Каждый год во всем мире от рака легкого умирают столько же людей, сколько от рака предстательной железы, молочной железы и толстой кишки вместе взятых — до 1,6 млн человек. Увеличение смертности происходит практически параллельно увеличению заболеваемости раком легкого, и различаются они в пределах от 8 до 10%, что является следствием неблагополучного прогноза [1]. Негативная тенденция роста числа распространенных форм рака легкого определяет низкое (не превышающее 15%) соотношение больных ранними стадиями заболевания, когда процесс ограничен только первичной опухолью легкого [2].

Основные трудности при планировании лечения больных раком легкого I—II стадии обусловлены значимой сопутствующей патологией и пожилым возрастом — с каждым прожитым годом на 15—20% снижается число больных, способных перенести хирургическое лечение [3]. Стереотаксическая радиотерапия (СРТ), представляющая собой дозоинтенсивную высокоточную лучевую терапию, в настоящее время признана методом выбора для лечения функционально неоперабельных больных ранними формами рака легкого как подход, способный улучшить выживаемость, по сравнению с больными, которым не проведено специфическое лечение (отношение рисков 0,64; р<0,001) [4]. По данным Американского общества радиационной онкологии (ASTRO), частота выполнения СРТ с 11% в возрастной группе 60 лет увеличивается до 39% в возрастной группе 90 лет (p<0,001). При этом показатель общей 2-летней выживаемости больных, получивших СРТ, увеличился с 2004 по 2011 г. с 39 до 58% (p<0,001) [5].

В то же время индуцированные облучением повреждения легких определяют качество, а в случаях исходной тяжелой соматической патологии — продолжительность жизни. Подведение при СРТ аблативных доз, превышающих толерантность окружающих структур, сопряжено с радиобиологическим разрушением опухолевых и нормальных тканей, что требует высокой степени прецизионности, сложных технологических инструментов компенсации движения опухоли, средств визуализации для четкого ограничения облучаемого объема, риск-адаптивных доз.

Переосмысление радиобиологических принципов СРТ по сравнению с традиционной лучевой терапией, интеграция в процесс планирования лучевой терапии позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) совмещенной с компьютерной томографией (КТ), развитие стратегий риск-адаптивной радиотерапии позволят указать пути поиска возможностей прогнозирования эффективности и токсичности лечения.

С 2014 г. получили лечение и находились под наблюдением 38 пациентов старше 55 лет, имеющих соматический статус по шкале ECOG WHO не ниже 3. Цитологическое или гистологическое подтверждение немелкоклеточного рака легкого на диагностическом этапе было получено с использованием трансторакальной пункции и эндоскопической биопсии. У 6 больных диагноз установлен клинико-инструментальным методом в связи с невозможностью и неинформативностью малоинвазивных методик. Стадию процесса определяли с помощью КТ, магнитно-резонансной томографии головного мозга, ультразвукового исследования органов и лимфатических узлов и ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ (как правило, стандартизованный показатель поглощения (SUV) 2,5 и выше является пороговым для определения злокачественности процесса); 11—29% больных имели в анамнезе излеченную ранее злокачественную опухоль (первично-множественные злокачественные опухоли) без проведения лучевой терапии на область грудной клетки.

Периферический тип опухоли определяли в соответствии с локализацией на 2 см и более дистальнее бифуркации трахеи, главных и долевых бронхов до их первой бифуркации согласно условиям протокола RTOG 0236 (Радиологическая онкологическая группа).

Тактику лечения вырабатывали на мультидисциплинарном консилиуме, 33 пациента признаны неоперабельными по медицинским показаниям, 5 отказались от операции. Все пациенты подписали информированное согласие на лечение. Исходную оценку состояния больных (физикальный осмотр, определение массы тела, функции внешнего дыхания, клинический и биохимический анализы крови, электрокардиография) проводили в течение 10 дней до начала лечения.

Критерии эффективности лечения включали: локальный контроль — любой объективный ответ на лечение; локальное прогрессирование (ЛП) — увеличение более чем на 25% суммы перпендикулярных диаметров в зоне облучения; локальный рецидив (ЛР) — сочетание ЛП и/или такой же гиперметаболической активности, как и до лечения, или выше либо определение объема после зарегистрированного полного ответа в зоне облучения; регионарное прогрессирование (РП) — увеличение регионарных лимфатических узлов более 1 см и/или новые характеристики ФДГ-поглощения; отдаленное прогрессирование (ОП) — клинические и/или радиологические признаки отдаленных метастазов; изолированный локальный рецидив (ИЛР) — локальный рецидив в зоне облучения без признаков других видов прогрессирования. Степень токсичности оценивали при плановых контрольных осмотрах по данным физикального и радиологического обследования.

Для планирования лучевой терапии всем пациентам осуществляли однотипную иммобилизацию и выполняли четырехмерную компьютерную томографию (4D-КТ), связанную с контролем дыхания, для количественной оценки движения опухоли. В процессе лечения использовали радиотерапию, корректируемую по изображениям (Image Guided Radiation Therapy — IGRT), как визуально управляемый способ верификации позиционирования.

Макроскопический объем опухоли (GTV) определяли по данным КТ, во всех случаях использовали функцию планирующей системы по совмещению изображений (fusion) — наложение диагностических изображений ПЭТ/КТ на топометрические КТ-снимки для более детальной верификации морфологии опухоли и ее метаболического объема (metabolic tumor volume — МTV). При планировании лечения у 4 пациентов макроскопическое определение опухоли осуществляли только на основании МTV по данным ПЭТ/КТ в связи с недостаточной ее визуализацией на компьютерной томограмме на фоне сегментарных ателектазов и гиповентиляции.

Внутренний объем мишени (ITV), представляющий собой пространство, занимаемое опухолью во время всего дыхательного цикла, определяли из набора данных 4D-КТ. Планируемый объем мишени (PTV) создавали вокруг ITV путем равномерного добавления 0,8 см в аксиальном и продольном направлениях.

Использовали дозы 50 Гр за 5 фракций и 56 Гр за 8 фракций в зависимости от расположения опухоли относительно паренхиматозных и полых органов. Ограничения дозы облучения на критические органы основывались на данных отчета Американской ассоциации медицинских физиков [18]. Проводили трехмерное дозное планирование с 5—8 компланарными и некомпланарными полями с использованием 3D-конформной лучевой терапии или облучения с модулированной интенсивностью (IMRT) с энергией фотонов 6 МэВ.

Контрольное обследование, включающее физикальный осмотр и КТ грудной клетки, выполняли в сроки 8, 16 нед, затем каждые 3 мес в течение 2 лет и в дальнейшем каждые 6 мес. Опухоль оценивали при каждой контрольной КТ с использованием критериев RECIST 1.1. (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). При появлении симптомов легочной токсичности выполняли рентгенологическое и/или внеплановое КТ-исследование органов грудной клетки. При зафиксированном локальном прогрессировании, по данным КТ, выполняли ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ с оценкой метаболической активности по критериям PERCIST 1.0 (PET Response Criteria in Solid Tumors). Токсичность в течение 1 года после лечения оценивали по шкале NCI-CTCAE v. 4,03 при каждом контрольном обследовании и/или при появлении жалоб. Основными конечными точками исследования были оценка локального контроля, 2-летняя общая выживаемость, 2-летняя безрецидивная выживаемость, токсичность лечения в течение 1 года.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием компьютерных программ Statistica 6.0, показатели общей и безрецидивной выживаемости рассчитывали по методу Каплана—Мейера. Выполнен однофакторный дисперсионный анализ, за основу взят F-критерий Фишера.

С января 2014 г. лечение в объеме СРТ получили 38 больных раком легкого I—IIa стадии. Возраст больных превышал 55 лет, большинство были мужчины (3:1) с длительным стажем курения. Все некурящие пациенты были женщины с исходно более высоким соматическим статусом. Функциональная неоперабельность в 82% случаев (31 больной) обусловливалась бронхолегочными заболеваниями: хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) II—III степени тяжести по критериям GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2007) и бронхиальной астмой средней и тяжелой степени по критериям GINA (Global Initiative for Asthma, 2006). У 3 пациентов отмечалась сочетанная патология: бронхолегочная, сердечно-сосудистая и цереброваскулярная. Еще 4 пациента отказались от предложенного хирургического лечения.

У 10 больных рак легкого явился метахронной и у 1 больного— синхронной первично-множественной опухолью (ПМЗО). У 3 из них в анамнезе был рак контралатерального легкого, излеченный хирургическим методом 5, 7 и 12 лет назад, и у 1 больной диагностирован синхронный рак обоих легких, по поводу чего выполнена верхняя лобэктомия слева за 4 мес до СРТ на опухоль правого легкого.

В большинстве наблюдений опухоль представлена аденокарциномой (78%) и периферическими формами (92%), средний диаметр опухолей, по данным КТ, составил 3,26±1,14 см (табл. 1).

При медиане прослеженности 26 мес (диапазон 3—38 мес) 2-летний локальный контроль составил 94%. У 9 (24%) пациентов подтверждена полная регрессия опухоли, в остальных случаях — частичная регрессия, по данным КТ.

Общая 1- и 2-летняя выживаемость в группе больных, получивших СРТ, составила 84% (95% ДИ 70—99), безрецидивная 1- и 2-летняя выживаемость — 83,4% (95% ДИ 70,5—99).

У 4 (10%) больных зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде сочетаний ЛР, РП и ОП (поражение плевры, экссудативный плеврит), которое реализовывалось в течение 1-го года; 3 пациента умерли, 1 получает симптоматическое и системное лечение. У 1 больного РП и ОП определялось при наличии стойкого локального контроля, в 3 случаях имелось одновременное сочетание всех видов прогрессирования (ЛП+РП+ОП). ИЛР в зоне облучения за период наблюдения не отмечено. Медиана выживаемости при прогрессировании составила 8 мес (диапазон 5—11 мес).

За период наблюдения 4 больных умерли от причин, не связанных с опухолевым процессом (осложнение лечения, вторая внелегочная опухоль, сопутствующая патология).

С целью выявления факторов, оказавших влияние на результаты лечения c использованием СРТ, у всех больных выполнен однофакторный дисперсионный анализ (табл. 2).

Однофакторный анализ продемонстрировал отсутствие связи таких параметров, как возраст, пол, наличие ПМЗО, размер опухоли и облучаемого объема с прогрессированием заболевания. В изучаемой группе имеется статистически достоверная зависимость результатов СРТ от схемы фракционирования (p=0,04). Определена также тенденция к достоверной связи между высоким SUV_max в опухоли до проведения СРТ и неблагоприятным исходом лечения (p=0,07).

Токсичность лечения 2-й степени и выше, оцененная в течение 1-го года, отмечена у 9 (23%) пациентов (табл. 3).

Еще в одном случае легочной токсичности 3-й степени у пациента в возрасте 59 лет с тяжелой формой ХОБЛ и бронхоэктатической болезнью через 4 мес после СРТ развилась долевая абсцедирующая пневмония. Патогенетическая картина была расценена как индуцированное кортикостероидами иммуносупрессивное состояние на фоне послелучевого отека стенок кровеносных сосудов и десквамации альвеолярного эпителия с активизацией патогенной и условно-патогенной флоры. Пневмония успешно излечена консервативными методами в стационарных условиях в течение 35 дней.

Из 3 пациентов с лучевым пульмонитом 3-й степени 72-летний больной плоскоклеточным раком центральной локализации с тяжелым течением бронхиальной астмы, получивший лечение по схеме 7 Гр за 8 фракций, умер вследствие легочного кровотечения через 11 мес после СРТ (токсичность 5-й степени). На момент смерти зафиксированы клинико-морфологическая картина полной регрессии опухоли и отсутствие клинических признаков легочной токсичности после лекарственной терапии.

У 2 пациентов через 3 мес после облучения отмечено появление болевого синдрома в области грудной клетки со стороны облучения, расцененное как токсичность 3-й степени, потребовавшее назначения нестероидных противовоспалительных, нейротропных, обезболивающих средств. Болевой синдром на фоне лечения купирован в обоих случаях, однако у одного больного через 6 мес после облучения периферической субплевральной опухоли произошел спонтанный асимптомный перелом ребра в зоне лучевой терапии.

Однофакторный анализ не продемонстрировал достоверного влияния на риск возникновения лучевой токсичности 2-й степени и выше ни одного из изучаемых параметров, включая такие дозиметрические характеристики, как средняя доза на легкое, V10 Гр, V5 Гр для ипсилатерального легкого. Обнаружена близкая к достоверности зависимость развития лучевой токсичности от общего объема легких (табл. 4).

С момента когда в середине 90-х годов в Госпитале Каролинска в Швеции СРТ впервые использовали для экстракраниальных локализаций, этот вид терапии стал основным вариантом первой линии лечения неоперабельных больных ранними формами рака легкого. Сегодня концепция меняется, и термин СРТ определяет философию облучения опухоли не столько с точки зрения пространственной координации, сколько с точки зрения доставки высокой дозы излучения за одну или несколько фракций. С внедрением в клиническую практику СРТ популяционный анализ демонстрирует повышение общей выживаемости с 16 до 24 мес в период между 2001 и 2009 г. у пожилых функционально неоперабельных больных раком легкого I стадии [6].

Высокие показатели локального контроля после СРТ, достигающие 85—90% за 5 лет, позволяют рассматривать данный консервативный подход как равноценный хирургическому. Но отмечено, что уровень общей и особенно специфичной выживаемости после СРТ в долгосрочной перспективе уступает хирургическим методам (показатель смертности на 3 года после хирургического лечения и СРТ — 25% против 45,1%; р=0,001) с более высокими показателями регионарных рецидивов после СРТ [7]. Рандомизированные исследования III фазы сравнения хирургического и лучевого лечения STARS и ROSEL при лучших результатах общей 3-летней выживаемости (95% против 79%; р=0,037) после консервативного лечения не показали достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости между группами и у половины больных с рецидивом после СРТ отмечено РП [8].

Такая тенденция к РП и ОП при высоких показателях локального контроля может свидетельствовать о клинической недооценке стадии процесса по категории N на момент принятия решения о СРТ. Это основная нерешенная проблема методологии СРТ, ухудшающая результаты лечения, полностью согласуется с данными анализа в рамках Проекта стадирования рака легкого IASLC (Международная ассоциация по изучению рака легкого), где на примере 18 198 больных немелкоклеточным раком легкого I стадии продемонстрировано резкое снижение общей выживаемости при клиническом стадировании по сравнению с послеоперационным [9]. В нашей группе больных все виды прогрессирования заболевания (10%) сопровождались РП в течение 1 года, что позволяет думать о возможной недооценке распространенности процесса в регионарных лимфатических узлах по результатам КТ и ПЭТ/КТ. По данным разных авторов [10], число «скрытых» метастазов в лимфатические узлы при стадировании по данным ПЭТ/КТ составляет от 16 до 19%, и основными независимыми прогностическими факторами их наличия являются размер первичной опухоли и SUVmax в ней. В наших наблюдениях в однофакторном анализе также отмечена тенденция корреляции SUVmax в опухоли до проведения СРТ с прогнозом заболевания, что позволяет считать SUVmax предикторным фактором.

В случаях прогрессирования болезни у наблюдаемых нами больных не отмечено ни одного изолированного локального рецидива, что свидетельствует о биологически адекватной дозе, подведенной к опухоли. Это подтверждает и полученная в однофакторном анализе значимость режима фракционирования дозы (а значит, уровня биологически эффективной дозы) для прогноза заболевания.

Поскольку зависимость доза—ответ является ведущим принципом лучевой терапии, а локальный контроль опухоли при СРТ отражает непосредственную эффективность метода, исторически было исследовано множество схем фракционирования и размеров подводимой дозы. Н. Onishi и соавт. [11] пришли к заключению, что эффективность СРТ существенно выше при биологически эффективной дозе (Biological Effective Dose — BED), превышающей 100 Гр с 5-летним локальным контролем 84% при BED10>100 Гр и 37% при BED10<100 Гр (р<0,001) и в настоящее время BED10=100 Гр является пороговым минимумом для СРТ.

С учетом подводимых экстремально высоких биологически эффективных доз одну из основных проблем представляет угроза тяжелой лучевой токсичности после СРТ, как правило, у больных с исходно низкими соматическими показателями. Потенциальный риск используемых для СРТ высоких доз в недавнем исследовании продемонстрирован зависимостью между размером облучаемого объема и уровнем легочной токсичности при подведении BED ≥90 Гр, тогда как при превышении пороговых BED для риска возникновения тяжелого пульмонита уже теряют значимость параметры объема облучения [12]. При использовании режима фракционирования 18 Гр за 3 фракции (BED 150 Гр) тяжелая легочная токсичность 3-й, 4-й степени возникла у 16% больных с периферическими формами рака легкого после СРТ в исследовании II фазы RTOG 0236, но симптомы токсичности в большей степени связаны с первично низкими функциональными параметрами легких [13]. Однако неоднократные исследования не обнаружили корреляции исходно сниженных легочных показателей с возникновением легочной токсичности любой степени и риском смерти в течение 1 года после СРТ, тогда как кардиальная патология связана с более высоким риском смерти [14, 15]. Таким образом, как и в общей популяции, больные раком легкого I—II стадии с тяжелой сердечной патологией имеют меньше шансов на длительное выживание после лечения, чем пациенты с нарушениями функции легких, и тяжелые бронхолегочные заболевания не должны являться причиной отказа в СРТ. В наших наблюдениях также все смерти, не связанные с опухолевым процессом, ассоциированы с сердечной патологией.

В отличие от подходов в стандартном фракционированном облучении, где показатели средней дозы на легкие (MLD) и объем легких, получающих 20 Гр (V20), являются достоверными предикторными факторами легочной токсичности, уровень токсичности после СРТ не соотносится ни с одним из этих дозиметрических параметров. Как показывают исследования, другие дозиметрические характеристики дозного распределения (V10, V5) при СРТ периферических опухолей также не имеют статистической значимости для риска возникновения лучевого пульмонита [14, 16].

Для легких, являющихся тканью с параллельной функциональной структурой, способной компенсировать радиоиндуцированные повреждения, значимым параметром является объем облученной нормальной ткани, за пороговым уровнем которого можно ожидать стадию декомпенсации функций. Это соотносится с данными о достоверном влиянии облучаемого объема на риск возникновения лучевого пульмонита [15]. Так, на примере 240 больных в мультивариантном анализе продемонстрировано предикторное значение объемов облучения для риска возникновения тяжелой лучевой токсичности (для PTV р=0,036; для ITV р=0,052) при отсутствии статистической значимости других дозиметрических параметров [17]. Эти закономерности отражены в рекомендациях Американской ассоциации медицинских физиков, когда угроза лучевой токсичности определяется объемом легочной ткани, свободной от воздействия определенной дозы излучения (объем легочной ткани более 1500 см³ не должен получить выше 12,5 Гр для 5 фракций СРТ — V12,5 Гр <1500 см³) [18]. В наших наблюдениях единственным близким к достоверности параметром, способным предсказать риск лучевой токсичности, также явился общий объем легких, который косвенно определяет V12,5 Гр.

Использование СРТ для опухолей легкого центральной локализации исторически сдерживалось угрозой фатальной лучевой токсичности из-за тесного прилежания органов средостения (трахея, бронхи, пищевод, сердце). В исследовании R. Timmerman и соавт. [15] после СРТ в режиме 60 Гр за 3 фракции у 20% больных с центральными опухолями отмечена токсичность выше 3-й степени, из них 6 умерли (токсичность 5-й степени). Самым значительным фактором прогноза лучевой токсичности в мультифакторном анализе явилась центральная локализации опухоли (р=0,004), которая 11-кратно увеличивала риск возникновения тяжелой токсичности. В наших наблюдениях у одного больного с опухолью центральной локализации после СРТ в режиме 7 Гр за 8 фракций через 3 мес зафиксирована полная регрессия опухоли, однако через 11 мес после лечения развилось аррозивное кровотечение, приведшее к смерти (токсичность 5-й степени). Патогенезом могли служить резорбция опухоли с формированием фиброзных тканей, местная иммуносупрессия на фоне длительного приема стероидов, при которой фиброзные изменения прикорневой зоны обеспечивают преобладание деструктивных процессов над репаративными возможностями с возникновением аррозивного кровотечения. Таким образом, продемонстрировано сочетание нескольких факторов риска терапии, вследствие чего возникла токсичность 5-й степени, и в настоящее время центральная локализация опухоли рассматривается как жесткое условие использования риск-адаптивных доз при СРТ.

В то время как большинство пациентов после хирургического лечения испытывают боль в области грудной стенки, связанную с инвазивностью метода, после СРТ у ряда больных отмечается нейропатическая боль разной степени интенсивности. У небольшого числа пациентов регистрируются спонтанные переломы ребер в зоне облучения периферической опухоли легкого, как правило асимптомные. Отмечено от 12 до 30% случаев переломов ребер в сроки от 1 до 4 лет после облучения. Прогностические факторы четко не определены, однако вероятность перелома ребер на срок 4 года при превышении максимальной дозы на грудную стенку 54 Гр составляет 47,7% и значимым прогностическим фактором может явиться параметр V160 [19, 20]. Считается, что патогенетический механизм возникновения боли в грудной стенке отличается от такового при переломе ребер, но болевой синдром может явиться предиктором последующего перелома. Грудная стенка рассматривается как важный орган риска при СРТ, однако критерии по ограничению дозы на нее не определены. Как правило, переломы ребер являются бессимптомными и не ухудшают качество жизни. В наших наблюдениях у 2 больных после облучения субплевральных опухолей отмечена боль в грудной клетке, полностью купированная после терапии нестероидными противовоспалительными средствами, и у одного из этих больных случайной находкой при плановом контрольном обследовании явился перелом ребра в зоне облучения. Малое число случаев не позволило оценить влияние клинических и дозиметрических параметров на риск возникновения этих нежелательных последствий СРТ.

СРТ является неинвазивной альтернативой оперативному лечению больных клинической I—II стадии немелкоклеточного рака легкого с высокими показателями локального контроля и умеренной токсичностью. Суммарную дозу облучения и способ фракционирования можно считать прогностическими факторами эффективности лечения. Целесообразно оценить роль SUVmax как возможного предиктора раннего прогрессирование после СРТ у большего количества больных. Для риска возникновения лучевой токсичности в настоящее время окончательно не определены прогностические факторы, однако придерживаясь ограничений на критические органы, реализовывая концепцию риск-адаптивных доз, можно снизить уровень лучевой токсичности у соматически тяжелого контингента больных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.Н.Б., А.В.Н., С.Б.А., В.В.Б.

Сбор и обработка материала — С.А.Л., Т.Н.Б., С.Б.А., Д.Т.М

Статистическая обработка — Т.Н.Б., С.Б.А., Д.Т.М.

Написание текста — Т.Н.Б., С.Б.А., С.А.Л.

Редактирование — В.В.Б., К.К.Л., Г. В.М., Н.А.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Борисова Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. радиологического отделения;

https://orcid.org/0000-0002-5570-684X, tborisova111@gmail.com