Рак желудка на протяжении многих десятилетий занимает одну из лидирующих позиций в структуре онкологических заболеваний в мире и в Российской Федерации, располагаясь на 6-м месте по показателю заболеваемости и на 2-м по показателю смертности [1]. Более чем у половины пациентов при первичном обращении диагностируют местно-распространенный процесс, требующий применения комбинированных методов противоопухолевого воздействия. Согласно клиническим рекомендациям (Минздрава России, АОР, RUSSCO, NCCN), стандартом лечения местно-распространенного рака желудка является хирургическое вмешательство в объеме гастрэктомии или субтотальной резекции желудка с D2-лимфодиссекцией в сочетании с периоперационной химиотерапией по схеме FLOT [2, 3]. Однако в связи с высокой токсичностью данной схемы лечения завершить адъювантный компонент оказывается возможным только у 40—60% больных; отдаленные результаты лечения также нельзя признать удовлетворительными [3]. В связи с этим продолжается поиск новых методов лечения, позволяющих перенести большую часть или даже все дополнительные методы противоопухолевого воздействия на неоадъювантный период, увеличив тем самым его эффективность. Одним из перспективных подходов к лечению местно-распространенного рака желудка является сочетание химиотерапевтического и лучевого компонентов в неоадъювантном периоде, чему посвящены проводящиеся в настоящее время крупные многоцентровые рандомизированные клинические исследования [4—7]. В МРНЦ впервые в России и странах СНГ, также проведено подобное по дизайну клиническое исследование II фазы.
Цель исследования — оценить безопасность комбинации неоадъювантной индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией у пациентов с местно-распространенным раком желудка по критерию частоты и степени тяжести токсических реакций.
Материал и методы
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба был разработан оригинальный метод комплексного лечения пациентов местно-распространенным раком желудка [8]. Протокол клинического исследования II фазы был одобрен локальным этическим комитетом и утвержден ученым советом центра.
Основными критериями включения пациентов в исследование были: морфологически подтвержденный рак желудка и пищеводно-желудочного перехода cT2-4N1-3, cT3-4N0-3, сМ0; стадии заболевания IIA-IIIC (UICC 8 издание, 2017); возраст от 18 до 75 лет; статус активности по ECOG ВОЗ 0-1; адекватные показатели кроветворения, функции почек и печени; отсутствие ургентных опухолевых осложнений, а также активных инфекционных, психических заболеваний, выраженных аллергических состояний. Всем пациентам до начала лечения выполнялась ЭГДС с биопсией, СКТ органов грудной и брюшной полостей с внутривенным контрастированием, УЗИ надключичных областей и органов малого таза, диагностическая лапароскопия с цитологическим исследованием смывов с брюшины.
На первом этапе лечения пациентам проводили два цикла химиотерапии по схеме FLOT. Далее следовал курс 3D-конформной дистанционной лучевой терапии (РОД 2 Гр, СОД 46 Гр) на фоне химиотерапии препаратами «капецитабин» (1850 мг/м2 per os 2 раза в день ежедневно) и «оксалиплатин» (85 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й и 21-й дни). Лучевую терапию выполняли на аппарате Elekta Synergy S с использованием фиксирующих приспособлений (упор для фиксации рук за головой, фиксатор ног, подставка под колени) с ежедневным контролем положения пациента (IGRT) с помощью конусной компьютерной томографии. Спустя 5—7 нед после завершения неоадъювантной терапии проводили контрольное обследование для оценки клинического ответа опухоли. В случае отсутствия прогрессирования опухоли пациентам планировали проведение хирургического вмешательства.
С 2019 по 2021 г. в исследование было включено 47 пациентов местно-распространенным раком желудка в возрасте от 40 до 75 лет (медиана 61 год), из них — 26 мужчин и 21 женщина. Наблюдалось следующее распределение пациентов по категориям cTNM: cT3 — 26 пациентов, Т4а-b — 21 пациент; интактные регионарные лимфоколлекторы (cN0) — наблюдалось в 20 случаях, поражение регионарных лимфатических узлов (cN1-3) — 27. Наиболее часто опухоль локализовалась в верхней трети желудка — 19 пациентов, в том числе у 9 наблюдалось распространение на пищевод; в средней трети желудка у 13 пациентов, в нижней трети у 14; у 1 больного имелось тотальное поражение. Высокодифференцированная аденокарцинома выявлена у 7 пациентов, умеренно-дифференцированная — у 13, низкодифференцированная — у 23, в том числе у 4 обнаружен перстневидно-клеточный рак. Оценку токсичности проводили по классификации критериев токсичности NCI CTCAE V5.0.
Результаты
Токсические реакции в процессе проведения 2 индукционных циклов химиотерапии по схеме FLOT были отмечены у 10 (21,2%) пациентов. Наиболее часто отмечались проявления следующих видов токсических реакций: гематологической — 10 (21,2%) пациентов, гастроинтестинальной — 8 (17%) и печеночной — 6 (12,8%) (табл. 1). Абсолютное большинство токсических реакций были 1—2-й степени. У 1 (2,1%) пациента зафиксирована гематологическая токсичность 4-й степени, которая была успешно купирована, после чего лечение было продолжено. В 1 случае пациент отказался от дальнейшего проведения неоадъювантной терапии и был оперирован в радикальном объеме.
Таблица 1. Вид и степень токсических реакций у пациентов в процессе проведения 2 циклов индукционной химиотерапии по схеме FLOT
| Вид токсичности | Степень токсической реакции у больных , абс (%) | |||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | |
| Гематологическая | 3 (6,3) | 2 (4,2) | 4 (8,5) | 1 (2,1) |
| Гастроинтестинальная | 7 (14,9) | 1( 2,1) | 0 | 0 |
| Печеночная | 5 (10,6) | 1 (2,1) | 0 | 0 |
| Кардиоваскулярная | 0 | 2 (4,3) | 0 | 0 |
Химиолучевой компонент неоадъювантной терапии был начат у 46 (97,8%) пациентов, токсические реакции на его фоне отмечены у 44 (95,6%) (табл. 2). Более чем у половины больных (63%) зафиксирована гематологическая токсичность, не превышающая 1—2-ю степень. Гематологическая токсичность 3-й степени и выше отмечена у 5 (11%) больных. Вторым наиболее частым видом токсических проявлений была гастроинтестинальная токсичность, причем практически у четверти пациентов (23,9%) 3—4-й степени тяжести. Наиболее частыми проявлениями были рвота, диарея и ухудшение аппетита. Следует отметить, что токсичность 4-й степени (гематологическая и гастроинтестинальная) отмечена только у 1 пациента. Проведенные консервативные мероприятия позволили купировать эти осложнения, и пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии. Летальных исходов на фоне проведения неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии в исследовании не зафиксировано. Печеночная токсичность, проявлявшаяся в основном за счет элевации трансаминаз, в основном была 1-й степени — 16 (34,8%) больных, у 2 (4,3%) зафиксирована 2-я степень и у такого же количества пациентов — 3-я степень. Остальные виды токсичности встречались в единичных случаях (неврологическая — 4,3%, кожная — 8,7%, изменение массы тела — 2,2%) (табл. 3).
Таблица 2. Вид и степень токсических проявлений у пациентов в процессе проведения химиолучевой терапии
| Вид токсичности | Степень токсической реакции у больных, абс. (%) | |||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | |
| Гематологическая | 19 (41,3) | 10 (21,7) | 4 (8,7) | 1 (2,2) |
| Гастроинтестинальная | 4 (8,7) | 14 (30,4) | 10 (21,7) | 1 (2,2) |
| Печеночная | 16 (34,8) | 2 (4,3) | 2 (4,3) | 0 |
| Неврологическая | 2 (4,3) | 0 | 0 | 0 |
| Изменение массы тела | 0 | 1 (2,2) | 0 | 0 |
| Кожная | 1 (2,2) | 2 (4,3) | 1 (2,2) | 0 |
| Другая | 0 | 1 (2,2) | 0 | 0 |
Таблица 3. Вид и степень гематологической и гастроинтестинальной токсичности у больных в процессе проведения химиолучевой терапии
| Вид токсичности | Степень токсической реакции у больных, абс. | |||
| 1-я | 2-я | 3-я | 4-я | |
| Гематологическая: | ||||
| анемия | 4 | 0 | 0 | 0 |
| нейтропения | 6 | 6 | 4 | 0 |
| лейкопения | 10 | 7 | 1 | 1 |
| тромбоцитопения | 16 | 2 | 1 | 0 |
| Гастроинтестинальная: | ||||
| тошнота | 4 | 12 | 5 | 0 |
| рвота | 3 | 3 | 4 | 1 |
| диарея | 1 | 5 | 1 | 1 |
| ухудшение аппетита | 1 | 1 | 2 | 0 |
| стоматит | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Печеночная (с повышением уровня): | ||||
| фермента АСТ | 6 | 1 | 0 | 0 |
| фермента АЛТ | 7 | 1 | 1 | 0 |
| билирубина | 0 | 1 | 0 | 0 |
| щелочной фосфатазы | 4 | 0 | 1 | 0 |
Обсуждение
С целью сравнения профиля токсичности мы сопоставили полученные в настоящем исследовании данные с соответствующими результатами международных рандомизированных исследований (FLOT4, TOPGEAR, DRAGON3), а также первым рандомизированным клиническим исследованием неоадъювантной химиолучевой терапии, проведенным в трех учреждениях России [3, 5, 9, 10] (табл. 4).
Таблица 4. Токсические реакции в процессе проведения неоадъювантной терапии в различных исследованиях II—III фазы
| Вид токсичности | Токсичность 3-й степени и выше, % | ||||
| исследование | |||||
| TOPGEAR [5] | FLOT4 [3] | DRAGON3 [9] | МРНЦ [10] | МРНЦ (настоящее исследование) | |
| Гастроинтестинальная токсичность: | |||||
| тошнота | 13 | 7 | 3,2 | 2,9 | 10,6 |
| рвота | 8 | 2 | 3,2 | - | 10,6 |
| анорексия | 10 | — | 3,2 | 5,7 | 2,1 |
| диарея | 17 | 10 | — | — | 4,3 |
| Гематологическая токсичность: | |||||
| нейтропения | 45 | 51 | 6,5 | 2,9 | 8,5 |
| фебрильная нейтропения | 10 | 2 | — | — | — |
| лейкопения | 10 | 27 | 3,2 | 8,6 | 4,3 |
| анемия | 5 | 3 | 12,9 | 2,9 | — |
| тромбоцитопения | 2 | 2 | 3,2 | 2,9 | 2,1 |
Многоцентровое рандомизированное исследование FLOT4 явилось основополагающим для формирования современных стандартов комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка [3]. Предложенная схема периоперационной химиотерапии предполагает проведение 4 циклов предоперационной химиотерапии по схеме FLOT (доцетаксел (50 мг/м2) + оксалиплатин (85 мг/м2) + лейковорин (200 мг/м2) внутривенно, капельно (в 1-й день) + 5-фторурацил (2600 мг/м2) инфузия в течение 24 ч (в 1-й день — 1 раз в 14 дней) с последующим хирургическим вмешательством и выполнением 4 циклов адъювантной химиотерапии по той же схеме. Проведенное в Китае рандомизированное исследование II фазы DRAGON 3 было посвящено сравнительному анализу безопасности и эффективности двух режимов неоадъювантной химиотерапии: по схемам FLOT и SOX [9]. Многоцентровое рандомизированное исследование TOPGEAR посвящено изучению безопасности и эффективности сочетания химиотерапии ECF/ECX с химиолучевой терапией и последующим хирургическим лечением [5]. Неоадъювантный компонент лечения включает проведение 2 циклов химиотерапии по схеме ECF/ECX с последующей химиолучевой терапией (45 Гр/25 фракций с непрерывной инфузией 5-фторурацила (200 мг/м2/сут) или капецитабин (825 мг/м2) 2 раза в день, (1—5-й день каждой недели лучевой терапии). В МРНЦ им. А.Ф. Цыба с участием ряда других учреждений было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, посвященное оценке безопасности и эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии в лечении местно-распространенного рака желудка [10].
При сравнении профиля токсичности было выявлено, что в исследованиях FLOT4 и TOPGEAR был зафиксирован самый высокий уровень гематологической токсичности (3-й степени и выше) — 84 и 52% соответственно; с преобладанием нейтропении. В исследовании DRAGON3 установлены гораздо меньшие показатели гематологической токсичности (25,8%) в азиатской когорте пациентов. Авторы связали это с назначением колониестимулирующих факторов всем пациентам, у которых количество лейкоцитов или нейтрофилов было ниже нормы независимо от степени тяжести токсических реакций. При проведении неоадъювантной химиолучевой терапии в МРНЦ им. А.Ф. Цыба высокая степень гематологической токсичности была отмечена лишь у 17,1% пациентов, что объяснялось отсутствием индукционной химиотерапии и препаратов, имеющих высокий профиль гематологических токсических реакций. В нашем исследовании данный показатель оказался еще меньше (около 11%). Полученные результаты связываем с тем, что все пациенты получали профилактику гематологической токсичности лейкостимом (300 мкг), вводимым в течение 3 дней подкожно после каждого цикла химиотерапии по схеме FLOT.
В ходе анализа гастроинтестинальной токсичности отмечено, что количество токсических реакций 3-й степени и выше сопоставимо с показателями, полученными во FLOT4 (21%), TOPGEAR (30%) и в нашей работе (22,2%). Более чем в 2 раза реже гастроинтестинальные реакции 3-й степени и выше наблюдались в исследовании DRAGON3 (9,6%), а также в проведенном ранее в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (8,6%) при отсутствии применения химиотерапии FLOT в неоадъювантном периоде.
Необходимо отметить, что летальных исходов, связанных с проведением неоадъювантной терапии, в нашей работе не зафиксировано. Частота развития нежелательных явлений, потребовавших срочной госпитализации больных, в исследовании FLOT4 составила 26%; в 2 (менее 1%) случаях отмечен летальный исход на фоне проводимого лечения.
Необходимо отметить, что после проведенной неоадъювантной терапии к хирургическому компоненту лечения в TOPGEAR приступили 85% пациентов, в FLOT4 — 97%, в DRAGON3 — 77,5%, в рандомизированном исследовании, ранее проведенном в МРНЦ, — 97% и в настоящей работе — 93,6% пациентов. Как видим, результаты были сопоставимы, кроме исследования DRAGON3, где процент пациентов, приступивших к хирургическому этапу после 4 циклов химиотерапии FLOT, оказался на 20% ниже, чем в оригинальной работе, проведенной в Германии. В своей статье авторы также указывают, что еще у 3 пациентов оперативное вмешательство было выполнено до завершения планового курса неоадъювантной терапии в связи с развитием жизнеугрожающего состояния (кровотечения из опухоли).
Заключение
Таким образом, полученные в настоящей работе данные согласуются с результатами ряда международных исследований и свидетельствуют, что сочетание неоадъювантной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией является реализуемым и достаточно безопасным методом воздействия при местно-распространенном раке желудка, характеризуется приемлемым уровнем токсичности, не препятствует выполнению последующего хирургического этапа лечения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Ю. Скоропад, Д.Ю. Миронова
Сбор и обработка материала — В.Ю. Скоропад, Д.Ю. Миронова
Статистическая обработка — В.Ю. Скоропад, Д.Ю. Миронова
Написание текста — В.Ю. Скоропад, Д.Ю. Миронова, И.В. Колобаев, С.А. Иванов
Редактирование — И.В. Колобаев, А.Д. Каприн, С.А. Иванов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.