Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин, на долю которого, по данным GLOBOCAN, в 2020 г. приходилось примерно 24,5% всех злокачественных новообразований во всем мире [1]. РМЖ классифицируется на три подтипа в соответствии с экспрессией рецепторов эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR) и статусом рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2): положительный по гормональным рецепторам (HR+), HER2‐положительный и тройной негативный подтипы [2]. Из них доля HR+ РМЖ составляет приблизительно 60—70% [3]. Эндокринная терапия считается основной при HR+ РМЖ [4]. Несмотря на заметный прогресс в лечении метастатического РМЖ (мРМЖ), значительная часть пациенток со временем приобретают резистентность к эндокринной терапии [5]. Предыдущие исследования показали наличие множества механизмов, ответственных за эндокринную резистентность. Анализ этих механизмов позволил выявить новые терапевтические опции, такие как ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6).
Ингибиторы CDK4/6 действуют на контрольную точку клеточного цикла G1-to-S. Она контролируется циклинами D-типа и киназами CDK4 и CDK6. Когда CDK4 и CDK6 активируются циклинами D-типа, они фосфорилируют белок, ассоциированный с ретинобластомой (pRb), что приводит к снижению ингибирующего контроля pRb над факторами транскрипции E2F и в итоге позволяет клетке проходить через клеточный цикл и делиться. При HR+ РМЖ избыточная экспрессия циклина D встречается часто, а потеря pRb — редко, что делает контрольную точку G1-to-S идеальной терапевтической мишенью. Ингибиторы CDK4/6 предотвращают прогрессирование через этот контрольный пункт, что приводит к остановке клеточного цикла [6].
Палбоциклиб
Палбоциклиб был одобрен к применению с ингибитором ароматазы летрозолом в качестве первой линии терапии HR+HER2- мРМЖ у женщин в постменопаузе, основываясь на исследовании II фазы PALOMA-1/TRIO-18 [7] и III фазы PALOMA-2 [8]. В качестве второй или более поздней линии лечения HR+HER2- мРМЖ палбоциклиб был одобрен в комбинации с фулвестрантом на основе исследования III фазы PALOMA-3 [9].
В PALOMA-1/TRIO-18 165 женщин с HR+HER2-нелеченым мРМЖ были рандомизированы на две группы. Первая группа получала лечение палбоциклибом и летрозолом, вторая — только летрозолом. Было разрешено предыдущее лечение с ингибитором ароматазы более чем за 12 мес до включения в исследование. Основной конечной точкой исследования была медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания. У пациенток, получавших палбоциклиб и летрозол, медиана ВБП составила 20,2 мес по сравнению с 10,2 мес в группе терапии только летрозолом [7]. Это исследование привело к ускоренному одобрению палбоциклиба FDA в феврале 2015 г. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 37,5 мес при применении палбоциклиба и летрозола и 34,5 мес при использовании только летрозола [7].
В PALOMA-2 666 пациенток с HR+HER2-мРМЖ в постменопаузе были рандомизированы на две группы: 1-я получала лечение палбоциклибом в комбинации с летрозолом, 2-я — плацебо и летрозол. В исследуемых группах медиана ВБП составила 27,6 мес у пациенток, получавших комбинацию палбоциклиба и летрозола, и 14,5 мес у тех, у кого использовали плацебо и летрозол [8]. Это привело к ускоренному одобрению палбоциклиба в марте 2017 г. Результаты ОВ, опубликованные в 2022 г., к сожалению, демонстрируют сопоставимые значения в группах палбоциклиба и плацебо: медиана ОВ составила 53,9 и 51,2 мес соответственно [9].
В исследовании PALOMA-3 принимала участие 521 женщина в пре- и перименопаузе с HR+HER2-мРМЖ, заболевание у этих пациенток прогрессировало при использовании предшествующей эндокринной терапии или в течение 12 мес после прекращения адъювантной эндокринной терапии. Так же как и в предыдущих исследованиях, женщины были рандомизированы на две группы: 1-я получала палбоциклиб и фулвестрант, 2-я — плацебо и фулвестрант. Примерно половина из обследуемых пациенток получали ранее две или более линии эндокринной терапии при мРМЖ, а примерно треть из них — химиотерапию. Окончательный анализ показал, что медиана ВБП в группе палбоциклиба и фулвестранта составила 9,5 мес по сравнению с 4,6 мес в группе плацебо и фулвестранта [10], что привело к одобрению применения палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом для лечения после прогрессирования на эндокринной терапии. Медиана ОВ составила 34,8 мес в группе палбоциклиба и фулвестранта и 28 мес в группе только фулвестранта [11].
Рибоциклиб
Рибоциклиб был одобрен в марте 2017 г. в первой линии HR+HER2-мРМЖ у женщин в постменопаузе на основании результатов исследования III фазы MONALEESA-2. В этом исследовании пациентки с HR+HER2-мРМЖ были разделены на две группы: первая получала летрозол вместе с рибоциклибом, вторая — плацебо и летрозол. Предшествующая терапия ингибиторами ароматазы допускалась при условии, что она была прекращена за 12 мес до включения пациентки в исследование. Медиана ВБП составила 25,3 мес в группе получавших рибоциклиб с летрозолом по сравнению с 16 мес в группе плацебо и летрозола [12]. Медиана ОВ в группе рибоциклиба и летрозола составила 63,9 и 51,4 мес в группе, где использовался только летрозол [13].
В исследовании III фазы MONALEESA-7 оценивался рибоциклиб в комбинации с эндокринной терапией (гозерелин + ингибитор ароматазы либо тамоксифен) в качестве начальной терапии по сравнению с моноэндокринотерапией у женщин в пре- и перименопаузе с HR+HER2-распространенным РМЖ. Медиана ВБП составила 23,8 мес в группе рибоциклиба по сравнению с таковой в 13 мес в группе плацебо [14], а медиана ОВ в этих же группах составила 58,7 и 48,0 мес соответственно [15]. Частота общей выживаемости у всех пациенток, получавших лечение (n=672), к 42-му месяцу наблюдения составила 70,2% при комбинированной терапии с рибоциклибом по сравнению с 46,0% при моноэндокринотерапии. На момент получения данных 35% женщин, принимающих комбинированную терапию рибоциклибом, продолжили принимать препарат [14].
Третьим исследованием, продемонстрировавшим эффективность рибоциклиба, стало исследование III фазы MONALEESA-3, в котором сравнивали терапию рибоциклибом в комбинации с фулвестрантом и лечение только фулвестрантом у женщин в постменопаузе в первой и во второй линии лечения. Медиана ВБП в этом исследовании составила 20,6 мес в группе рибоциклиба и фулвестранта и 12,8 мес в группе фулвестранта [16]. Медиана ОВ была 53,7 мес против 41,5 мес соответственно для этих же вариантов терапии [17].
Таким образом, рибоциклиб продемонстрировал свою эффективность в лечении HR+HER2-мРМЖ в первой и во второй линиях, значительно увеличив общую выживаемость как у пациенток в пременопаузе (MONALEESA-7), так и постменопаузе (MONALEESA-2, MONALEESA-3). Все результаты по ВБП и ОВ в трех исследованиях были статистически достоверными [12—17].
Лейкопения при терапии ингибиторами CDK4/6
Ингибиторы CDK4/6 как класс обычно хорошо переносятся больными. Наиболее распространенными побочными эффектами для этих препаратов являются тошнота, диарея, усталость, нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения. Палбоциклиб и рибоциклиб чаще всего вызывают нейтропению [18]. Лейкопения также относится к частым нежелательным явлениям, которые возникают на фоне приема палбоциклиба и рибоциклиба. Как было показано в метаанализе, включавшем 27 исследований, абсолютный риск развития лейкопении любой степени составляет 0,571 (95% ДИ: 0,431—0,701; p=0,320) при лечении палбоциклибом и 0,326 (95% ДИ: 0,299—0,353; p<0,0001) при использовании рибоциклиба [19]. Риск развития лейкопении 3—4-й степени тяжести значительно ниже: 0,195 (95% ДИ: 0,128—0,286; p<0,0001) и 0,175 (95% ДИ: 0,143—0,213; p<0,0001) соответственно [19].
Материал и методы
В исследование включено 170 пациенток с первично метастатическим или рецидивирующим HR+HER2-РМЖ, получавших ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб или рибоциклиб) в сочетании с эндокринотерапией (ингибиторы ароматазы и фулвестрант) независимо от линии терапии с 2019 по 2020 г. в пяти онкологических диспансерах Сибири и Дальнего Востока (Владивосток, Иркутск, Томск, Барнаул, Красноярск). Идея исследования возникла на основании наблюдений за пациентками в условиях реальной клинической практики, у которых было отмечено более быстрое наступление прогрессирования, если в процессе лечения ингибиторами CDK4/6 у них не регистрировалось снижение уровня лейкоцитов в клиническом анализе крови.
Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие люминального HER2-негативного фенотипа РМЖ, метастатический процесс, лечение или зафиксированное прогрессирование при терапии ингибиторами CDK4/6 (рибоциклиб или палбоциклиб) в сочетании с эндокринотерапией (анастразол, летрозол или фулвестрант).
Ретроспективно исследовали влияние различных факторов, включая нежелательные явления ингибиторов CDK4/6, на продолжительность комбинированной эндокринной терапии.
Анализ осуществляли по следующим критериям: возраст, уровень эстрогена, прогестерона, Ki-67, менструальная функция, линия терапии, применяемая в лечении комбинация, исходная стадия заболевания; учитывали, была использована или нет адъювантная эндокринотерапия, наличие висцеральных метастазов, костных метастазов, метастазов в головном мозге, длительность комбинированной эндокринной терапии в месяцах, продолжена или нет комбинированная эндокринная терапия на момент включения в исследование, наличие лейкопении в ходе проведенного лечения комбинированной эндокринотерапией, степень лейкопении, наличие лейкопении на момент прогрессирования заболевания (если оно наступило), другие нежелательные явления в ходе лечения, проводили или нет коррекцию лейкопении и редукцию дозы ингибиторов CDK4/6. Из анализа исключен критерий «нейтропения» в связи с невозможностью оценить этот показатель у всех включенных в ретроспективный анализ пациенток.
Конечной точкой исследования является оценка длительности терапии в зависимости от выявленных факторов.
Критерии разделены на две группы переменных: количественные и качественные. К количественным переменным отнесены: возраст, уровень Ki-67, линия и длительность эндокринотерапии в месяцах. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1—Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение трех групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела—Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали, используя коэффициент ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическую модель, характеризующую зависимость количественной переменной от факторов, представленных количественными показателями, разрабатывали с помощью метода парной или множественной линейной регрессии. Качественные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с использованием критерия χ2 Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Апостериорные сравнения выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона с поправкой Холма. Анализ выживаемости проведен с использованием критерия Каплана—Мейера.
Длительность терапии с использованием комбинации CDK4/6 в сочетании с эндокринотерапией зависела от разных факторов: возраста, линии эндокринотерапии, применяемой комбинации препаратов в лечении, уровня Ki-67, стадии заболевания, имеющихся висцеральных метастазов, наличия или отсутствия лейкопении в ходе лечения, степени лейкопении. Кроме того, проводилась оценка зависимости длительности терапии от применяемой комбинации CDK4/6 + эндокринотерапия, а также степени лейкопении от применяемой комбинации.
Полученная база данных пациенток была разделена на две исследуемые группы. 1-я группа (n=140) — пациентки, у которых была лейкопения в ходе лечения, 2-я группа пациенток (n=30), в которой лейкопения в ходе лечения отсутствовала.
Результаты
В исследование было включено 170 пациенток. В анализ вошли пациентки в возрасте от 31 до 85 лет, при этом средний возраст составил 58 лет. Наиболее часто комбинированная эндокринотерапия назначалась во второй линии. Рецепторный статус представлен следующим образом: ER 8 баллов (95% ДИ: 0—8 баллов), PR 6 баллов (95% ДИ: 0—8). Статус HER2 — отрицательный. Ki-67 — 25% (95% ДИ: 0—90%). Наиболее часто фенотип опухоли в выборке был представлен люминальным B-подтипом (n=124, 72,9%). Продолжительность комбинированной эндокринотерапии с ингибиторами CDK4/6 составила 7 мес (95% ДИ:1—35 мес) в общей популяции. Детальные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика базы данных пациенток
| Критерий | Количество больных | |
| абс. | % | |
| Менструальная функция: | ||
| пременопауза | 20 | 11,8 |
| перименопауза | 13 | 7,6 |
| постменопауза | 137 | 80,6 |
| Комбинация: | ||
| палбоциклиб + ИА | 13 | 7,6 |
| рибоциклиб + ИА | 95 | 55,9 |
| палбоциклиб + фулвестрант | 62 | 36,5 |
| Стадия: | ||
| I | 8 | 4,7 |
| II | 73 | 42,9 |
| III | 57 | 33,5 |
| IV | 32 | 18,8 |
| Адъювантная эндокринотерапия: | ||
| проводилась | 59 | 34,7 |
| не проводилась | 111 | 65,3 |
| Висцеральные метастазы: | ||
| в легких | 43 | 25,3 |
| в печени | 33 | 19,4 |
| в другие органы | 12 | 7,1 |
| множественные (в легких, печени, лимфатических узлах) | 27 | 15,9 |
| нет висцеральных метастазов | 55 | 32,4 |
| Костные метастазы: | ||
| есть | 101 | 59,4 |
| нет | 69 | 40,6 |
| Метастазы в головном мозге: | ||
| есть | 10 | 5,9 |
| нет | 160 | 94,1 |
| Эндокринотерапия: | ||
| продолжается | 124 | 72,9 |
| нет | 46 | 27,1 |
| Лейкопения в ходе лечения: | ||
| есть | 140 | 82,4 |
| нет | 30 | 17,6 |
| Степень лейкопении: | ||
| 0-я | 31 | 18,2 |
| 1-я | 50 | 29,4 |
| 2-я | 59 | 34,7 |
| 3-я | 29 | 17,1 |
| 4-я | 1 | 0,6 |
| Лейкопения при прогрессировании: | ||
| есть | 6 | 3,5 |
| нет | 334 | 20 |
| нет прогрессирования | 130 | 76,5 |
| Коррекция лейкопении: | ||
| не проводилась | 148 | 87,1 |
| увеличен интервал между циклами терапии | 11 | 6,5 |
| глюкокортикоиды | 11 | 6,5 |
| Редукция дозы ингибитора CDK4/6: | ||
| не проводилась | 157 | 92,4 |
| снижение на один рекомендованный производителем дозовый уровень | 12 | 7,1 |
| снижение на два рекомендованных производителем дозовых уровня | 1 | 0,6 |
| Нежелательные явления: | ||
| только лейкопения | 118 | 69,4 |
| гепатотоксичность | 2 | 1,2 |
| диспепсия | 4 | 2,4 |
| множественные | 11 | 6,5 |
| нет токсичности | 28 | 16,5 |
| другие | 7 | 4,1 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: ИА — ингибиторы ароматазы.
На момент проведения анализа из 170 пациенток 46 (27,1%) завершили лечение, используя комбинацию ингибиторов CDK4/6, продолжили 124 (72,9%). В группе завершивших лечение у 40 (23/5%) наступило прогрессирование заболевания на фоне CDK4/6, у 6 пациенток терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями.
В результате исследования не получено статистически значимых различий длительности терапии в зависимости от возраста (p=0,191), линии эндокринотерапии (p=0,774), стадии заболевания (p=0,294), наличия висцеральных метастазов (p=0,632), метастазов в головном мозге или изолированных метастазов в костях. Кроме того, в ходе исследования установлено, что лейкопения также не влияет на длительность комбинированной эндокринотерапии (ингибитор CDK4/6 + эндокринотерапия) в популяции пациентов (p=0,215).
В ходе корреляционного анализа показано отсутствие связи длительности лечения и уровня Ki-67 с изучаемым показателем (p>0,05).
Зависимость длительности терапии ингибитором CDK4/6 от степени лейкопении показала статически значимую взаимосвязь (p=0,00036). Результат представлен в табл. 2. При этом влияние других нежелательных явлений, регистрируемых у пациенток в процессе лечения ингибиторами CDK4/6 (гепатотоксичность, диспепсия или др.), на длительность терапии не выявило статически значимых различий в ходе исследования (p>0,05). Это оказалось наиболее значимой находкой в исследовании.
Таблица 2. Значимость критерия Манна—Уитни
| Показатель | Возраст | Длительность комбинированной ЭТ | Ki-67 |
| Лейкопения в ходе комбинированной эндокринотерапии (CDK4/6 + ЭТ) | 0,011804 | 0,217035 | 0,021723 |
| Степень лейкопении | 0,004304 | 0,00036 | 0,904329 |
Примечание. ЭТ — эндокринотерапия.
Вопрос о том, влияет ли степень лейкопении на длительность терапии, стал предметом другого анализа. Вся база данных была разделена на две группы, где к 1-й отнесены пациентки без установленного снижения или со снижением уровня лейкоцитов не более чем до 3 тыс. кл/мкл, ко 2-й группе — пациентки с лейкопенией от менее 1 тыс. до 2,9 тыс. кл/мкл (табл. 3).
Таблица 3. Корреляция между наличием/степенью лейкопении и прогрессированием заболевания
| Признак | Значение 1 | Значение 2 |
| Лейкопения в ходе лечения | Нет лейкопении | Лейкопения |
| Степень лейкопении | Снижение уровня лейкоцитов не более чем до 3 тыс. кл/мкл | Уровень лейкоцитов от менее 1 тыс. до 2,9 тыс. кл/мкл |
| Прогрессирование заболевания | Есть | Нет |
Для оценки результатов сравнения длительности терапии у пациенток с лейкопенией и без рассчитаны критерии Гехана—Вилкоксона (p=0,00656), Кокса—Ментела (p=0,00277) и логранговый критерий (p=0,00628). Поскольку уровень значимости всех трех критериев меньше 0,001 (p<0,001), можно сделать заключение о наличии статистически значимых различий между временем до наступления прогрессирования у пациенток с лейкопенией и без лейкопении. Кривые Каплана—Мейера (рисунок) при оценке времени до прогрессирования двух групп значимо разошлись в пользу пациенток 2-й группы. Медиана времени до прогрессирования для пациенток из 1-й группы (снижение количества лейкоцитов не более чем до 3 тыс. кл/мкл) составила 24 мес против 35 мес для лиц из 2-й группы (снижение количества лейкоцитов от менее 1 тыс. до 2,9 тыс. кл/мкл). Таким образом, обратимое снижение уровня лейкоцитов от 2,9 тыс. кл/мкл и ниже приводит к более длительной терапии у пациенток, получающих терапию ингибиторами CDK4/6 в комбинации с эндокринотерапией.
Оценка длительности терапии у пациенток с различными степенями лейкопении в процессе лечения ингибиторами CDK4/6.
Влияние применяемой комбинации терапии на продолжительность и эффективность лечения, показал следующий анализ. Зависимость длительности терапии ингибиторами CDK4/6 от применяемой комбинации выявила статистически значимую связь в общей популяции обследуемых пациенток (p=0,043) с помощью метода Краскела—Уоллиса (табл. 4).
Таблица 4. Анализ длительности терапии ингибиторами CDK4/6 в зависимости от выбранной комбинации
| Показатель | Наименование | Размер выборки | Медиана | Сумма рангов | p-value |
| Комбинация | Палбоциклиб + ИА | 13 | 9 | 1170,5 | 0,0438 |
| Рибоциклиб + ИА | 95 | 8 | 8833,5 | ||
| Палбоциклиб + фулвестрант | 62 | 5 | 4531 |
Наибольшая сумма рангов здесь наблюдалась при использовании рибоциклиба с ингибиторами ароматазы, что потенциально может говорить о более длительной терапии с применением рибоциклиба. Однако учитывая, что размер выборки для данного сравнения различается (рибоциклиб, n=92 пациентки; палбоциклиб, n=75), необходимы дальнейшие исследования с расширением выборки пациенток.
Заключение
В ходе исследования проведен ретроспективный анализ базы данных пациенток с первично метастатическим или рецидивирующим HR+/HER2-РМЖ, получающих терапию ингибиторами CDK4/6 в пяти онкологических диспансерах Сибири и Дальнего Востока в условиях реальной клинической практики. Основной целью исследования стало изучение влияния различных факторов на длительность комбинированной эндокринотерапии и установление возможных предикторов эффективности лечения.
Результаты исследования показали статистически значимую связь между длительностью терапии ингибиторами CDK4/6 и лейкопенией (p=0,00036). Анализ времени до прогрессирования в группе пациенток с регистрируемой лейкопенией от 1 тыс. до 2,9 тыс. кл/мкл на фоне комбинированной эндокринотерапии показал удлинение медианы времени до прогрессирования до 35 мес в отличие от группы пациенток, у которых лейкопения отсутствовала или уровень лейкоцитов не снижался до уровня менее 3 тыс. кл/мкл (в этой группе медиана составила 24 мес). Большая продолжительность терапии ингибиторами CDK4/6 в группе пациенток с лейкопенией указывает на возможную роль лейкопении как предсказательного маркера более длительной терапии. Кроме того, исследование показало, что в группе пациенток без лейкопении прогрессирование заболевания наступало быстрее. Насколько известно авторам, связь лейкопении с длительностью терапии ингибиторами CDK4/6 в регистрационных и других клинических исследованиях ингибиторов CDK4/6 не описывалась. Таким образом, обнаруженная закономерность установлена в данной работе впервые и требует дальнейшего изучения.
Важным фактом в исследовании оказалось отсутствие какого-либо влияния иных нежелательных явлений (кроме лейкопении): диспепсии, гепатотоксичности и других на длительность терапии ингибиторами CDK4/6 (p>0,05). В то же время отсутствие зависимости между такими показателями, как линия терапии, возраст, уровень Ki-67, фенотип опухоли, наличие или отсутствие висцеральных метастазов, костных или метастазов в головном мозге, влияние наличия или отсутствия адъювантной эндокринотерапии на продолжительность применения ингибиторов CDK4/6, говорит о существовании иных механизмов резистентности к ингибиторам циклинзависимых киназ.
Таким образом, характер изменений показателей клинического анализа крови в процессе терапии циклинзависимыми киназами является важным прогностическим аспектом для пациенток с метастатическим HR+HER2-РМЖ. Регистрируемый уровень снижения лейкоцитов периферической крови может являться предиктором эффективности лечения заболевания.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.В. Фатеева, Р.А. Зуков, Ю.В. Батухтина
Сбор и обработка материала — А.В. Фатеева, Р.А. Зуков, Д.М. Пономаренко, Е.И. Россоха, Л.М. Рябова
Статистическая обработка — В.А. Комиссарова, А.В. Фатеева
Написание текста — А.В. Фатеева
Редактирование — Р.А. Зуков, Ю.В. Батухтина
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.