Поджелудочная железа (ПЖ) является необычным органом из-за своей двойной экзокринной и эндокринной функции. Связь ПЖ с половыми стероидами (эстрогенами, прогестинами и андрогенами) косвенно подтверждается многочисленными эпидемиологическими, клиническими, биохимическими исследованиями. Определяли корреляцию пола и риска заболеваний поджелудочной железы, влияние беременности на метаболизм глюкозы, уровень рецепторов половых стероидных гормонов в ткани поджелудочной железы [1, 2]. Несмотря на то что механизмы участия половых гормонов при различных физиологических и патологических состояниях ПЖ еще полностью не определены, предполагается, что она является для них органом-мишенью. Обнаружены рецепторы для трех различных классов стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов и прогестинов), которые экспрессируются как в нормальной, так и опухолевой ткани ПЖ с различными профилями [3]. Рецепторы эстрогена и прогестерона были обнаружены в нормальной и опухолевой ткани ПЖ [4], кроме того, изучается роль рецепторов андрогенов [5]. Установлено, что активность специфических ферментов, участвующих в синтезе и трансформации половых гормонов, увеличивается в некоторых опухолевых тканях ПЖ, что может влиять на циркулирующие концентрации этих гормонов в крови [4, 5].
Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из ведущих факторов, определяющих глобальную смертность от злокачественных новообразрваний. По прогнозам, заболеваемость этой патологией возрастает и к 2030 г. станет второй по частоте причиной смерти от рака [6]. Заболеваемость РПЖ примерно на 30—50% выше у мужчин, чем у женщин [7]. На сегодняшний день причины РПЖ до сих пор недостаточно известны, хотя около 35% случаев возникновения злокачественных опухолей ПЖ могут быть связаны с использованием табака, ожирением, алкоголизмом, диабетом и хроническим панкреатитом [1, 2]. Риск развития РПЖ увеличивается с возрастом. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 70 лет, и большинство случаев диагностируется на поздней стадии [7]. РПЖ может проявляться иногда как острый панкреатит [8] и занимает 1-е место среди бессимптомных форм рака. В 90% случаев выявляются аденокарциномы (АК). Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) встречаются значительно реже, чем распространенные АК, и представляют собой группу биологически и клинически гетерогенных новообразований, возникающих из клеток диффузной нейроэндокринной системы (АПУД-системы) [9, 10]. Нейроэндокринный компонент может привести к гиперпродукции и гиперсекреции гормонов ПЖ, включая инсулин, гастрин, глюкагон и вазоактивный кишечный пептид, что выражается в специфических клинических синдромах [11].
Покольку НЭО ПЖ относится к гормонально-активным патологиям, а в тканях ПЖ обнаружены рецепторы основных классов половых стероидов, логично предположить возможности изменения гормонального фона у больных этим заболеванием. При этом возможность дифференциальной диагностики опухолей ПЖ, имеющих нейроэндокринный компонент, можно реализовать, используя достаточно дешевый и доступный анализ крови, что является очень удобным в клинической практике.
Цель исследования — определить уровень стероидных гормонов и АКТГ в крови у пациентов с заболеваниями ПЖ.
Материал и методы
Исследованы образцы крови у 51 мужчины с патологией ПЖ, средний возраст 58,8±6,7 года. Больные были разделены на группы с хроническим панкреатитом (n=9), аденокарциномой поджелудочной железы (АК ПЖ) (n=10); аденокарциномой с нейроэндокринным компонентом 10—30% (АК ПЖ+НЭО) (n=20), нейроэндокринным раком поджелудочной железы (НЭО) (n=12). В качестве группы сравнения была исследована кровь условно здоровых доноров (n=21), средний возраст которых составил 51,8±7,1 года. У большинства пациентов опухоль локализовалась в головке поджелудочной железы. У всех больных РПЖ диагностирована T1—3 N0—1M0-стадия распространенности процесса. Все пациенты давали информированное письменное добровольное согласие на использование результатов исследования в научных целях. В сыворотке крови РИА-методами определяли содержание АКТГ, ДГЭА-S, 17ОНР, тестостерона, прогестерона (Р4), эстрадиола (Е2) и кортизола (стандартные тест-наборы фирмы «Иммунотех», Чехия; анализатор «Ариан», Россия). Статистическую обработку материала проводили с помощью программы Statistica 10,0, определяли средние значения и стандартные ошибки (M±m). Значимость различий средних показателей оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни и t-критерия Стьюдента (после проверки на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро—Уилка). Значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты исследования
У больных хроническим панкреатитом в крови выявлено только повышение уровня тестостерона в 2 раза и кортизола в 1,8 раза (р<0,05), показатели ДГЭА-S, 17ОНР, прогестерона и эстрадиола, а также АКТГ не имели значимых отличий от значений у здоровых доноров. Соотношение кортизол/ДГЭА-S у больных хроническим панкреатитом оказалось выше нормы в 1,6 раза (р<0,05).
Далее провели анализ полученных показателей в крови у больных со злокачественной патологией ПЖ. Установлено, что содержание стероидных гормонов в крови при злокачественных опухолях ПЖ имело свои особенности в зависимости от наличия или отсутствия нейроэндокринного компонента. У пациентов с АК уровень ДГЭА-S в крови был ниже нормы в 1,6 раза, а 17ОНР — в 1,4 раза, однако содержание тестостерона, прогестерона и эстрадиола было выше в 1,8, 4,8 и 2,7 раза соответственно (р<0,05). Кроме того, у больных АК ПЖ выявлено повышение уровня АКТГ в крови в 2,5 раза и кортизола в 2 раза по сравнению с показателями у здоровых доноров, а соотношение кортизол/ДГЭА-S у пациентов с АК ПЖ превышало норму в 3,2 раза (р<0,05). Результаты исследования представлены в таблице.
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями доноров; ** — с показателями при хроническом панкреатите; *** — при АК ПЖ; ^ — при НЭО (р<0,05).
У больных НЭО ПЖ в крови по сравнению с показателями у доноров оказалось сниженным содержание ДГЭА-S в 2,4 раза, 17ОНР в 6,4 раза, тестостерона в 1,6 раза и эстрадиола в 1,5 раза. При этом уровень прогестерона, кортизола и АКТГ в крови не отличался от показателей нормы. Коэффициент соотношения кортизол/ДГЭА-S у больных НЭО ПЖ превышал норму в 2,4 раза (р<0,05). НЭО ПЖ имели свои отличия от АК ПЖ по содержанию гормонов в крови. У больных НЭО ПЖ по сравнению с пациентами с АК ПЖ уровень ДГЭА-S в крови оказался ниже в 1,5 раза, 17ОНР — в 4,5 раза, тестостерона — в 2,9 раза, прогестерона — в 5,4 раза, эстрадиола — в 4,2 раза, кортизола и АКТГ —в 2 раза, а кортизол/ДГЭА-S — в 1,3 раза (р<0,05).
Больные АК ПЖ, в опухолях у которых был выявлен нейроэндокринный компонент, имели сниженный уровень ДГЭА-S в 2,5 раза по сравнению с нормой, 17ОНР — в 4,6 раза, тестостерона — в 1,3 раза, но было выше содержание прогестерона в 1,4 раза и АКТГ в 2,2 раза (р<0,05) на фоне нормальной концентрации кортизола. При этом соотношение кортизол/ДГЭА-S было выше нормы в 2,4 раза (р<0,05). Показатели эстрадиола в крови у данной группы больных статистически значимых различий от нормы не имели. При наличии у больных нейроэндокринного компонента в АК ПЖ наблюдалось снижение в крови в 1,6 раза ДГЭА-S, в 3,3 раза 17ОНР, в 2,1 раза кортизола, в 2,4 раза тестостерона, в 3,4 раза прогестерона и в 2,7 раза эстрадиола (р<0,05) по сравнению с показателями в группе больных АК ПЖ. При этом уровень АКТГ в крови у больных АК+НЭО ПЖ не отличался от показателей при АК ПЖ, а соотношение кортизол/ДГЭА-S было ниже в 1,3 раза (р<0,05).
После проведенных исследований было выявлено, что основными отличиями изученных показателей в крови между группами больных с компонентом НЭО в аденокарциноме и в 100% случаев НЭО ПЖ были более низкое содержание у последних 17ОНР — в 1,4 раза и прогестерона — в 1,6 раза, а также более высокие концентрации эстрадиола — в 1,5 раза и АКТГ — в 1,8 раза (р<0,05).
Обсуждение
Анализируя полученные результаты, можно сказать, что исследованные показатели крови имели различия и зависели не только от наличия или отсутствия злокачественного поражения ПЖ, но и от имеющегося нейроэндокринного компонента в злокачественной опухоли. Известно, что хронический панкреатит увеличивает риск возникновения злокачественных опухолей ПЖ независимо от формы воспаления [12]. Наследственный панкреатит, причина которого связана с мутациями в гене PRSS1, встречается достаточно редко, примерно у 2% пациентов, однако также существенно увеличивает вероятность злокачественного перерождения [13]. Результаты наших исследований свидетельствуют только о повышении уровня тестостерона и кортизола в крови, а также коэффициента соотношения кортизол/ДГЭА-S у больных с хроническим панкреатитом по сравнению с донорами. Если повышение содержания кортизола в крови логично объяснить стрессорной реакцией организма, в частности, на болевой синдром при хроническом панкреатите [14], то повышенный уровень тестостерона в крови у больных с заболеванием, являющимся одним из факторов риска появления злокачественных патологий ПЖ, подтверждается более высоким процентом развития злокачественных опухолей у мужчин по сравнению с женщинами [7]. Однако следует отметить, что у больных со злокачественными опухолями ПЖ изменения исследованных гормонов в крови в большинстве случаев оказались иными, чем у больных хроническим панкреатитом. Возможно, этот факт связан с поздней выявляемостью злокачественных патологий, их частой бессимптомностью, что в результате приводит к обследованию больных с уже сформировавшейся патологией на поздних стадиях.
Основным отличием хронического воспалительного процесса в ПЖ от злокачественного опухолевого роста явилось снижение в крови больных РПЖ (в разной мере в зависимости от наличия или отсутствия нейроэндокринного компонента) содержания ДГЭА-S и 17ОНР. Известно, что ДГЭА-S и 17ОНР являются метаболическими предшественниками половых стероидов, в частности, андрогенов, и секретируются в ответ на воздействие гипофизарного АКТГ [15]. ДГЭА-S является наиболее распространенным стероидом в сыворотке крови человека и секретируется корой надпочечников [16]. Установлено снижение содержания ДГЭА-S с возрастом [17] и под влиянием стрессорных факторов [18], кроме того, выявлен низкий уровень гормона в крови у больных с различными иммунопатологическими состояниями, включающими аутоиммунные заболевания, ревматоидные артриты, ряд нейродегенеративных заболеваний, диабет, ВИЧ-инфекции [17]. Ряд исследователей показывают, что ДГЭА-S обладает нейропротекторным, антиоксидантным и противовоспалительным действием [19]. Кроме того, предполагается, что ДГЭА-S играет роль в формировании устойчивости и успешной адаптации к стрессу [20]. Определено также, что 17-гидроксипрогестерон является непосредственным предшественником цепи синтеза стероидных гормонов [21]. Существуют и другие исследования, свидетельствующие о влиянии 17OHP на инсулинорезистентность организма [22].
Следует отметить, что у всех обследованных больных вне зависимости от наличия злокачественных опухолей или нейроэндокринного компонента в ней установлено повышение коэффициента соотношения кортизол/ДГЭА-S. При этом максимальное повышение зафиксировано в группе больных АК ПЖ, а минимальное, но статистически значимо отличающееся от нормы, — при хроническом панкреатите. Расчет соотношения кортизол/ДГЭА-S используют в различных исследованиях, так как ДГЭА-S играет защитную роль во время острого стресса как антагонист воздействия гормона стресса кортизола [17]. В ряде научных работ показано, что низкие уровни ДГЭА-S и высокое соотношение кортизол/ДГЭА-S связаны со способностью организма реагировать на стресс и были установлены в случаях высокой смертности у пожилых пациентов, при деменции, метаболическом синдроме и снижении иммунитета после физического стресса. Кроме того, диссонирующая секреция этих двух гормонов надпочечников связана со старением [14]. Поэтому секреция кортизола и ДГЭА-S в надлежащем балансе имеет важное значение для поддержания гомеостаза. ДГЭА и кортизол вырабатываются в разных отделах коры надпочечников; слой zona flaviculata секретирует кортизол, в то время как слой zona reticularis — ДГЭА и его сульфатированный метаболит ДГЭА-S [17]. Кортизол участвует в различных физиологических процессах, включая метаболизм, иммунный ответ и реакцию организма на стресс. Так, повышение соотношения кортизол/ДГЭА-S у всех обследованных больных может свидетельствовать о развитии стрессорной реакции, снижении сопротивляемости организма и об ухудшении адаптивных реакций.
Уровень АКТГ в крови превышал норму у больных АК ПЖ как в «чистом» варианте, так и при наличии от 10 до 30% нейроэндокринного компонента. Кроме того, только у больных АК ПЖ оказался повышенным уровень тестостерона и эстрадиола в крови, а выявленный эндокринный компонент вызывал их снижение. Возможно, повышение уровня АКТГ в крови является системным сбоем организма при длительно развивающейся патологии, а высокое содержание в крови кортизола и АКТГ у больных АК ПЖ свидетельствует о нарушении обратных регуляторных связей.
Наличие нейроэндокринного компонента в злокачественной опухоли ПЖ усугубляло снижение ДГЭА-S и 17ОНР по сравнению с АК ПЖ. Такое резкое падение содержания предшественников половых стероидов при наличии нейроэндокринного компонента сказывалось также на уменьшении в крови уровня тестостерона у больных с НЭО и АК+НЭО ПЖ, а также эстрадиола у больных только с НЭО ПЖ.
Таким образом, анализируя полученные результаты, можно говорить о нарушении гормонального баланса в крови. У больных со злокачественными опухолями ПЖ выявлено резкое снижение уровня ДГЭА-S и 17ОНР в крови, которое усугублялось наличием нейроэндокринного компонента и приводило к падению в крови содержания тестостерона и эстрадиола (при НЭО ПЖ). Высокий уровень кортизола и АКТГ у больных АК ПЖ свидетельствовал о нарушении центральной гормональной регуляции, а высокий коэффициент соотношения кортизол/ ДГЭА-S — об угнетении противоопухолевой защиты и адаптационых возможностей организма.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.И.К., Е.М.Ф.
Сбор и обработка материала — Н.Д. Ч., В.И. А.
Статистическая обработка материала — В.А. Б., Е.В. Ш.
Написание текста — Е.М. Ф., В.А. Б.
Редактирование — Е.М. Ф., Н.Д. Ч.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.