Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований как во всем мире, так и в России [1]. Стандартом лечения больных раком прямой кишки (РПК) категории высокого риска местного рецидивирования является комбинированное лечение с неоадъювантной химиолучевой терапией (НХЛТ), так как достоверно доказано, что оно способствует улучшению местного контроля над опухолью в сравнении с использованием только хирургического метода [2—4]. Много лет успешно внедряются в клиническую практику собственные экспериментальные методики МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в области лучевой терапии онкологических заболеваний, управления радиочувствительностью опухолевых и нормальных тканей на основе новых знаний о механизмах канцерогенеза [5].

Лечебный эффект, достигнутый в результате НХЛТ, имеет прогностическое значение и позволяет индивидуально планировать вид и объем дальнейшего хирургического лечения [6] вплоть до полного отказа от него в пользу тактики активного динамического наблюдения [7]. Существуют различные способы МРТ-оценки ответа опухоли, включающие критерии RECIST, динамику объема опухоли в результате лечения, а также определение степени регрессии опухоли (mrTRG) и изменение диффузионных характеристик. Однако, как показали многочисленные исследования, ни один из перечисленных методов не обеспечивает достаточную надежность результатов, в связи с чем проблема совершенствования МРТ-оценки эффективности НХЛТ сохраняет свою актуальность.

В последнее 10-летие растет интерес к высокотехнологичному анализу медицинских изображений с получением количественной информации, обозначаемому в англоязычной литературе как «radiomics» (радиомика) [8, 9]. Радиомический анализ позволяет описать структурную гетерогенность опухолевой ткани с помощью количественных показателей, полученных в результате компьютерной обработки медицинских изображений.

Интерес к этому виду анализа обусловлен заинтересованностью клиницистов в неинвазивной оценке опухолевой гетерогенности, которая, как известно, является важным фактором прогноза. В настоящее время уже имеются результаты нескольких исследований, подтверждающие, что гетерогенность, выявленная при анализе текстуры медицинских изображений, хорошо коррелирует с результатами оценок на гистопатологическом, протеомном и генетическом уровне и связана с внутренними особенностями опухоли, такими как клеточность, ангиогенез и наличие некроза [9, 10].

В последних публикациях было показано увеличение неоднородности опухоли в процессе ее роста [11, 12], что сопровождается ухудшением клинического прогноза [13], обусловленным, вероятно, резистентностью отдельных субпопуляций клеток к ХЛТ [14, 15]. Поэтому сейчас возможность использования параметров текстуры опухоли в качестве биомаркеров активно изучается как на этапе планирования ХЛТ, так и для оценки ее эффективности [10, 15—19].

Цель исследования — изучить возможность применения текстурного анализа Т2- взвешенных МРТ-изображений (Т2-ВИ) высокого разрешения для оценки эффективности НХЛТ при комбинированном лечении больных РПК.

Для ретроспективного исследования выбрали 42 пациента с местно-распространенным РПК, получивших комбинированное лечение в клинике МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в период с 2012 по 2017 г. Критерием включения было наличие доступных для анализа Т2-ВИ высокого разрешения удовлетворительного качества, полученных до и после окончания НХЛТ, и результатов патоморфологического определения степени лечебного патоморфоза. НХЛТ включала лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования в СОД 50 Гр и химиотерапию препаратами капецитабин/капецитабин + оксаллиплатин по стандартным схемам. Интервал между НХЛТ и операцией составил 6—10 нед, между ХЛТ и МРТ — 4,5—9 нед, между МРТ и операцией — 3—17 дней. Патоморфологическое исследование операционного препарата включало определение степени лечебного патоморфоза опухоли по Е.Ф. Лушникову [20] с выделением четырех степеней патоморфоза, характеризующихся следующими признаками: I степень (слабый) — дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток; II степень (умеренный) — очаги некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток; III степень (выраженный) — обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность лишь немногочисленные опухолевые клетки; IV степень (резко выраженный, полный) — отсутствие опухолевых элементов.

Текстурный анализ Т2-ВИ высокого разрешения опухоли до и после НХЛТ проведен ретроспективно с использованием компьютерной программы MaZda ver.4.6, разработанной в Техническом университете Лодзи (Польша) в 1996 г. [http://www.eletel.p.lodz.pl/programy/mazda/index.php?action=mazda_46]. Текстурный анализ проводили методом матрицы совместной встречаемости уровней серого (GLCM). Для текстурного анализа были использованы Т2-ВИ высокого разрешения в косоаксиальной плоскости на уровне центра опухоли (импульсная последовательность FSE: TR 4020 мс, TE 97 мс, толщина среза/шаг 3,0/0,3 мм, FoV×250 мм, матрица×512). Выбранные изображения загружали в компьютерную программу, после чего для каждого изображения вручную выполняли сегментирование (см. рисунок).

Для каждого изображения автоматически рассчитывали 11 параметров текстуры: второй угловой момент (AngScMom), однородность (InvDfMom), контраст (Contrast), корреляцию (Correlat), дисперсию (SumofSqs), суммарное среднее (SumAverg), энтропию (Entropy), суммарную дисперсию (SumVarnc), суммарную энтропию (SumEntrp), дифференциальную дисперсию (DifVarnc), дифференциальную энтропию (DifEntrp). Текстурные параметры были рассчитаны на расстоянии 2 пикселя, для того чтобы охарактеризовать мелкозернистую текстуру, в четырех разных направлениях (0°, 45°, 90°, 135°). В дальнейшем значения, полученные в четырех разных направлениях, были усреднены. Глубина серого цвета данных изображений составляла 6 бит/пиксель, а нормализация яркости изображения проводили в диапазоне [μ–3σ, μ + 3σ], где μ – среднее значение уровня серого, а σ — стандартное отклонение.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica.

Параметры текстуры опухоли были рассчитаны у всех 42 пациентов как до, так и после лечения. Сравнительный анализ этих данных с использованием непараметрического метода Вилкоксона для двух зависимых (связанных) групп выявил, что под действием НХЛТ произошли статистически значимые изменения нескольких параметров текстуры опухоли (табл. 1).

Как видно из табл.1, под действием НХЛТ в опухолях произошли статистически значимые изменения по шести показателям текстурного анализа. Поскольку были выявлены изменения текстуры для всей группы пациентов, следующим шагом стало изучение влияния выраженности патоморфологического ответа на изменение текстуры опухоли. Для этого в зависимости от степени патоморфоза опухоли было сформировано 2 группы пациентов: ответившие (1-я) и не ответившие (2-я) на НХЛТ. В 1-ю группу вошли 20 пациентов с III и IV стадией патоморфоза опухоли, во 2-ю группу – 22 пациента с I и II стадией патоморфоза.

Сравнительный анализ изменений в текстуре опухоли под действием НХЛТ в 1-й и 2-й группах пациентов был проведен с помощью непараметрического метода Вилкоксона для двух зависимых (связанных) групп (табл. 2).

Как видно из приведенной табл. 2, под действием НХЛТ в 1-й группе ответивших выявлены достоверные изменения 8 из 11 параметров текстуры опухоли: AngScMom, Contrast, Correlat, InvDfMom, SumVarnc, Entropy, DifVarnс и DifEntrp, тогда как во 2-й группе изменения коснулись только двух параметров: AngScMom и Entropy, т. е. было выявлено 6 параметров текстуры опухоли, изменение которых в результате лечения характеризовало только ответивших на лечение пациентов (1-я группа). Таким образом, динамика этих 6 параметров текстуры опухоли до и после лечения может быть использована для оценки его эффективности.

Для того чтобы определить возможность прогнозирования ответа опухоли на НХЛТ на этапе планирования лечения, мы попытались выявить различия исходной текстуры опухоли в 1-й и 2-й группах пациентов. Результаты сравнения с использованием непараметрического метода статистической оценки (U-критерий Манна—Уитни) приведены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, исходная текстура в 1-й и 2-й группах пациентов достоверно различалась по параметрам AngScMom, SumofSqs, SumVarnc, Entropy, SumEntrp. Исследование корреляционной связи между перечисленными показателями исходной текстуры опухоли и степенью лучевого патоморфоза выполнено с помощью непараметрического метода корреляционного анализа Спирмена (табл. 4).

Полученные результаты подтвердили умеренную обратную корреляционную связь между степенью лучевого патоморфоза и показателями, характеризующими гетерогенность: SumofSqs, SumVarnc, SumEntrp, SumEntrp, Entropy, и умеренную прямую корреляцию с показателем однородности AngScMom. Это указывает на возможность использования перечисленных параметров исходной текстуры опухоли для прогнозирования эффективности НХЛТ, т. е. для отбора тех пациентов, у которых НХЛТ даст наибольший лечебный эффект.

Возможность оценить эффективность НХЛТ на основе только посттерапевтического МРТ-изображения опухоли изучена при сравнении показателей текстуры опухоли после лечения в 1-й и 2-й группах пациентов с использованием U-критерия Манна—Уитни.

Как видно из табл. 5, посттерапевтическая текстура в 1-й и 2-й группах пациентов достоверно различалась по параметрам AngScMom, InvDfMom, Entropy, SumEntrp и DifEntrp. Исследовали также наличие корреляционной связи между этими показателями и степенью лучевого патоморфоза, используя для этого непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена (табл. 6).

Как видно из табл. 6, проведенный анализ подтвердил высокую прямую корреляционную связь между степенью лучевого патоморфоза опухоли и показателем AngScMom, характеризующим однородность структуры, и высокую обратную корреляцию с показателем Entropy, характеризующим гетерогенность. Показатели DifEntrp и SumEntrp, также характеризующие гетерогенность, имели умеренную обратную корреляционную связь, а показатель InvDfMom, определяющий однородность структуры, умеренную прямую корреляционную связь со степенью лучевого патоморфоза.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о целесообразности продолжения исследований применения текстурного анализа у больных, получающих комбинированное лечение по поводу РПК, для определения критериев прогнозирования и оценки эффективности НХЛТ.

Текстурный анализ Т2-ВИ, выполненный с помощью компьютерной программы MaZda ver.4.6. на основе GLCM-матрицы, позволяет выявить изменения, происходящие в текстуре карциномы прямой кишки под действием НХЛТ. В 1-й группе пациентов, ответивших на лечение, статистически значимо изменялось в сравнении с исходным значительно большее число параметров — 8 из 11 (AngScMom, Contrast, Correlat, InvDfMom, SumVarnc, DifVarnc, Entropy и DifEntrp), тогда как во 2-й группе пациентов со слабым ответом на лечение изменения коснулись только двух параметров (AngScMom, Entropy). При первичной МРТ-оценке опухоли параметры текстурного анализа коррелировали с эффективностью последующей НХЛТ, причем в группе с хорошим ответом на НХЛТ были отмечены более высокие значения показателя, описывающего однородность, AngScMom и более низкие значения показателей, характеризующих гетерогенность, SumofSqs, SumVarnc, SumEntrp, Entropy. При МРТ после окончания НХЛТ текстурные параметры опухоли коррелировали с эффективностью проведенной НХЛТ, причем в 1-й группе с хорошим ответом на НХЛТ отмечены более высокие значения показателей, описывающих однородность, AngScMom, InvDfMom и более низкие значения показателей, характеризующих гетерогенность, Entropy, SumEntrp, DifEntrp.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.П.Б., А.А.Н.

Сбор и обработка материала — Я.А.Д.

Статистическая обработка — Я.А.Д., Т.П.Б.

Написание текста — Я.А.Д., Т.П.Б.

Редактирование — С.А.И., А.Д.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Березовская Т.П. — https://orcid.org/0000-0002-3549-4499;

Дайнеко Я.А. — https://orcid.org/0000-0002-4524-0839, e-mail: vorobeyana@gmail.com;

Невольских А.А. — https://orcid.org/0000-0001-5961-2958;

Иванов С.А. — https://orcid.org/0000-0001-7689-6032;

Каприн А.Д. — https://orcid.org/0000-0001-8784-8415

Автор, ответственный за переписку: Дайнеко Я.А. — e-mail: vorobeyana@gmail.com

Березовская Т.П., Дайнеко Я.А., Невольских А.А., Иванов С.А., Каприн А.Д. Оценка эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки на основе текстурного анализа Т2-взвешенных МРТ-изображений. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(4):243-249. https://doi.org/10.17116/onkolog20198041243