Геморрагический инсульт (ГИ) встречается в 4 раза реже, чем ишемический, но имеет не менее важное медико-экономическое и социальное значение в связи с высоким уровнем летальности и инвалидизации [1—4]. По статистическим отчетам с 2016 по 2021 г. отмечался рост летальности при ГИ в Российской Федерации — 31,8 и 39,2% соответственно.
Согласно зарубежным данным, внутримозговые кровоизлияния у лиц молодого возраста составляют 3,7—38,5% от всего бремени инсульта с заболеваемостью 1,9 на 100 тыс. человек [5]. В США показатели смертности от ГИ в 2020 г. находились в диапазоне от 39 до 50%, и 1/2 случаев произошла в течение первых 2 дней [3]. По данным зарубежных авторов, летальность от внутримозговых гематом (ВМГ) составляет примерно 40% в течение 1 мес и 54% в течение 1 года [6]. По данным R. Koivunen и соавт. [7], высокая смертность при наличии ВМГ была у пациентов с гидроцефалией, угнетением сознания <8 баллов по шкале комы Глазго, объемом гематомы >30 мл, а также инфратенториальной локализацией ВМГ. Наличие ГИ, наряду с угнетением сознания <8 баллов по шкале комы Глазго, тяжестью инсульта (≥21 балла), также относится к предикторам смертности в течение 90 дней [8].
К неблагоприятным прогностическим факторам исходов ГИ относятся внутрижелудочковое кровоизлияние, большой объем гематомы, инфратенториальная локализация гематомы, экстравазация контраста на КТ головного мозга, пожилой возраст, антикоагулянтная терапия, степень угнетения сознания, почечная и сердечная патология, лейкоцитоз [9, 10]. Согласно W. Chongruksut [11, 12], прогностическими факторами летального исхода (ЛИ) у пациентов с ВМГ были возраст и сопутствующая артериальная гипертензия, а с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) — возраст, курение, высокий индекс массы тела и семейный анамнез ГИ.
Одним из перспективных решений проблемы летальности при ГИ, в том числе у лиц молодого возраста, является разработка скрининговых методик для определения вероятности ЛИ с учетом факторов риска. Математически обоснованный прогноз способствует формированию персонифицированного представления об исходе инсульта, позволяет решать стратегические задачи ведения больного на всех этапах оказания медицинской помощи, взвешивать потенциальный риск и преимущества отдельных методов лечения.
Цель исследования — оценить предикторы ЛИ ГИ у пациентов молодого возраста.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ случаев нетравматического ГИ за трехлетний (2018—2020 гг.) период у 402 пациентов, госпитализированных в нейрохирургическое отделение ГБУЗ РБ «Клиническая больница скорой медицинской помощи» Уфы, из которых для дальнейшего исследования было отобрано 60 (14,9%) историй болезни пациентов молодого возраста (от 25 до 44 лет).
Критерии включения: наличие церебрального кровоизлияния нетравматического генеза, молодой возраст, отсутствие другой неврологической патологии.
Критерии невключения: пациенты с ГИ старше 45 лет, церебральное кровоизлияние травматического генеза, беременность, кровоизлияние в опухоль.
Средний возраст больных составил 37,4±5,1 года, из них было 19 (31,7%) женщин и 41 (68,3%) мужчина. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречалась гипертоническая болезнь (ГБ) — у 39 (65%) больных.
Всем больным проводились клинико-неврологическое, нейровизуализационное и лабораторно-инструментальное исследования согласно порядку, стандартам и клиническим рекомендациям по ведению больных с инсультом. Для оценки уровня сознания использовали шкалу комы Глазго. Оценка степени тяжести инсульта проводилась с использованием шкалы инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS). В зависимости от исхода ГИ больные были разделены на две группы: группа с благоприятным исходом (БИ) — 42 (70%) больных и группа с ЛИ — 18 (30%).
Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом (протокол №4 от 15.06.2022).
Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью программного пакета SPSS 26.0. Статистически значимыми считались результаты при p<0,05. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD). Для обработки данных применялись методы непараметрической статистики. Использовались критерии χ2 Пирсона и Фишера. Для определения значимых факторов, связанных с риском развития ЛИ, проводился многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии с отбором факторов методом исключения, целью которого являлось определение зависимости ЛИ при ГИ от наличия определенных предикторов. Для каждого показателя рассчитывались отношения шансов (ОШ). Была построена кривая оценки качества бинарных классификаций (ROC — receiver operating characteristic) для определения чувствительности и специфичности. Кроме того, определяли пороги отсечения оценок по этим предикторам, при которых чувствительность и специфичность были оптимальными. Прогностическую способность выявленных предикторов оценивали по площади под ROC-кривой (AUC — area under ROC curve). В результате многофакторного анализа определялась вероятность ЛИ по формуле:
P=1/(1+ez),
где P — вероятность события (ЛИ или БИ), e — основание натурального логарифма, константа, равная 2,7, z — степень обратного логарифма.
Результаты
Виды кровоизлияний в мозг, степень угнетения сознания, тяжесть ГИ, сопутствующие заболевания, основные клинико-лабораторные и нейровизуализационные параметры даны в табл. 1. Средний объем ВМГ при БИ составил 21,3±4,9 см3, при ЛИ объем ВМГ был больше — 47,8±12,8 см3. Средний балл по шкале комы Глазго при БИ был 13,7±2,8, при ЛИ — 8,3±3,7, что свидетельствует о более выраженной степени нарушения сознания у пациентов с ЛИ. Средний балл по NIHSS у пациентов с БИ составил 11,5±8,6, при ЛИ этот показатель был выше — 22±6,1.
Приведенные в табл. 1 данные показывают, что случаи ЛИ статистически значимо чаще (p<0,05, критерии χ2 Пирсона и Фишера) были при субарахноидально-паренхиматозном кровоизлиянии, угнетении сознания до комы при поступлении, крайне тяжелом инсульте согласно шкале NIHSS, судорожном и дислокационном синдромах, наличии сопутствующих заболеваний (ГБ, ишемическая болезнь сердца, хроническое заболевание почек, ХОБЛ), лейкоцитоз, гипергликемии и повышении уровня креатинина сыворотки крови, курения. Люмбальная пункция проводилась 5 (8,3%) больным с субфебрилитетом, изменений воспалительного характера в цереброспинальнной жидкости не обнаружено.
Таблица 1. Характеристика групп
| Показатель | n (%) при БИ | n (%) при ЛИ | Всего n (%) |
| Субарахноидальное кровоизлияние | 19 (45,2) | 2 (11,1) | 21 (35) |
| Субарахноидально-паренхиматозное кровоизлияние | 2 (4,8) | 4 (22,2)* | 6 (10) |
| Путаменальная ВМГ | 6 (14,3) | 0 | 6 (10) |
| Субкортикальная ВМГ | 10 (23,8) | 6 (33,3) | 16 (26,7) |
| Стволовая ВМГ | 4 (9,5) | 3 (16,7) | 7 (11,7) |
| Смешанная ВМГ | 0 | 2 (11,1) | 2 (3,3) |
| Интравентрикулярное кровоизлияние | 1 (2,4) | 1 (5,6) | 2 (3,3) |
| Ясное сознание | 32 (76,2) | 2 (11,1) | 34 (56,7) |
| Оглушение | 5 (11,9) | 2 (11,1) | 7 (11,7) |
| Сопор | 1 (2,4) | 1 (5,6) | 2 (3,3) |
| Кома | 4 (9,5) | 13 (72,2)* | 17 (28,3) |
| Шкала NIHSS | |||
| Легкий инсульт | 10 (23,8) | 0 | 10 (16,7) |
| Средний инсульт | 20 (47,6) | 2 (11,1) | 22 (36,7) |
| Тяжелый инсульт | 4 (9,5) | 0 | 4 (6,7) |
| Крайне тяжелый инсульт | 8 (19,1) | 16 (88,9)* | 24 (40) |
| Судорожный синдром | 1 (2,4) | 7 (38,9)* | 8 (13,3) |
| Менингеальный синдром | 17 (40,5) | 11 (61,1) | 28 (46,7) |
| Дислокационный синдром | 7 (16,7) | 11 (61,1)* | 18 (30) |
| Оперативное вмешательство | 8 (19) | 0 | 8 (13,3) |
| ГБ | 21 (5) | 18 (100)* | 39 (65) |
| Ишемическая болезнь сердца | 1 (2,4) | 5 (27,8)* | 6 (10) |
| Хроническое заболевание почек | 1 (2,4) | 5 (27,8)* | 6 (10) |
| ХОБЛ | 12 (29,3) | 10 (52,6)* | 22 (36,7) |
| Сахарный диабет | 1 (2,4) | 2 (10,5) | 3 (5) |
| Лейкоцитоз | 18 (42,9) | 17 (94,4)* | 35 (58,3) |
| Гипергликемия | 11 (26,2) | 14 (77,8)* | 25 (41,7) |
| Креатининемия | 2 (4,8) | 7 (38,9)* | 9 (15) |
| Фибриногенемия | 14 (33,3) | 6 (33,3) | 20 (33,3) |
| Наличие курения | 1 (2,4) | 5 (26,3)* | 6 (10) |
Примечание. * — различия статистически значимы (p<0,05); ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.
Учитывая важное прогностическое значение определения отношения нейтрофилов к лимфоцитам для оценки воспалительного статуса, у больных рассчитывали данный параметр, который оказался статистически незначимым.
Для однофакторного анализа вероятности ЛИ инсульта на основании имеющихся данных было взято 53 различных параметра, из которых 11 оказались статистически значимыми (табл. 2).
Таблица 2. Однофакторный анализ логистической регрессии
| Показатель | КР | ОШ | 95% ДИ | p |
| Локализация ГИ | 0,6 | 1,8 | 1,2—2,5 | 0,002 |
| Дислокационный синдром | 2,1 | 7,9 | 2,3—27,4 | 0,001 |
| Менингеальный синдром | 1,2 | 3,3 | 1—10,4 | 0,047 |
| Степень угнетения сознания | 1,3 | 3,6 | 2—6,4 | <0,001 |
| Шкала комы Глазго, баллы | –3,9 | 0,02 | 0,003—0,1 | <0,001 |
| Шкала NIHSS, баллы | 0,2 | 1,2 | 1,1—1,4 | <0,001 |
| ХОБЛ | 1,5 | 4,4 | 1,4—14,3 | 0,013 |
| Уровень глюкозы, ммоль/л | 0,7 | 2,1 | 1,3—3,2 | 0,001 |
| Уровень лейкоцитов, 109/л | 0,5 | 1,6 | 1,2—2,1 | <0,001 |
| Уровень креатинина, ммоль/л | 0,03 | 1,03 | 1,01—1,06 | 0,019 |
| Уровень фибриногена, г/л | –0,7 | 0,5 | 0,3—0,9 | 0,042 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: КР — коэффициент регрессии.
Таким образом, по результатам однофакторного анализа высокая степень влияния на риск ЛИ при ГИ была установлена для показателей степени угнетения сознания при поступлении, локализации гематомы, дислокационного и менингеального синдромов, гипергликемии, лейкоцитоза, наличия ХОБЛ. Статистически значимыми факторами, оказывающими высокое влияние на риск ЛИ, также были судорожный синдром (p=0,004), курение (p=0,013), ишемическая болезнь сердца (p=0,016), хроническое заболевание почек (p=0,016), однако они были исключены из исследования в связи с малым количеством случаев в одной из групп (БИ и ЛИ).
При анализе влияния на исход ГИ оперативного вмешательства и объема ВМГ статистически значимый результат не получен.
При многофакторном анализе риска ЛИ были выделены 2 значимых фактора риска ЛИ (табл. 3).
Таблица 3. Многофакторный анализ риска ЛИ
| Показатель | КР | p | ОШ | 95% ДИ |
| Уровень лейкоцитов, 1012/л | 0,3 | 0,018 | 1,2 | 1,1—1,3 |
| NIHSS, баллы | 0,2 | 0,001 | 1,4 | 1,1—1,7 |
Согласно табл. 3, увеличение содержания лейкоцитов на 1×109/л ведет к увеличению шансов ЛИ в 1,2 раза, при увеличении на 1 балл по NIHSS риск ЛИ возрастает в 1,4 раза.
По формуле бинарной логистической регрессии получено значение z:
z=0,3×Xлейкоциты+0,2×XNIHSS–7,4,
где Xлейкоциты — содержание лейкоцитов (109/л), XNIHSS — балл по шкале NIHSS.
Полученная модель оказалась статистически значимой (p<0,001). Исходя из коэффициента детерминации Найджелкерка R2, построенной моделью объясняется 60,8% дисперсии (всех возможных факторов риска ЛИ при ГИ). Общая прогностическая эффективность модели 84,7%. На основании данных многофакторного анализа была получена ROC-кривая (см. рисунок) со значениями AUC=0,92±0,04 (95% ДИ 0,8—1,0) и исхода в точке cut-off, равного 0,36. У пациентов со значением 0,36 и выше отмечался повышенный риск ЛИ, при значении ниже 0,36 предполагался БИ. Чувствительность модели составила 83,3%, специфичность — 95,4% (p<0,001).
ROC-кривая.
Клиническое наблюдение 1
Пациент З., 40 лет. Основной диагноз: ГИ с формированием путаменально-капсулярной гематомы слева (V=51 см3), правосторонняя гемиплегия, гемигипестезия, острый период. Осложнение: субтотальная компрессия левого бокового и III желудочков, латеральный дислокационный синдром. Сопутствующий диагноз: ГБ III стадии, 2-й степени, риск 4. Оперативное вмешательство не проводилось. При поступлении: лейкоциты 8,1×109/л, шкала NIHSS — 9 баллов.
Подставим указанные параметры в формулу:
P=1/(1+e-z),
где
z=0,3×Xлейкоциты+0,2×XNIHSS–7,4; z=2,4+1,8–7,4=–3,2.
Затем рассчитаем:
P=1/(1+2,7–(–3,2))=0,04
Так как вероятность наступления события (P) ниже 0,36, ожидается БИ, а риск развития у пациента ЛИ равняется 0,04. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз БИ подтвердился — пациент выписан на 26-е сутки.
Клиническое наблюдение 2
Пациент А., 35 лет. Основной диагноз: ГИ с формированием ВМГ в левой височной доле (V=110 см3), правосторонний гемипарез, угнетение сознания до комы, менингеальный синдром на фоне артериовенозной мальформации, острый период. Осложнение: дислокационный синдром.
Оперативное вмешательство не проводилось. При поступлении: лейкоциты 15,7×109/л, шкала NIHSS — 25 баллов.
Подставим указанные параметры в формулу:
P=1/(1+e–z),
где
z=0,3×Xлейкоциты+0,2×XNIHSS–7,4; z=4,7+5–7,4=2,3.
Затем рассчитаем:
P=1/(1+2,7–2,3)=0,91
Так как вероятность наступления события (P) выше 0,36, то прогнозируемый риск ЛИ высок — 0,91. При дальнейшем наблюдении за пациентом прогноз развития неблагоприятного исхода подтвердился — ЛИ на 5-е сутки.
Обсуждение
Пациенты молодого трудоспособного возраста в нашем исследовании составили 14,9%. Проведенный однофакторный анализ выявил параметры с высокой степенью влияния на вероятность ЛИ инсульта. К ним относились угнетение сознания при поступлении и балл по шкале комы Глазго (p<0,001), сопутствующие заболевания — ХОБЛ (p=0,013), локализация ГИ (p=0,002), дислокационный синдром (p=0,001), менингеальный синдром (p=0,047), гипергликемия (p=0,001), повышение уровня креатинина (p=0,019), повышение уровня фибриногена (p=0,042), лейкоцитоз (p<0,001), тяжесть инсульта по шкале NIHSS (p<0,001).
Многофакторный анализ значимых предикторов риска ЛИ при ГИ позволял конкретизировать и выделить наиболее значимые из них у отдельного больного. По нашим данным, ими были тяжесть инсульта по шкале NIHSS и лейкоцитоз, что совпадает с данными литературы [7—10]. Воспалительная активация, представленная лейкоцитозом при ГИ, может способствовать углублению тяжести инсульта и влиять на его исход [13, 14]. В других исследованиях показана связь лейкоцитоза с тяжестью ГИ, угнетением сознания, большим исходным объемом гематомы, наличием интравентрикулярного кровоизлияния, которая является предиктором высокого риска усугубления неврологической симптоматики, летальности и неблагоприятного функционального исхода ГИ [15].
По данным литературы, гипергликемия встречается у 43—59% пациентов с ГИ без учета возрастного фактора [16]. Считается, что ГИ вызывает гипергликемию посредством непрямого нейроэндокринного стресс-опосредованного механизма. В нашем исследовании было 25 (41,7%) больных с гипергликемией при поступлении. Результаты однофакторного анализа показали двукратное увеличение риска ЛИ при ГИ в случае наличия гипергликемии. Гипергликемия усугубляет вторичное повреждение головного мозга из-за метаболической дисрегуляции, цитотоксичности и гибели нейронов. Согласно данным литературы, высокий уровень глюкозы крови у пациентов при поступлении представлял собой независимый фактор риска ЛИ в раннем (до 30 дней) периоде ГИ [17, 18].
В некоторых источниках литературы к неблагоприятным прогностическим факторам относили также величину объема гематомы, однако в клиническом примере 1, несмотря на значительный объем ВМГ, равный 51 см3, и наличие дислокации, инсульт имел БИ, который был прогнозирован в результате применения математического расчета. Оперативное вмешательство, по нашим данным, также не является фактором вероятности ЛИ у больных с ГИ.
Формулу логистической регрессии можно использовать для прогнозирования исходов ГИ в остром периоде, на основе данных мониторинга лабораторных показателей (прежде всего, уровня лейкоцитов) и динамики неврологического статуса (NIHSS).
Наши результаты убедительно показывают, что установленные предикторы вероятности ЛИ инсульта у лиц молодого возраста могут служить основой для адекватной тактики ведения больных.
Заключение
Использование формулы бинарной логистической регрессии может являться дополнительным прогностическим звеном исхода ГИ в молодом возрасте. Методика математического анализа риска ЛИ при ГИ имеет высокие чувствительность и специфичность (83,3 и 95,4%).
Необходимо продолжить исследовательскую работу о влиянии курения на исходы ГИ в молодом возрасте.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.