Введение

При резектабельной внутрипеченочной холангиокарциноме (ВПХК) стандартным подходом является резекция печени с последующим назначением пероральных фтопиримидинов [1—3]. Предложить операцию можно только ¹/₄ больных [4]. При этом отдаленные результаты резекции сложно назвать приемлемыми: только ¹/₃ больных переживают 5 лет [5]. У большей части болезнь прогрессирует в течение 2 лет, более того, у 22% пациентов после резекции по поводу ВПХК рецидив развивается в течение 6 мес после операции, это число возрастает до 50% при наличии негативных факторов [6].

Инвазия соседних органов и резекция соседних структур ухудшают непосредственные результаты, но, по мнению большинства авторов, комбинированное вмешательство оправдано, если позволяет достичь радикальной операции и отсутствуют регионарные метастазы [7, 8].

Наличие нескольких узлов в печени и отдаленные лимфогенные метастазы ставят под сомнение целесообразность вмешательства ввиду неблагоприятного прогноза [9—11]. Ряд авторов не исключают возможность резекции при наличии внутрипеченочных метастазов [12, 13]. Сторонников хирургического подхода при отдаленных лимфогенных метастазах меньше, но они также есть [14, 15].

Неоадъювантная химиотерапия при холангиокарциноме рутинно не применяется, так как нет доказательств ее целесообразности [16]. Подобного мнения придерживаются A. Scott и соавт., но не исключают пользу неоадъювантной терапии при ВПХК [17]. Предлагается использовать предоперационную терапию при высоком риске прогрессирования [6]. Также есть данные, что предоперационная терапия может улучшить прогноз при I стадии [18].

Материал и методы

Ретроспективно изучены результаты хирургического лечения при ВПХК с 1999 по 2023 г. в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова» Минздрава России и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Переносимость предоперационной терапии оценивалась по критериям CTCAE 5.0. Эффект терапии и глубина патоморфологического ответа оценивались по критериям RECIST1.1. и шкале Г.А. Лавниковой. Классификация Clavien—Dindo применялась для оценки осложнений. SPSS 21 и GraphpudPrism 6 использованы для статистического анализа. Качественные признаки сравнены с помощью критерия χ² с поправкой Йейтса для таблиц 2×2, количественные — с помощью критерия Манна—Уитни. Отдаленные результаты и различия оценены по методу Каплана—Мейера и лог-ранговому тесту, значимым считалось различие при p<0,05.

Результаты

Включены 195 пациентов, ¹/₃ (31,8%, n=62) из них — мужчины. Медиана возраста 58 (23—80) лет. Предоперационное лечение проведено 38 (19,5%) пациентам, у ¹/₂ (n=19) — в связи с сомнением в резектабельности. Чаще (74,4%, n=29) назначалась терапия на основе гемцитабина с медианой в 4 (2—12) курса. Системная терапия проведена 19 больным, регионарная — 5, еще в 5 случаях регионарная терапия сочеталась с системной. Осложнения отмечены у 19 (65,5%) пациентов, осложнения ≥III степени в виде нейтропении — у 3 (10,3%). Терапия без гемцитабина проведена 9 больным. Доксорубицин был применен у 6 (у 5 — регионарно) пациентов, митомицин C (регионарно) — у 1. CAPOX использовался дважды, в 1 случае развилась гепатотоксичность 3-й степени.

Стабилизация отмечена у большинства (68,4%, n=26) больных, частичный ответ выявлен у 31,6% (n=12). Опухоль (медиана) уменьшилась с 7,8 до 7 см, а уровень СА 19—9 снизился с 52,3 до 24 Ед/мл, но изменения были в рамках погрешности, p=0,164 и p=0,120 соответственно.

Выполнено 48 (24,6%) экономных и 147 (75,4%) обширных резекций. Послеоперационные осложнения отмечены у ¹/₂ (45,6%, n=89) пациентов, осложнения 3-й степени и более — у 35 (17,9%). Чаще выявлялись желчеистечение (22,1%, n=43) и пострезекционная печеночная недостаточность (ПРПН, 12,3%, n=24). Девяностодневная летальность 3,1% (n=6).

В группе больных с предоперационной терапией (n=38) осложнения после резекции развились у 12 (31,6% против 49,0% в группе без предоперационной терапии; p=0,069) пациентов, осложнения ≥3-й степени — у 6 (15,8% против 18,5%; p=0,817). ПРПН развилась у 3 больных (7,9% против 13,4%; p=0,581). Девяностодневная летальность 2,6%, n=1 (против 3,2%, p=1,0).

Обширные резекции (75,4%, n=147) не увеличили частоту летальных случаев (2,7% против 4,2%; p=0,637), но уровень осложнений был выше в этой группе (53% против 22,9%; p=0,004), отмечена тенденция к росту уровня осложнений ≥3-й степени (21,1% против 8,3%; p=0,052). Разница в частоте ПРПН не значима (14,3% против 6,3%; p=0,205).

Лимфодиссекция с удалением ≥6 лимфатических узлов (ЛУ) выполнена 87 (44,6%) пациентам, объем вмешательства на лимфатическом аппарате не повлиял на частоту развития панкреатита (p=0,351) и панкреонекроза (p=1,0), а также на риск осложнений ≥3-й степени (13,7% против 20,7%; p=0,261) и уровень летальности (2,3% против 3,7%; p=0,694).

Комбинированные резекции выполнены 46 (23,6%) больным. Чаще резецировали диафрагму (7,7%; n=15), внепеченочные желчные протоки (ВЖП, 6,7%; n=13), надпочечник (2,6%; n=5). Венозные резекции осуществлены 11 (5,6%) пациентам. Резекция нижней полой вены (НПВ) выполнена 8 больным, воротной вены (ВВ) — 3.

При вмешательстве на ВЖП, частота осложнений и риск осложнений ≥3-й степени были выше: 76,9% против 43,4%; p=0,023, и, соответственно, 69,2% против 14,3%; p=0,0002. Чаще развивалось желчеистечение (69,2% против 18,7%; p=0,0002). Выявлена тенденция к увеличению риска ПРПН (30,8% против 11,0%; p=0,059). Также наметилась тенденция к увеличению риска летальности в течение 90 дней (15,4% против 2,2%; p=0,052). Резекция НПВ или ВВ частоту осложнений не увеличила.

Медиана размера наибольшего удаленного узла составила 8 (2—23) см. R0-резекция выполнена 160 (82,1%) пациентам, на этот показатель не влиял на объем резекции печени (p=0,83), наличие предоперационной терапии (p=0,241), резекция сосудов (p=0,693) или желчных протоков (p=0,256).

Морфологические признаки инвазии в окружающие ткани отмечены в 75 (38,5%) случаях, чаще выявлялось распространение на паранефральную клетчатку (8,7%; n=17), желчный пузырь (8,2%; n=16), диафрагму (6,7%; n=13), ВЖП (6,2%; n=12), ВВ или ее ветви (3,1%; n=6), НПВ (2,1%; n=4).

Высокодифференцированная аденокарцинома отмечена у 75 (38,5%) пациентов, умеренно дифференцированная — у 70 (35,9%), низкая дифференцировка — еще у 9 (4,6%). В 35 (17,9%) случаях дифференцировка не указана.

I—II стадия установлена в 45 (23,1%) случаях, IIIA стадия — в 30 (15,4%). У ¹/₂ (49,2%; n=96) больных установлена IIIB стадия. В 24 (IV стадия — 8,16%) случаях выявлены отдаленные метастазы, из них в 13 — в нерегионарных ЛУ.

После резекции химиотерапию получили 109 (55,9%) пациентов, чаще назначались схемы на основе гемцитабина (48,6%; n=53) или капецитабин в монорежиме (45,9%; n=50). Медиана проведенных курсов в 1-й группе составила 6 (1—6), во 2-й — 8 (1—8). В случае применения гемцитабина в виде тенденции осложнения ≥3-й степени встречались чаще (17,0% против 4,0%; p=0,053). Часть пациентов получили другую терапию (5,5%; n=6).

В общей группе оперированных пациентов (n=195) медиана общей выживаемости (ОВ) достигла 31 мес, 5-летняя ОВ составила 32,0%. R2-резекция и/или наличие отдаленных нелимфогенных метастазов (n=19) значимо ухудшили безрецидивную выживаемость (БРВ) (p<0,0001) и ОВ (p=0,0028). Для определения факторов прогноза данные этих 19 больных, а также данные умерших в послеоперационном периоде пациентов (n=6) не учитывались. В анализ вошли результаты лечения больных с ВПХК (n=170) без отдаленных метастазов (исключение — M1 за счет нерегионарных ЛУ), которым выполнена R0—R1-резекция, и переживших 90-дневный послеоперационный период.

Такие факторы, как объем резекции печени (p=0,986 для ОВ и p=0,539 для БРВ), лимфодиссекции с удалением ≥6 ЛУ (p=0,825 для ОВ и p=0,45 для БРВ), высокая степень дифференцировки (p=0,534 для ОВ и p=0,141 для БРВ), наличие послеоперационных осложнений ≥3-й степени (p=0,266 для ОВ и p=0,42 для БРВ), повышенный (>37 Ед/мл) уровень СА 19—9 (p=0,331 для ОВ и p=0,149 для БРВ) не отразились на ОВ или БРВ.

При IIIB (медиана ОВ 30 мес) и IV стадиях (за счет нерегионарных лимфогенных метастазов, медиана ОВ 14 мес) ОВ была ниже (p<0,0001 в обоих случаях), чем при I—IIIA стадии (медиана ОВ 55 мес). Кроме того, выявлены тренд в ухудшении БРВ при IIIB стадии (медиана БРВ 12 мес; p=0,090) и снижение БРВ при IV стадии (медиана БРВ 8 мес; p=0,034) при сравнении с I—IIIA стадией (медиана БРВ 14 мес).

Следующие факторы показали свое значение, в том числе при многофакторном анализе. Узел ≥8 см (медиана ОВ 28 мес против 44 мес; отношение рисков (ОР) 1,45; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,97—2,17; p=0,073), наличие внепеченочной инвазии (медиана ОВ 38 мес против 28 мес; ОР 1,63; 95% ДИ 1,07—2,47; p=0,023), наличие >1 узла в печени (медиана ОВ 36 мес против 48 мес; ОР 1,51; 95% ДИ 1,00—2,28; p=0,05) улучшили ОВ. Стоит указать, что в группе пациентов с >1 узла в печени есть и 5-летняя ОВ (25,7%), и 5-летняя БРВ (13,3%). Более того, поражение в виде 2—3 узлов не ухудшило результаты, медиана ОВ составила 38 мес против 48 мес, p=0,284, медиана БРВ достигла 23 мес против 21 мес, p=0,853. R1-резекция (медиана БРВ 9,5 мес против 15 мес; ОР 1,88; 95% ДИ 1,14—3,10; p=0,013) ухудшила БРВ. Поражение ЛУ ухудшило как ОВ (медиана ОВ 30 мес против 45 мес, ОР 1,96; 95% ДИ 1,27—3,04; p=0,002), так и на БРВ (ОР 2,37; 95% ДИ 1,63—3,44; p=0,0001). Поражение ЛУ вне зон регионарного метастазирования (n=9) ухудшило прогноз при сравнении с группой N1, медиана ОВ составила лишь 14 мес против 30 мес, p=0,039, но и в этой группе есть 5-летняя ОВ (12,2%).

Проанализированы результаты в зависимости от количества факторов негативного прогноза, в качестве которых использованы следующие: поражение ЛУ, >1 узла в печени, инвазия внепеченочных структур, размер опухоли ≥8 см, R1-резекция. Наличие ≥2 факторов ухудшило ОВ — медиана ОВ снизилась с 53 до 24 мес, p=0,0013 (рис. 1, а). Также выявлено снижение медианы ОВ с 53 до 29 мес в группе пациентов с 2—3 факторами против группы больных с 0—1 негативными факторами (p=0,0073). При дальнейшей кумуляции факторов отмечена тенденция к ухудшению прогноза, медиана ОВ снизилась с 29 мес в группе с 2—3 негативными признаками до 16 мес при наличии 4—5 признаков, p=0,089. При наличии >3 негативных факторов есть 5-летняя (20,1%), но нет 6-летней ОВ.

Рис. 1. ОВ (а) и БРВ (б) в зависимости от количества выявленных неблагоприятных факторов прогноза.

Наличие одного фактора или их отсутствие положительно сказалось на БРВ (рис. 1, б), медиана БРВ достигла 18 мес против 10 мес в группе с ≥2 факторами (p=0,0005). Также разница была достоверна при сравнении группы пациентов с 0—1 фактором против группы с 2—3 факторами (медиана БРВ 8 мес против 14 мес; p=0,0043). Дальнейшее накопление количества факторов негативного прогноза (2—3 против >3) оказало влияние на прогноз на уровне тенденции, медиана БРВ 14 мес против 7 мес, p=0,089.

Отсутствие адъювантной терапии ухудшило ОВ (ОР 2,12; 95% ДИ 1,41—3,20; p=0,002) и БРВ (ОР 1,42; 95% ДИ 0,99—2,04; p=0,055 отмечен тренд).

Изучено влияние предоперационной терапии при ВПХК (n=38) в общей группе (n=195). По большинству параметров (пол, возраст, размер и количество узлов в печени, наличие регионарных и отдаленных метастазов, объем лимфодиссекции и объем резекции печени, радикальность выполненной операции) группа была сопоставима с группой без предоперационной терапии (n=157). Отметим двукратное увеличение внепеченочной инвазии (pT4) в группе с предоперационной химиотерапией (60,5% против 33,1%; p=0,003). Выявлена тенденция в увеличении ОВ (медиана ОВ 40 мес против 30 мес; p=0,088) и улучшении ВБП (медиана ВБП 26 мес против 13 мес; p=0,029) в случае применения предоперационной терапии (рис. 2).

Рис. 2. ОВ (а) и ВБП (б) в зависимости от наличия предоперационной терапии (n=38) или ее отсутствия (n=157).

Проанализировано влияние предоперационной терапии в группе больных (n=145) с наличием одного или более из ранее выявленных факторов неблагоприятного прогноза (поражение ЛУ, >1 узла в печени, инвазия внепеченочных структур, размер опухоли >8 см, R1-резекция). Отмечена тенденция к улучшению ОВ в группе с предоперационной терапией (n=33; медиана ОВ 40 мес против 29 мес; p=0,081), а также достоверное улучшение ВБП (медиана ВБП 17 мес против 12 мес; p=0,018).

Положительное влияние предоперационной терапии (n=33) сохранилось при использовании в качестве контрольной группы пациентов (n=26), которые получили стандартное на настоящий момент лечение — резекцию в сочетании с послеоперационным назначением капецитабина. Отметим тенденцию в улучшении ОВ (рис. 3 а), медиана ОВ достигла 40 мес против 26 мес, p=0,066. Кроме того, выявлено значимое улучшение ВБП (рис. 3 б), медиана ВБП достигла 17 мес против 13 мес, p=0,018.

Рис. 3. ОВ (а) и ВБП (б) в группе негативного прогноза.

Группы сравнения — пациенты с предоперационной терапией (n=33) и пациенты с адъювантным приемом капецитабина (CAP, n=26).

Обсуждение

Операция — стандартный подход при резектабельной ВПХК [1]. Менее ¹/₂ пациентов могут быть оперированы после установления диагноза [19]. По некоторым данным — около 25% [4]. Медиана ОВ после резекции, как правило, составляет 30 мес, ¹/₃ больных переживают 5 лет [5].

Наличие таких негативных факторов, как большой размер опухоли, поражение регионарных ЛУ, нерадикальная резекция, множественное поражение печени, ухудшает прогноз [8, 10]. В работе Y. Endo и соавт. было показано, что пострезекционные осложнения ухудшили и ОВ (p=0,003), и БРВ (p=0,03) [20]. Периневральная инвазия (p=0,004), большой размер образования (p=0,009), наличие внутрипеченочных отсевов (p=0,018) — независимые неблагоприятные факторы прогноза, что было показано в исследовании S. Kang и соавт. [21].

При анализе собственных данных (n=195) отметим приемлемый уровень осложнений ≥III степени (17,9%, n=35). В течение 90 дней после резекции умерли 6 (3,1%) пациентов. Медиана ОВ достигла 31 мес, 5-летняя ОВ — 32,0%. Наличие отдаленных нелимфогенных метастазов и R2-резекции ухудшило прогноз, медиана ОВ в этой группе (n=19) достигла лишь 17 мес (против 36, p=0,003).

В группе отобранных для изучения прогностических факторов пациентов (n=170) не выявлено влияния на отдаленные результаты таких параметров, как объем лимфодиссекции, объем резекции печени, дифференцировка опухоли, повышенный уровень СА 19—9, наличие послеоперационных осложнений ≥3-й степени, предоперационный нейтрофильно-лимфоцитарный индекс >3.

Были выявлены следующие независимые факторы прогноза, которые ухудшили ОВ: размер основного узла ≥8 см (ОР 1,45; 95% ДИ 0,97—2,17), наличие инвазии в соседние структуры и органы (ОР 1,63; 95% ДИ 1,07—2,47), множественное поражение печени (ОР 1,51; 95% ДИ 1,00—2,28). Нерадикальная резекция (R1 при сравнении с R0-резекцией; ОР 1,88; 95% ДИ 1,14—3,10) негативно отразилась на БРВ. Наличие лимфогенных метастазов отрицательно повлияло как на ОВ (ОР 1,96; 95% ДИ 1,27—3,04), так и на БРВ (ОР 2,37; 95% ДИ 1,63—3,44). Наличие двух выявленных факторов негативного прогноза и более значимо ухудшило и ОВ (p=0,0013), и БРВ (p=0,0005). Сопоставляя результаты в группах с 2—3 и 4—5 факторами, выявлена тенденция в ухудшении ОВ (p=0,089) и БРВ (p=0,089). Отметим, что при наличии ≥4 негативных факторов есть 5-летняя, но нет 6-летней ОВ. Такие результаты указывают, с одной стороны, на целесообразность резекции в этой группе, но с другой — на необходимость селекции пациентов при планировании хирургического этапа.

Наличие ≥1 узла в печени, по мнению S. Franssen, является противопоказанием к операции. Резекция при наличии нескольких узлов не увеличила ОВ по сравнению с регионарной терапией (медиана ОВ достигла 18,9 мес в группе резекций против 20,3 мес), при этом в этой группе была выше 30-дневная летальность (6,2 против 0,8%; p=0,01) [9]. На основе проведенного метаанализа, в котором отражены отрицательные результаты резекции при наличии как сателлитов (ОР 1,89; 95% ДИ 1,67—2,13), так и внутрипеченочных метастазов вдали от основного узла (ОР 2,41; 95% ДИ 1,72—3,37), H. Jansson указывает на отсутствие целесообразности резекции печени при ВПХК с присутствием нескольких узлов в печени [10]. Но немало сторонников хирургического подхода при мультифокальном поражении печени [12, 22]. Опубликованы данные, что наличие >1 узла в печени не ухудшило прогноз заболевания (p=0,551) [13]. Есть предложение о стратификации множественного поражения печени [10, 23]. S. Conci и соавт. выделяют поражение печени в виде сателлитов — дополнительных опухолевых узлов в пределах сегментов, в которых локализован основной узел. В этом случае достижима приемлемая 5-летняя ОВ (34,2%). Наличие внутрипеченочных метастазов в сегментах, не вовлеченных в основной инфильтрат, характеризуется худшим прогнозом (p=0,001), но даже при такой распространенности есть 5-летняя ОВ — 9,9%. Авторы отмечают, что у пациентов с несколькими узлами ВПХК в печени резекция оправдана при отсутствии регионарных метастазов и уверенности в удалении всех выявленных узлов [23].

Нами показано, что мультифокальное поражение печени негативно отразилось на ОВ (ОР 1,51; 95% ДИ 1,00—2,28; p=0,05). Но, как было подчеркнуто ранее, в этой группе пациентов есть и 5-летняя ОВ (25,7%), и 5-летняя БРВ (13,3%). Более того, поражение печени в виде 2—3 узлов значимо не повлияло ни на ОВ (p=0,284), ни на БРВ (p=0,853), что указывает на целесообразность резекции при наличии нескольких узлов.

Частота R0-резекций составляет около 80%, отрицательный край резекции — положительный фактор прогноза [24]. В нашей работе частота R0-резекций также составила 82,1%, а R1-резекция ухудшила БРВ (медиана БРВ 9 мес против 15 мес; ОР 1,88; 95% ДИ 1,14—3,10; p=0,013).

Прогностической ценностью статус края резекции обладает при отсутствии внепеченочных метастазов, но признак теряет свое значение (p=0,88) при «N+». При планировании комбинированных вмешательств с высоким риском осложнений имеет смысл исключить регионарные метастазы. При «N+» менее обширная операция, даже если она сопряжена с высокой вероятностью выполнения R1-резекции, по мнению N. Nevermann и соавт., оправдана ввиду меньшего риска осложнений, но сопоставимого прогноза. При «N–» предпочтительны комбинированные резекции, если это позволит более уверенно выполнить радикальную резекцию [7]. В работе S. Conci и соавт. также было показано, что у пациентов без регионарных метастазов 5-летняя ОВ составила 44%, если для достижения негативного края резекции потребовалась сосудистая резекция. При этом сосудистая резекция сопровождалась увеличением риска летальности до 6,7% при вмешательстве на ВВ, а также до 12,5% при резекции НПВ. Летальность при отсутствии сосудистого этапа составила 2,5% [8].

Исследование с включением 128 пациентов с сосудистыми резекциями (11,8% от общего числа больных) показало отсутствие ухудшения ОВ (медиана ОВ 33,4 мес против 40,2 мес; p>0,05) [25]. Инвазия ВЖП при ВПХК, по мнению японских коллег, приводит к снижению вероятности R0-резекции до 73%, а также к ухудшению ОВ (p=0,005) [13].

В нашей работе наличие инвазии в соседние структуры и органы (ОР 1,63; 95% ДИ 1,07—2,47) отрицательно отразилось на ОВ. Резекция ВЖП увеличила частоту осложнений (p=0,023) и осложнений ≥3-й степени (p=0,0001). Отметим тенденцию в увеличении риска ПРПН (30,8% против 11,0%; p=0,059) и послеоперационной летальности (15,4% против 2,2%; p=0,052). При резекции ВВ или НПВ увеличения осложнений не выявлено.

Поражение нерегионарных ЛУ является противопоказанием к резекции ввиду крайне негативного прогноза [11]. Тем не менее в ряде работ было отмечено отсутствие значимого ухудшения прогноза при поражении ЛУ вне зон регионарного метастазирования, а при наличии этого признака каждый 4-й (24%) пациент имеет шанс на 5-летнюю ОВ [14, 15].

В нашем исследовании наличие регионарных метастазов ухудшило и ОВ (ОР 1,96; 95% ДИ 1,27—3,04), и БРВ (ОР 2,37; 95% ДИ 1,63—3,44). Поражение нерегионарных ЛУ при однофакторном анализе негативно сказалось на ОВ (медиана ОВ 14 мес против 30 мес в группе больных с регионарными метастазами, p=0,039). Несомненно, целесообразность резекции у пациентов этой группы вызывает сомнения, но наличие 5-летней ОВ (12,2%) не исключает возможность хирургического этапа после определенной селекции.

Прогрессирование развивается у большинства пациентов с ВПХК после резекции [26]. Дополнительное лечение направлено на улучшение прогноза больных. Отметим, что применение адъювантной терапии на основе гемцитабина не улучшило отдаленных результатов. Пятилетняя ОВ составила 50,5% против 49,3%, p=0,83 [27]. Адъювантная терапия с применением капецитабина при билиарном раке в последнее время назначается согласно результатам, полученным в исследовании BILCAP [2].

По нашим данным, отсутствие адъювантной терапии ухудшило ОВ (ОР 2,12; 95% ДИ 1,41—3,20) и БРВ (ОР 1,42; 95% ДИ 0,99—2,04, отмечен тренд).

Работ, указывающих на пользу предоперационной терапии при ВПХК, мало, несмотря на явный интерес к этому направлению. Предложено на предоперационную терапию отбирать пациентов из группы высокого риска очень раннего — в течение 6 мес — прогрессирования [6]. В ретроспективном исследовании S. Yadav и соавт. было отмечено преимущество предоперационной терапии при билиарном раке, медиана ОВ достигла 40,3 мес против 32,8 мес; p=0,011. Положительное влияние предоперационной терапии сохранилось при ВПХК (p=0,04), а также, что стало неожиданным, при I стадии [18]. В работе L. Alaimo было показано улучшение ОВ в группе предоперационной терапии при поражении ЛУ (p=0,04 в группе T1—T2 и p=0,01 в группе T3—T4) [26]. A. Rizzo и G. Brandi указали, что предоперационная терапия не должна назначаться рутинно ввиду отсутствия доказательства ее целесообразности [16]. Подобного мнения придерживаются A. Scott и соавт., но не исключая полностью рациональность неоадъювантного подхода [17].

В исследовании II фазы была показана переносимость четырех курсов предоперационной терапии по схеме Gemcis+наб-паклитаксел. Уровень токсичности ≥3-й степени составил 33%. Была достигнута первичная конечная точка: 73% пациентов получили лечение согласно протоколу исследования — предоперационную терапию с последующей резекцией. Частота R0-резекции составила 73% (n=15 из 22), БРВ в группе оперированных больных достигла 7,1 мес. Высокие риски нерадикальной операции и рецидива объясняются наличием у всех этих пациентов негативных прогностических признаков [28].

В нашем исследовании предоперационная терапия проведена 38 пациентам, чаще применялся гемцитабин и схемы на его основе (74,4%, n=29) с медианой проведенных курсов 4 (2—12). Еще 9 пациентов получили терапию с использованием других препаратов. Отметим неплохую переносимость предоперационной терапии, в этой группе у 4 (10,5%) больных отмечена токсичность ≥3-й степени. При этом наличие предоперационной терапии не ухудшило течение послеоперационного периода. При оценке отдаленных результатов в общей группе пациентов (n=195) была выявлена тенденция к улучшению ОВ (медиана ОВ 40 мес против 30 мес; p=0,088), а также достоверное улучшение ВБП (медиана ВБП 26 мес против 13 мес; p=0,029) в случае применения предоперационной терапии. При этом в группе с предоперационной терапией в 2 раза чаще выявлялась инвазия соседних структур (60,5% против 33,1%; p=0,003).

При анализе результатов в группе с наличием выявленных неблагоприятных факторов прогноза (n=145) положительное влияние предоперационной терапии сохранилось (p=0,081 для ОВ и p=0,018 для ВБП). Кроме того, в группе больных с наличием неблагоприятных факторов отмечено преимущество в случае применения предоперационной терапии с последующей резекцией над стандартным лечением — резекцией с последующим назначением капецитабина. Выявлены тенденция к улучшению ОВ (медиана ОВ 40 мес против 26 мес; p=0,066) и значимое улучшение ВБП, медиана ВБП достигла 17 мес против 13 мес; p=0,018.

Заключение

Таким образом, размер узла в печени ≥8 см, наличие >1 узла, регионарные метастазы, инвазия в соседние структуры, R1-резекция — негативные факторы прогноза при резектабельной ВПХК. Накопление факторов ухудшило прогноз, но даже при наличии 4—5 негативных признаков есть 5-летняя ОВ (20,1%).

Выявление >1 узла в печени при ВПХК не должно рассматриваться как абсолютное противопоказание к резекции. Поражение ЛУ вне зон регионарного метастазирования — крайне негативный прогностический фактор, резекция не исключена, но возможна при тщательной селекции. В этих группах есть 5-летняя ОВ (25,7 и 12,2% соответственно).

При наличии одного из факторов негативного прогноза предоперационная терапия улучшила отдаленные результаты пациентов с ВПХК в сравнении с принятым в настоящее время алгоритмом лечения. При размере узла ≥8 см, наличии >1 узла, подозрении на регионарные метастазы или инвазию в соседние структуры, а также при высоком риске выполнения R1-резекции следует рассмотреть вариант предоперационной терапии. Рандомизированные исследования необходимы для более корректного выбора тактики при резектабельной ВПХК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.