курса полихимиотерапии ECF). Эффективность данного лечебного подхода продемонстрирована в крупном Британском исследовании MAGIC trial, в котором приняли участие более 500 больных аденокарциномой желудка, нижней трети пищевода и кардиоэзофагеального перехода II—III стадии опухолевого процесса (250 больных были включены в группу периоперационной химиотерапии и 253 — в группу хирургического лечения). По результатам этого исследования было показано улучшение показателей 5-летней общей выживаемости у больных, получивших комбинированное лечение (36%) по сравнению с группой хирургического лечения (23%). При этом в группе лечения с проведением периоперационной полихимиотерапии отмечено улучшение показателей безрецидивной выживаемости. Однако следует отметить, что из 250 больных группы комбинированного лечения только 49,5% (104) получили лечение в запланированном объеме (к лечению приступили 237 из 250 рандомизированных больных, из них 209 были радикально прооперированы, к проведению послеоперационной химиотерапии приступили 137 больных). Среди основных причин незавершенного лечения отмечены следующие: гибель пациентов от прогрессирования болезни на ранних сроках лечения, полный ответ опухоли на лечение, послеоперационные осложнения, токсические реакции от предшествующей химиотерапии, а также отказ самих пациентов от лечения. Подводя итоги проведенного исследования, авторы сделали вывод о том, что данный лечебный подход следует рассматривать как один из возможных вариантов лечения у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка, нижней трети пищевода и кардиоэзофагеального перехода [10].
Американская школа онкологов при местно-распространенном РЖ после радикальных вмешательств рекомендует химиолучевое лечение (лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 45 Гр в сочетании с болюсными введениями 5-фторурацила и лейковорина) [11, 12].
В одном из немногочисленных исследований (SWOG 9009/INT-0116), посвященных этой проблеме, приняли участие 556 больных (275 больных в группе только хирургического лечения и 281 больной в группе комбинированного лечения) с аденокарциномой желудка и кардиоэзофагеального перехода IB—IVM0 стадии. В рамках этого исследования полностью завершить комбинированное лечение в запланированном объеме смогли 64% (181) больных. Основными причинами, приведшими к преждевременному окончанию лечения, явились токсические реакции, возникшие во время проведения химиолучевого лечения, а также раннее прогрессирование опухолевого процесса за счет развития отдаленного метастазирования. По результатам исследования доказано преимущество комбинированного лечения, выражающееся в увеличении медианы общей и безрецидивной выживаемости почти на 10 мес (36 мес против 27 мес и 30 мес против 19 мес), снижении частоты развития местных рецидивов на 10% (29% против 19%), улучшении показателей 3-летней безрецидивной (48% против 31%) и 3-летней общей (50% против 41%) выживаемости. Достигнутые положительные результаты касаются в основном группы больных после оперативных вмешательств с лимфаденэктомией D1. Достоверного различия результатов лечения больных, которым была выполнена гастрэктомия и лимфаденэктомия D2, не получено. В заключении исследования авторами сделан вывод о том, что локальная радиотерапия в сочетании с химиотерапией на основе фторпиримидинов в послеоперационном периоде приводит к улучшению отделенных результатов лечения больных РЖ, хотя эта терапия может быть успешно проведена только в хорошо технически оснащенных онкологических центрах, обладающих богатым опытом проведения радиотерапии верхних отделов брюшной полости, а также опытом проведения адекватной нутритивной поддержки у этой категории больных [13, 14].
В странах Азиатско-Тихоокеанского региона, таких как Япония, Южная Корея, Китай, Тайвань, где лечение РЖ является национальной проблемой вследствие самой высокой заболеваемости в мире, применяют комбинированное лечение, первым этапом которого является радикальное хирургическое вмешательство с лимфаденэктомией D2. Вторым этапом проводят послеоперационную полихимиотерапию [15, 16].
В двух наиболее крупных рандомизированных исследованиях ACTS GC trial и CLASSIC приняли участие 1059 и 1035 пациентов соответственно. В обоих исследованиях больным РЖ II—III стадии после радикального хирургического вмешательства в объеме R0 с лимфаденэктомией D2 проводилось системное противоопухолевое лечение: в исследовании ACTS GC — продолжительная (в течение 1 года) монохимиотерапия препаратом S1, в исследовании CLASSIC — 8 циклов полихимиотерапии (в течение полугода) препаратами оксалиплатин и капецитабин (XELOX). В обоих исследованиях было зафиксировано улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости в группах пациентов с послеоперационной химиотерапией.
Исследование ACTS GC продемонстрировало высокие показатели 3-летней общей выживаемости в группе комбинированного лечения — 80,1% против 70,1% в группе только хирургического лечения и 5-летней общей выживаемости — 71,7 и 61,1% соответственно. Показатели 3-летней и 5-летней безрецидивной выживаемости в этом исследовании составили у группы больных с адъювантной химиотерапией 72,2 и 65,4%, а в группе наблюдения — 59,6 и 53,1%. Помимо этого в рамках этого исследования был проведен подгрупповой анализ показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от первичной распространенности болезни. Так, показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при II стадии РЖ составили 84,2 и 79,2%, в группе хирургического лечения этот показатель был равен 71,3 и 64,4% соответственно, при IIIА стадии — 67,1 и 61,4% против 57,3 и 50%. В то же время при IIIВ стадии РЖ изученные показатели не оказались столь же впечатляющими — 5-летняяя общая и безрецидивная выживаемость у этих больных составила 50,2 и 37,6% против 44,1 и 34,4% у пациентов, прошедших только хирургический этап лечения [17, 18].
В исследовании CLASSIC показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составили 74% в группе комбинированного лечения и 59% в группе только хирургического. Интересным является изучение этого показателя в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Так, показатель 3-летней безрецидивной выживаемости при II стадии РЖ в группе послеоперационной химиотерапии составил 85% против 71% в группе хирургического лечения, при IIIА стадии этот показатель составил 66 и 51% соответственно. Наиболее значимыми, в отличие от предыдущего исследования, оказались результаты 3-летней безрецидивной выживаемости у больных с опухолевым процессом IIIВ стадии. После проведения адъювантной химиотерапии этот показатель был почти в 2 раза выше (61% против 33%) в группе комбинированного лечения. В этом исследовании закончить адъювантное лечение в полном объеме смогли 67% (346) рандомизированных больных. В основном пациенты преждевременно прекращали свое лечение из-за развития гематологической токсичности [19].
Анализируя результаты всех доступных в настоящее время подходов к лечению резектабельного РЖ, можно отметить, что любая из принятых в мировой онкологической практике методик комбинированного лечения позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в целом на 10—15%. В то же время в России адекватным хирургическим объемом при местно-распространенном РЖ принято считать радикальное хирургическое лечение в сочетании с лимфаденэктомией D2, что соответствует стандартам, принятым в странах Азиатско-Тихоокеанского региона [20—22]. Помимо этого, нельзя не отметить, что определение показаний для проведения предоперационного лечения сопряжено со сложностями выявления истинной распространенности опухолевого процесса. С одной стороны, это обусловлено техническими сложностями диагностики, требующей выполнения массивных диагностических мероприятий, таких как эндо-УЗИ пищевода и желудка, выполнение компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей и обязательным выполнением на старте лечения диагностической лапароскопии [23—27]. С другой стороны, связано с особенностями органоспецифической классификации злокачественных опухолей по TNM, на основании которой стадирование распространенности процесса по символу N осуществляется по количеству метастатически пораженных лимфатических узлов [28].
В этой связи комбинированное лечение с применением послеоперационной химиотерапии вызывает большой интерес среди отечественных специалистов-онкологов, особенно с применением химиотерапии на основе современных лекарственных препаратов, зарегистрированных в нашей стране для лечения данной нозологии. Целесообразность применения этих схем основана на результатах крупных рандомизированных исследований, в которых отмечена эффективность таксанов и иринотекана у больных метастатическим РЖ. В монотерапии эффективность этих препаратов составляет 21—23%, а в случаях применения полихимиотерапии на основе этих препаратов частота объективных ответов возрастает до 37—43% [29, 30].
Так, окончательный анализ результатов рандомизированного исследования III фазы у больных нерезектабельным РЖ, в рамках которого сравнивалась эффективность схем DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ) и PF (цисплатин + 5-ФУ), показал, что комбинация препаратов доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ обеспечивает более высокие показатели частоты ответа на лечение (37 и 25%), а также увеличение показателей 2-летней выживаемости с 8,8 до 18,4%. В то же время в этом исследовании было показано, что полихимиотерапия по схеме DCF обладает высокой частотой гематологической и гастроинтестинальной токсичности (нейтропения III и IV степеней встречалась на 82%, диарея — на 19% курсов химиотерапии), в связи с чем этот лекарственный режим рекомендуется к применению у сохранных пациентов с РЖ [31, 32].
По результатам рандомизированного исследования II фазы, проведенного группой немецких исследователей по сравнению эффективности двух лекарственных режимов на основе иринотекана (IFL) и этопозида (ELF) в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином у больных генерализованным РЖ, было доказано преимущество полихимиотерапии по схеме IFL. Частота объективных ответов этого режима была равна 43% при медиане общей продолжительности жизни 10,8 мес, в то время как у больных, получающих химиотерапию по схеме ELF, частота объективных ответов составила 24% с медианой общей продолжительности жизни 8,3 мес. При этом авторами был зарегистрирован низкий уровень токсичности изучаемого режима, чаще всего у этих больных регистрировались диарея и рвота I—II степени выраженности (18 и 16% курсов соответственно). Более тяжелых проявлений гастроинтестинальной и гематологической токсичности при данном режиме зарегистрировано не было [33].
Анализ полученных данных позволяет рассчитывать на улучшение результатов комбинированного лечения местно-распространенного РЖ с проведением послеоперационной химиотерапии на основе доцетаксела или иринотекана у пациентов после радикальных хирургических вмешательств и выделить группу больных, у которых данное лечение приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов.
В МНИОИ им. П.А. Герцена в рамках проспективного исследования по изучению эффективности и переносимости адъювантной полихимиотерапии по двум лекарственным режимам (DCF и IFL) в плане комбинированного лечения РЖ III—IV стадии пролечено 48 больных: 25 больных получили адъювантную химиотерапию по схеме DCF и 23 — по схеме IFL. В исследование включили 28 больных РЖ III стадии (T3N1—2M0) и 20 больных IV стадии (T3N2—3M0—1), причем позитивность символа М была обусловлена только количеством и локализацией метастатически измененных лимфатических узлов. Всем больным на первом этапе было выполнено радикальное хирургическое лечение в объеме R0 в сочетании с лимфаденэктомией D2. После полной реабилитации в сроки не более 8 нед после операции одной группе больных проводилась адъювантная химиотерапия по схеме DCF или IFL.
При оценке безрецидивной выживаемости оказалось, что из всех 48 пролеченных больных 1 год без признаков прогрессирования пережили 68% больных. Среди пациентов, продолживших динамическое наблюдение, 2-летний рубеж смогли преодолеть 54% больных, показатели 3-летней безрецидивной выживаемости составили 43%. Максимальные сроки наблюдения за больными составляют 48 мес. Прогрессирование опухолевого процесса было отмечено за счет развития отдаленных метастазов, рецидивов в области анастомоза отмечено не было.
Таким образом, применение адъювантной химиотерапии по обоим изучаемым режимам после радикальных хирургических вмешательств у соматически сохранных больных РЖ с изолированным метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов позволяет добиться уменьшения частоты рецидивов заболевания и увеличения показателей 3-летней безрецидивной выживаемости.
Конфликт интересов отсутствует.