Неинвазивная фоликуллярная опухоль щитовидной железы с ядрами папиллярного типа

Вследствие высокой заболеваемости и смертности трудности в постановке диагноза и лечении опухолевых процессов являются одной из главных проблем в медицине, а правильная и своевременная их диагностика, проведенная в соответствии с современными системами классификации, позволяет избежать ряда тяжелых осложнений. Показано, что распространенность злокачественных новообразований щитовидной железы с 2006 по 2016 г. возросла с 66 до 105 на 100 000 населения, а к окончанию 2016 г. количество пациентов, состоящих на учете по данной патологии, составило 154 824 [1].

Согласно новой Международной классификации опухолей эндокринной системы, для инкапсулированных опухолей щитовидной железы с отсутствием капсулярной и/или сосудистой инвазии, а также изменением ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака щитовидной железы, введена классификационная категория «неинвазивная фолликулярная опухоль щитовидной железы с ядрами папиллярного типа» (НИФОЯПТ). Эта категория входит в группу «другие инкапсулированные опухоли щитовидной железы фолликулярного строения» [2]. Исследования показали медленное и благоприятное клиническое течение НИФОЯПТ, поэтому в данное время ее относят к доброкачественным новообразованиям щитовидной железы. Это свидетельствует о том, что лечение пациентов с НИФОЯПТ может быть сведено к минимальному, а именно к гемитиреоидэктомии, а тотальная тиреоидэктомия и радиойодтерапия не имеют при данной патологии никаких преимуществ. В дополнение к отсутствию психологической нагрузки от диагноза «рак» снижаются количество осложнений, которые могут возникнуть после тотальной тиреоидэктомии, а также риск возникновения вторичных опухолей после радиойодтерапии [3]. Такой подход повышает ответственность лечащего врача и врача-патологоанатома при постановке диагноза НИФОЯПТ и требует наличия комплекса четких морфологических критериев. Ниже представлено клиническое наблюдение, знакомство с которым считаем полезным для диагностики и определения тактики лечения данной патологии.

У женщины 36 лет выявлено узловое образование в левой доле щитовидной железы. При пальпации левой доли определялся узел размером 2×2×1 см с четкими контурами, мягкоэластической консистенции, подвижный при глотании. Лимфатические узлы шеи не увеличены. По результатам функциональных тестов и с помощью радиоиммунологического анализа выявлены следующие отклонения: повышенный уровень тиреотропного гормона — 6,6 мкМЕ/мл (при норме 0,27—4,0 мкМЕ/мл), сниженный уровень свободного Т4 — 0,71 нг/дл (при норме 0,8—2,1 нг/дл), повышенный уровень антител к тиреопероксидазе — 393,6 МЕ/мл (при норме 0—35 МЕ/мл). По данным ультразвукового исследования в левой доле железы, ближе к верхнему полюсу обнаружено неоднородное, окруженное капсулой, изоэхогенное образование размером 22×13×15 мм с выраженной васкуляризацией, участком гипоэхогенной структуры по периферии (рис. 1).

Рис. 1. Ультразвуковое исследование щитовидной железы.

Регионарные лимфатические узлы не увеличены. Пациентке выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия узлового образования, по результатам которой сделано заключение: материал многоклеточный, обнаружено большое количество фолликулярных структур, в некоторых из которых определяется коллоид. В отдельных полях зрения встречаются единичные атипичные микрофолликулярные структуры из полиморфных тиреоцитов с напластованием ядер, наличием крупных, полиморфных, преимущественно центрально-расположенных ядрышек (рис. 2).

Рис. 2. Микрофолликулярные структуры опухоли, атипичная микрофолликулярная структура, окраска по Паппенгейму, ×200. Рис. 2. Микрофолликулярные структуры опухоли, атипичная микрофолликулярная структура, окраска по Паппенгейму, ×200.

Выполнена левосторонняя гемитиреоидэктомия и при макроскопическом исследовании в области верхнего полюса железы выявлено инкапсулированное узловое образование размером 22×13×15 мм, серо-желтого цвета. Ткань щитовидной железы фиксировали в течение 24 ч в 10% растворе формалина, после чего фрагменты ткани толщиной 2—3 мм укладывали в кассеты. Окраску гистологических срезов толщиной 4—5 мкм осуществляли гематоксилином и эозином. При микроскопическом исследовании установлено, что на фоне хронического тиреоидита в левой доле железы определяется опухоль, имеющая микрофолликулярное и нормофолликулярное строение, окруженная очагово-утолщенной за счет фиброза интактной на всем протяжении соединительнотканной капсулой (рис. 3).

Рис. 3. Интактная капсула опухоли. Рис. 3. Интактная капсула опухоли.

Несмотря на фолликулярное строение, в опухоли можно выделить два компонента: первый занимает преимущественно центральные отделы опухоли, составляет около 40% и представлен фолликулами, выстланными мономорфными тиреоцитами с гиперхромными ядрами, второй занимает периферические отделы опухоли, составляет около 60%, и представлен фолликулами, выстланными полиморфными тиреоцитами с просветленными ядрами, в которых определяются псевдовключения, борозды и напластование ядер клеток (рис. 4).

Рис. 4. Внутриядерное включение в клетке опухоли. Рис. 4. Внутриядерное включение в клетке опухоли.

Опухолевые фолликулы обоих компонентов заполнены эозинофильным коллоидом, а строма опухоли представлена тонкими прослойками соединительной ткани со слабовыраженной лимфоидной инфильтрацией. Фокусов инвазии опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды, псаммомных телец и фигур митоза в клетках опухоли не обнаружено. На основании патогистологического исследования выставлен диагноз НИФОЯПТ. При иммуногистохимическом исследовании маркеров злокачественности в клетках опухоли выявлена очаговая экспрессия галектина-3 (рис. 5),

Рис. 5. Очаговая экспрессия галектина-3 в клетках опухоли, ×400. Рис. 5. Очаговая экспрессия галектина-3 в клетках опухоли, ×400.

HBME-1 (рис. 6)

Рис. 6. Очаговая экспрессия HBME-1 в клетках опухоли, ×400. Рис. 6. Очаговая экспрессия HBME-1 в клетках опухоли, ×400.

в опухолевом компоненте, состоящем из клеток с ядрами папиллярного типа, что свидетельствует о иммунофенотипической гетерогенности опухоли в морфологически однородном клеточном составе. Проведено молекулярно-генетическое исследование выделенной из парафиновых блоков ДНК с использованием аллельспецифической полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени для выявления мутации V600E гена BRAF, а также мутационно-специфической ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру для характеристики мутационного статуса 15-го экзона гена BRAF, 2—4 экзонов генов NRAS и KRAS и 2—3 экзонов гена HRAS. Ни в одном из исследуемых генов мутаций не выявлено. Также не было выявлено транслокаций RET/PTC1 и RET/PTC3.

Обсуждение

Диагноз НИФОЯПТ ставится при наличии определенных критериев. Опухоли преимущественно имеют фолликулярное строение, хотя в редких случаях могут иметь солидный, трабекулярный или инсулярный компоненты, однако такие участки не должны занимать более 30% [4]. Наличие высоких столбчатых клеток, криброзных, папиллярных структур, псаммомных телец, очагов некроза исключает диагноз НИФОЯПТ [5]. В клетках НИФОЯПТ характерно наличие не более 3 фигур митоза в 10 полях зрения при большом увеличении (×400) [6]. В строме НИФОЯПТ может присутствовать внутриопухолевый фиброз различной степени, а коллоид может быть как гиперэозинофильным при микрофолликулярном варианте, так и гипоэозинофильным при макрофолликулярном варианте. К критериям, исключающим НИФОЯПТ, относятся инвазия опухоли в собственную капсулу, паренхиму щитовидной железы, а также сосудистая и лимфатическая инвазия [7]. Согласно новой классификации ВОЗ опухолей эндокринной системы, к группе «другие инкапсулированные опухоли щитовидной железы фолликулярного строения» относят: 1) НИФОЯПТ, для которой характерны отсутствие капсулярной и/или сосудистой инвазии, а также изменения ядер опухолевых клеток как при папиллярном раке щитовидной железы; 2) фолликулярную опухоль неопределенного злокачественного потенциала (ФОНЗП), которая характеризуется сомнительной капсулярной и/или сосудистой инвазией и отсутствием изменений ядер опухолевых клеток, подобных таковым при папиллярном раке щитовидной железы; 3) высокодиффренцированную опухоль неопределенного злокачественного потенциала (ВОНЗП), характеризующуюся сомнительной капсулярной и/или сосудистой инвазией и наличием изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака щитовидной железы [8, 9]. К достоверным признакам инвазии опухолью собственной капсулы относят случаи, когда опухоль полностью прорастает или распространяется за пределы собственной капсулы. Все остальные случаи очаговой инвазии опухоли в собственную капсулу относятся либо к сомнительной инвазии, либо инвазией не считаются. Для оценки сосудистой инвазии вовлеченные сосуды должны локализоваться внутри или снаружи фиброзной капсулы опухоли, а внутрисосудистая опухоль должна быть окружена эндотелием и только в одном случае эндотелий может отсутствовать, когда опухоль прикреплена к сосудистой стенке и этот процесс сопровождается тромбообразованием [10]. В случае наличия капсулярной и/или сосудистой инвазии опухоль необходимо отнести в категорию карцином: 1) при изменениях ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака, – инвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака; 2) при сомнительных изменениях ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака, – высокодифференцированная карцинома без дополнительных уточнений; 3) при отсутствии изменений ядер опухолевых клеток, подобных таковым при папиллярном раке, — фолликулярная карцинома. При отсутствии капсулярной и/или сосудистой инвазии и изменений ядер опухолевых клеток, подобных таковым при папиллярном раке, опухоль относится к фолликулярной аденоме.

В представленном наблюдении опухоль была инкапсулированной, в ткани опухоли обнаружены очаговые изменения ядер опухолевых клеток, характерные для папиллярного рака щитовидной железы, отсутствовала сосудистая и капсулярная инвазия опухоли, что дало нам основание классифицировать ее как НИФОЯПТ. До появления нового пересмотра Международной классификации опухолей щитовидной железы представленное наблюдение следовало бы отнести к пятому подтипу фолликулярного варианта папиллярного рака, характеризующегося наличием опухолевой капсулы без признаков ее инвазии, а также очаговыми изменениями ядер опухолевых клеток, подобными таковым при папиллярном раке щитовидной железы. Исследователи проводили попытки более детально классифицировать морфологически гетерогенную группу фолликулярного варианта папиллярного рака [11].

Молекулярно-генетический профиль ФОНЗП, ВОНЗП и НИФОЯПТ характеризуется присутствием точечных мутаций генов семейства RAS, редко наличием структурных перестроек хромосом, а также отсутствием мутации V600E гена BRAF, что объединяет эти опухоли с фолликулярными или имеющими фолликулярное (непапиллярное) строение новообразованиями [8]. В исследуемой опухоли не было обнаружено RAS мутаций, RET/PTC перестроек и мутаций гена BRAF.

В настоящее время информации по клинической оценке неинвазивной фолликулярной опухоли с ядрами папиллярного типа мало, но достаточно данных литературы, которая описывает благоприятное клиническое течение НИФВПР щитовидной железы [12, 13]. Так, показано, что у 31 пациента с НИФВПР через 11 лет после хирургического лечения в объеме гемитиреоидэктомии не обнаружено ни метастазов, ни рецидивов [14]. Y. Nikiforov и соавт. [3] у 109 пациентов с НИФВПР также не выявили признаков рецидива заболевания. В группе из 96 пациентов с НИФВПР, которым была произведена гемитиреоидэктомия, через 11 лет наблюдения проф. L. Thompson [15] не обнаружил признаков рецидива заболевания и метастазов в лимфатических узлах.

Данная работа проводилась в рамках выполнения тем государственного задания МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России за 2015—2016 гг. и первой половине 2017 г., промежуточные итоги выполнения которых нашли отражение в обобщающей публикации [16].

Заключение

Правильная диагностика НИФОЯПТ важна для выбора последующего лечения пациента и возможна лишь с учетом всех имеющихся характеристик процесса, включая гистологические и иммуногистохимические методы исследования. В представленном случае инкапсулированная опухоль имела микрофолликулярное и нормофолликулярное строение и в ней определялись два компонента: первый из фолликулов, выстланных мономорфными тиреоцитами с гиперхромными ядрами, напоминающими строение фолликулярной аденомы щитовидной железы, второй из фолликулов, выстланных полиморфными тиреоцитами с ядерными признаками папиллярного рака щитовидной железы: напластование ядер клеток, внутриядерные включения, борозды, просветления. Признаков инвазии опухоли в собственную капсулу и ее сосуды не выявлено. При иммуногистохимическом исследовании в клетках опухоли определена экспрессия маркеров злокачественности — галектина-3, HBME-1, цитокератина-19. При молекулярно-генетическом исследовании не выявлено мутаций в анализируемых генах.

Таким образом, особенности клинического течения, терапии и морфологического строения НИФОЯПТ указывают на необходимость более внимательного исследования гистопатологической, иммуногистохимической и молекулярно-генетической картины данных новообразований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Зибиров Р.Ф. — https://orcid.org/0000-0001-5252-0436, e-mail: patologr@mail.ru;

Корецкая А.Е. — https://orcid.org/0000-0002-6865-3281;

Сидорин А.В. — https://orcid.org/0000-0003-1804-5189;

Шинкаркина А.П. — https://orcid.org/0000-0002-7808-6508;

Мозеров С.А. — https://orcid.org/0000-0002-2168-2616

Автор, ответственный за переписку: Зибиров Руслан Фяритович — e-mail: patologr@mail.ru

Зибиров Р.Ф., Корецкая А.Е., Сидорин А.В., Шинкаркина А.П., Мозеров С.А. Неинвазивная фоликуллярная опухоль щитовидной железы с ядрами папиллярного типа. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(5):358-361. https://doi.org/10.17116/onkolog20198051358