Введение
Одним из онкогенных драйверов НМРЛ является протоонкоген MET, кодирующий рецепторную тирозинкиназу с-MET. В норме белок с-MET играет важную роль в межклеточной сигнализации, поддержании деления и роста клеток. Однако вследствие мутаций, приводящих к пропуску 14-го экзона в гене MET (METex14), нарушается нормальное функционирование тирозинкиназы MET и, как следствие, происходит агрессивное развитие заболевания с быстрым метастазированием.
Мутации с пропуском 14-го экзона MET встречаются примерно у 3—4% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), как правило, при отсутствии других драйверных мутаций и связаны с плохим прогнозом. Исторически сложилось так, что отсутствие четких биомаркеров затрудняло отбор пациентов, которые получат наибольшую пользу от нацеливания на MET с помощью специфической терапии MET. В частности, у пациентов с НМРЛ выбор лечения на основе гиперэкспрессии MET не показал значительных преимуществ. Однако результаты клинического испытания GEOMETRY mono-1 продемонстрировали значительную клиническую активность у пациентов с мутациями пропуска 14-го экзона MET, получавших MET-ингибитор капматиниб с удовлетворительным профилем токсичности [1].
Приводим клинический случай применения MET-ингибитора капматиниба у пациента с немелкоклеточным раком легкого в первой линии терапии.
Пациент Т., 1957 года рождения, считает себя больным с конца 2019 г., когда появился сухой кашель, отметил усиление кашля к лету 2020 г. Обратился к терапевту по месту жительства. 23.07.20 выполнена МСКТ органов грудной клетки: в SVI обнаружено образование неправильной округлой формы с инфильтрирующим ростом, размером 25х17,5 мм. Заключение: периферический рак нижней доли правого легкого (рис. 1).
Рис. 1. Данные МСКТ органов грудной клетки пациента Т.
а — аксиальная проекция; б — сагиттальная проекция; в — фронтальная проекция. Стрелка указывает на патологическое новообразование.
14.08.20 выполнены нижняя лобэктомия справа, медиастинальная ипсилатеральная лимфодиссекция. Диагноз: периферический рак нижней доли правого легкого, стадия IA (pT1N0M0); гистологически папиллярная аденокарцинома легкого без метастазов в лимфатических узлах.
В феврале 2021 г. при контрольной МСКТ заподозрено прогрессирование заболевания, пациент направлен на ПЭТ-КТ, МРТ головного мозга. По данным ПЭТ-КТ всего тела от 25.02.21 выявлены единичные неувеличенные медиастинальные лимфатические узлы: паратрахеальный справа размером 1,2×1,0 см (SUV max 4.08), аортопульмонального окна — 1,1×1,0 см (SUV max 4.22), бифуркационный — 1,2×1,0 см (SUV max 4.09); в правом корне группа увеличенных бронхопульмональных лимфатических узлов размером 2,2×1,8 см (SUV max 7.50) и 2,2×1,6 см (SUV max 7.61). Заключение: признаки метаболически активных интраторакальных лимфатических узлов (медиастинальных и правого корня) (рис. 2).
Рис. 2. Данные ПЭТ-КТ пациента Т.
а — аксиальная проекции; б — фронтальная проекция; в — сагиттальная проекция. Указаны метаболически активные интраторакальные лимфатические узлы (медиастинальные и правого корня).
По данным МРТ головного мозга от 09.02.21: в левой теменной доле в коре визуализируется солидный очаг размером 8,5×6 мм, перифокально — отек. Заключение: МРТ-признаки метастатического поражения левой теменной доли (рис. 3).
Рис. 3. Данные МРТ-исследования головного мозга пациента Т.
а — аксиальная проекция; б — фронтальная проекция; в — сагиттальная проекция. Стрелка указывает на патологическое новообразование.
Таким образом, выявлено прогрессирование процесса в виде метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов и головного мозга.
По образцам операционного материала определена экспрессия PD-L1 (клон SP263): негативная, TPS <1%. Материал направлен на молекулярно-генетическое исследование в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург).
02.03.21 проведен сеанс стереотаксической радиохирургии метастатического очага левой теменной доли в СОД 24 Гр за 1 фракцию.
11.03.21 получен результат молекулярно-генетического исследования: EGFR, ALK, ROS1, BRAF — отрицательные; обнаружена делеция 14-го экзона гена MET.
Проведен онкологический консилиум в диспансере по месту жительства, рекомендована таргетная терапия кризотинибом (с учетом возможного влияния на мутацию в гене MET). Пациент проконсультирован в НИИ онкологии Томского НИМЦ: учитывая распространенность процесса и отсутствие альтернативных зарегистрированных вариантов лечения больных НМРЛ с пропуском 14-го экзона гена MET, рекомендовано включить пациента в программу расширенного доступа для лечения незарегистрированным на момент консилиума в Российской Федерации таргетным препаратом капматиниб. С 18.05.21 пациент начал прием капматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. При контрольном обследовании, по данным ПЭТ-КТ, через 3 мес установлена частичная регрессия метастатических лимфатических узлов в грудной полости, а по данным МРТ головного мозга, диагностирован регресс метастатического очага головного мозга. Через 6 мес от начала терапии, по результатам ПЭТ-КТ, выявлен полный ответ на лечение, который сохраняется по настоящее время (рис. 4).
Рис. 4. Данные ПЭТ-КТ от 03.10.22 пациента Т.
а — аксиальная проекция; б — фронтальная проекция; в — сагиттальная проекция. Указаны ранее метаболически активные интраторакальные лимфатические узлы, в настоящий момент накопления РФП нет.
На фоне лечения у пациента наблюдались следующие нежелательные явления: повышение артериального давления до 140/100 мм рт.ст., скорригированное гипотензивными препаратами, периферические отеки (стоп, голеней и кистей рук).
Стоит отметить, что признаков нефропатии в биохимическом анализе выявлено не было (уровни общего белка, альбумина, креатинина и мочевины, электролитов в пределах нормы), УЗИ почек без отклонений; изменений вен, по данным УЗИ сосудов нижних конечностей, не выявлено, признаков лимфостаза нет. Указанные отеки несколько снижают качество жизни пациента, однако редукции дозы и перерыва в лечении не было.
Таким образом, в представленном клиническом случае отмечен полный ответ на лечение, а выживаемость без признаков прогрессии составила на данный момент 22 мес.
Обсуждение
Мутация пропуска 14-го экзона MET (METex14) присутствует примерно в 3—4% случаев НМРЛ. На момент постановки диагноза средний возраст пациентов с НМРЛ и METex14 старше 70 лет, в анамнезе курение, кроме того, у них более высокая частота встречаемости плеоморфной карциномы и аденоплоскоклеточной карциномы, чем аденокарциномы. Определение мутации в 14 экзоне гена MET производится методом ПЦР, однако предпочтительно определение методом NGS (секвенирование нового поколения).
Кризотиниб — первый ингибитор тирозинкиназы (ИТК) анапластической лимфомной киназы (ALK), а также ROS1, RON и MET, который продемонстрировал эффективность у пациентов с опухолями, имеющими мутацию METex14 или амплификацию гена MET (исследование PROFILE 1001). Однако результаты II фазы исследования кризотиниба в этих случаях (исследование METROS) говорят об ограниченном преимуществе с точки зрения частоты объективного ответа (ORR), выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости среди пациентов с мутацией METex14 [2]. Следует отметить, что кризотиниб не зарегистрирован в Российской Федерации для терапии НМРЛ METex14.
В 2020 г. одобрение двух ингибиторов МЕТ-тирозинкиназ капматиниба и тепотиниба для лечения НМРЛ, несущих METex14, открыло новую эру для целевой терапии MET.
Регистрация капматиниба основана на результатах клинического исследования II фазы GEOMETRY Mono-1, в котором принимали участие взрослые пациенты с верифицированным диагнозом НМРЛ на IIIB или IV стадии с EGFR и ALK дикого типа и наличием пропуска 14-го экзона в гене MET. По результатам исследования, среди ранее не лечившихся пациентов частота объективного ответа составила 67,9% (95% ДИ: 47,6—84,1), длительность ответа — 12,6 мес (95% ДИ: 5,6—НД), при этом у 47% пациентов ответ длился свыше 12 мес; медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,7 мес (95% ДИ: 8,2 — НД), а общая выживаемость — 20,8 мес (95% ДИ: 12,4 — НД).
Тепотиниб и саволитиниб также относятся к классу ингибиторов МЕТ-тирозинкиназных ингибиторов. Информация об использовании данных препаратов в рамках клинических исследований доступна и свидетельствуют о положительных результатах их применения [3,4].
Проведенные исследования показали, что капматиниб и другие современные ИТК могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и продемонстрировали некоторую активность в отношении метастазов в ЦНС [5].
Заключение
Применение современного таргетного препарата капматиниба позволяет добиться существенного улучшения показателей выживаемости у больных с метастатическим НМРЛ с наличием мутации с пропуском 14-го экзона MET.
Таким образом, выявление мутации в 14-м экзоне гена MET должно быть обязательным в алгоритме молекулярно-генетической диагностики пациентов с аденокарциномами легкого.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.