На протяжении длительного времени в основе лечения местно-распространенного рака желудка (РЖ) и кардиоэзофагеального перехода (КЭП) лежал хирургический метод. С развитием лекарственной терапии злокачественных опухолей подходы к лечению РЖ претерпели серьезные изменения. В одном из крупнейших исследований по периоперационной химиотерапии РЖ и КЭП MAGIC (Medical Research Counsil Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) было показано преимущество в отношении общей выживаемости в группе получивших лекарственную терапию по сравнению с группой только хирургического лечения [1]. В экспериментальной группе пациенты получали 3 цикла эпирубицина, цисплатина и фторурацила или капецитабина (ECF/ECX) до и 3 цикла после операции, что показало улучшение 5-летней общей выживаемости (ОВ) по сравнению только с хирургическим вмешательством — 36% против 23% (p=0,009) и хорошие показатели патоморфологической регрессии опухоли, хотя только 41,6% пациентов смогли завершить все 6 запланированных курсов лечения [2]. В аналогичном по дизайну исследовании FNCLCC/FFCD проведение 2—3 предоперационных курсов комбинации цисплатина и фторурацила и 3—4 послеоперационных курса по той же схеме улучшило 5-летнюю ОВ по сравнению с одним хирургическим лечением — 38% против 24% (p=0,02), при этом только 22,9% пациентов завершили все послеоперационные курсы [3, 4]. После получения результатов этих исследований периоперационная химиотерапия стала неотъемлемой частью лечения местно-распространенного РЖ и КЭП. Дальнейшие исследования были нацелены на поиск оптимального режима лекарственной терапии. В исследовании FLOT4 проведено сравнение триплетов, содержащих антрациклины (ECF/ECX — 3 курса до и 3 после операции) и таксаны (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и доцетаксел (FLOT) — 4 курса до и 4 после операции). Медиана выживаемости в группе FLOT составила 50 мес против 35 мес при схеме ECF/ECX [5]. Частота полного ответа в группе FLOT была 16,6% [6], но только 46% пациентов получили полный объем лечения до и после операции. Предполагается, что дозоинтенсивность и объем проведенного лечения напрямую отражаются на отдаленных результатах. Так, в ретроспективном исследовании Tae-Hwan Kim и соавт. [7] показано, что пациенты, прошедшие менее половины циклов периоперационной химиотерапии (режимы CAPOX или S1) имели худшие показатели ОВ. Учитывая, что в большинстве случаев пациенты не в состоянии перенести все курсы химиотерапии ввиду сниженного функционального и нутритивного статуса в послеоперационном периоде, активно исследуются режимы, в которых все курсы лекарственной терапии проводятся на дооперационном этапе. В исследовании NeoFLOT пациентам предполагалось проведение 6 курсов FLOT с последующим хирургическим лечением и дальнейшим наблюдением. Медиана ОВ не была достигнута, медиана выживаемости без прогрессирования составила 32,9 мес. Однако исследователи отмечают, что 72,4% пациентов продолжали получать химиотерапию в послеоперационном периоде по решению врача, что могло повлиять на результаты [8]. Другое исследование было проведено в Чили, где пациенты на неоадъювантном этапе получали 8 курсов FLOT, были прооперированы и оставлены под наблюдение. Количество пациентов, получивших все 8 циклов, было выше и составило 53,4% по сравнению с 46% в исследовании FLOT4, а доля пациентов, достигших полной патоморфологической регрессии опухоли, — 18% по сравнению с 16% соответственно [9]. В этом исследовании была небольшая выборка пациентов, что не позволило определить окончательное влияние данной терапии на выживаемость пациентов. Схема FOLFIRINOX в настоящий момент применяется при лечении РЖ и КЭП при метастатическом процессе [10] и не была исследована в качестве периоперационного режима.

Цель исследования — сравнить непосредственную эффективность и переносимость периоперационного режима FLOT и неоадъювантного FOLFIRINOX.

Материал и методы

Дизайн исследования

Данное исследование было нерандомизированным открытым двурукавным, проводилось в МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Пациенты первой группы, получившие все 8 курсов до операции по схеме FOLFIRINOX с дальнейшим наблюдением, были набраны проспективно. Контрольная группа FLOT, в которой пациенты получали стандартный периоперационный режим, в основном была набрана ретроспективно, при этом несколько пациентов, отказавшихся от лечения по протоколу FOLFIRINOX, были проспективно включены в анализ группы FLOT. В обе группы были набраны пациенты с гистологически подтвержденной аденокарциномой желудка или КЭП (Siewert II—III типы), имеющие клиническую стадию cT3 и выше и/или поражение регионарных лимфатических узлов (cN+) независимо от критерия T, без отдаленного метастазирования по данным КТ грудной клетки, брюшной полости с внутривенным контрастированием, гастроскопии, УЗИ малого таза и шейно-надключичных областей. Дополнительными критериями включения были статус 0—1 по классификации Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), приемлемые гематологические показатели (абсолютное число лейкоцитов более 3,0·10⁹/л, нейтрофилов более 1,5·10⁹/л и тромбоцитов более 100·10⁹/л), сохранная функция печени (общий билирубин 1,5 и менее верхней границы нормы (ВГН), уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3 и менее, умноженный на ВГН), почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин) и отсутствие сопутствующего неконтролируемого соматического заболевания. Диагностическая лапароскопия была рекомендована всем пациентам и обязательна при наборе в проспективную группу для исключения метастатического поражения брюшины и выполнения адекватного стадирования. Пациенты исключались из протокола при наличии отдаленных метастазов и данных, подтверждающих нерезектабельность процесса или предшествующего хирургического лечения по поводу данной опухоли, химиотерапии или лучевой терапии, осложнений основного заболевания (перфорация, кровотечение, суб- или декомпенсированный стеноз, дисфагия 4-й степени), клинически значимой сопутствующей патологии, злокачественного вторичного заболевания, возникшего менее 5 лет назад (исключения: карцинома in situ шейки матки, адекватно проведенное лечение по поводу базально-клеточной карциномы кожи), гепатита B и C, ВИЧ (в активной стадии), беременности или периода лактации. В исследование не включались пациенты моложе 18 лет и старше 70.

Информированное согласие и все версии протокола исследования были одобрены этическим комитетом МНИОИ им. П.А. Герцена. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все участники подписали информированное согласие перед включением в исследование.

Проводимое лечение и оценка его эффективности

Неоадъювантный режим FOLFIRINOX проводили в течение 8 предоперационных циклов. Каждый 2-недельный цикл состоял из вводимых в 1-й день внутривенно иринотекана (180 мг/м²), оксалиплатина (85 мг/м²), лейковорина (400 мг/м²), внутривенно болюсно фторурацила (400 мг/м²) и фторурацила (2400 мг/м²) в виде 48-часовой инфузии. Учитывая высокую эметогенность данной схемы, всем пациентам было рекомендовано применение апрепитанта внутрь (125 мг — 80 мг — 80 мг в 1 — 3-й день) с целью профилактики выраженной тошноты и рвоты. Согласно статистическим данным рандомизированных исследований, глубокая нейтропения 3—4-й степени при данном режиме химиотерапии встречается более чем в 50% случаев, поэтому в данной группе все пациенты получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ).

Периоперационный режим FLOT проводили в течение 4 предоперационных курсов, за которыми следовали 4 послеоперационных. Каждый 2-недельный цикл состоял в 1-й день из внутривенно вводимых доцетаксела (50 мг/м²), оксалиплатина (85 мг/м²), лейковорина (200 мг/м²) и фторурацила (2600 мг/м²) в виде 24-часовой инфузии. Профилактика тошноты и рвоты и другая поддерживающая терапия проводились в соответствии с локальным протоколом.

Снижение дозы доцетаксела, оксалиплатина, иринотекана, фторурацила до 75% проводилось у пациентов с гематологической токсичностью 3—4-й степени. Доза всех препаратов была снижена до 75% от начальной дозы в случае негематологической токсичности, превышающей 2-ю степень, согласно унифицированным терминологическим критериям для оценки тяжести нежелательных явлений (CTCAE v5.0). Коррекция дозы некоторых препаратов с учетом специфической токсичности разрешалась по усмотрению исследователя. Критериями для прекращения лечения были неприемлемая токсичность, прогрессирование заболевания или летальный исход, желание пациента или решение исследователя о том, что прекращение лечения отвечает интересам пациента.

На этапе отбора и перед началом каждого курса состояние пациентов оценивалось в соответствии с анамнезом заболевания, физическим осмотром, массой тела, функциональным статусом по шкале ECOG, клиническим и биохимическим анализом крови, клиническим анализом мочи, а также любыми возможными нежелательными событиями. Оценку распространенности процесса проводили с помощью КТ, УЗИ, ЭГДС и диагностической лапароскопии до хирургического лечения для исключения прогрессирования заболевания или выявления отдаленных метастазов, а затем каждые 3 мес до прогрессирования заболевания, рецидива или летального исхода. Операция выполнялась через 4—6 нед после завершения последнего цикла предоперационной химиотерапии. Тип хирургического вмешательства определялся локализацией, протяженностью и типом опухоли. Согласно протоколу исследования, гастрэктомия или проксимальная резекция желудка с резекцией нижней трети пищевода и лимфаденэктомией D2 выполнялись при распространении опухоли на дистальные отделы пищевода (II и III тип по Siewert). При РЖ без распространения опухоли на пищевод выполнялась гастрэктомия или субтотальная резекция желудка с лимфаденэктомией D2.

Степень регрессии опухоли была определена с использованием трех шкал (K. Becker, A.M. Mandard, Г.А. Лавникова). Критерии Becker основаны на оценке процента жизнеспособных опухолевых клеток по отношению к макроскопически идентифицируемому ложу опухоли и включают следующие категории в зависимости от степеней регрессии опухоли (Tumor Regression Grade — TRG): TRG1a (эквивалент патологической полной регрессии; отсутствие остаточной опухоли); TRG1b (субтотальная регрессия; менее 10% остаточных опухолевых клеток); TRG2 (частичная регрессия; 10—50% остаточных опухолевых клеток); и TRG3 (незначительная регрессия или ее отсутствие; более 50% остаточных опухолевых клеток) [11]. Классификация по Mandard включает 5 степеней TRG в зависимости от наличия остаточных опухолевых клеток и степени фиброза: TRG1 — полная регрессия, отсутствие опухолевых клеток, очага фиброза на месте опухоли (возможно отсутствие фиброза), TRG2 — сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений, TRG3 — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза, TRG4 — опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями, TRG5 — отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза [12]. Шкала оценки лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой включает 4 степени: I степень — вся опухолевая ткань сохранена, II степень — сохранено более 50% опухоли, III степень — менее 50% опухоли сохранилось в виде отдельных очагов, IV степень — полное отсутствие опухолевой ткани [13]. Патолого-анатомическая стадия, включая глубину инвазии опухоли (T), поражение лимфатических узлов (N) и статус резекции (R0 или R1), устанавливалась в соответствии с 8-м изданием Международного противоракового союза (UICC) TNM-классификации. Серьезные нежелательные явления, периоперационная заболеваемость и смертность регулярно отслеживались и централизованно регистрировались.

Характеристики пациентов

В период с 11.12.19 по 26.12.22 было включено 136 пациентов (67 в группу FLOT, 69 — FOLFIRINOX). Большая часть пациентов в группе FLOT была набрана ретроспективно, 6 (4,4%) проходили лечение параллельно с экспериментальной группой, так как отказались от лечения по протоколу. Из 136 пациентов у 8 (5,9%) в группе FLOT и 9 (6,6%) в группе FOLFIRINOX до начала лечения были обнаружены недопустимые по протоколу критерии, что привело к исключению их из данной группы. Из оставшихся 119 пациентов полностью не прошли все запланированные курсы химиотерапии (или у них установлено прогрессирование непосредственно после окончания всех курсов химиотерапии) и хирургическое лечение 24 пациента (12 в группе FLOT; 12 — FOLFIRINOX); также 4 и 5 пациентов соответственно находились в процессе комбинированного лечения. Таким образом, популяция пациентов, полностью прошедших все запланированное лечение, состояла из 86 пациентов (42 в группе FLOT и 44 — FOLFIRINOX).

Исходные характеристики пациентов, вошедших в исследование, представлены в табл. 1. В группе FLOT опухоль локализовалась в желудке у 38 (64,6%) пациентов, в области КЭП — 21 (35,6%); в группе FOLFIRINOX — 45 (75%) и 15 (25%) соответственно.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с местно-распространенным РЖ и КЭП

Результаты

Сроки проводимого лечения, интервалы между лекарственным и хирургическим этапами, а также патоморфологическая стадия опухоли после проведенного лечения показаны в табл. 2. Диссекция лимфатических узлов всем пациентам проводилась в объеме D2. В группе FOLFIRINOX у 2 пациентов, прошедших все курсы неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), при оценке послеоперационного материала выявлены положительные края резекции. Обоим пациентам была произведена послеоперационная лучевая терапия.

Таблица 2. Сроки проведения основных этапов лечения и патоморфологические результаты в группе пациентов, прошедших все этапы лечения по протоколу

Результаты непосредственной эффективности применения режимов FLOT и FOLFIRINOX

Что касается оценки клинической эффективности исследуемых схем, в группе FLOT ни у одного пациента не было достигнуто полного клинического ответа по данным инструментальных методов исследований, однако при гистологическом исследовании операционного материала у 7 (8,1%) была отмечена полная регрессия опухоли (по Becker). В группе FOLFIRINOX у 3 (3,5%) пациентов был зарегистрирован полный ответ по данным КТ и гастроскопии, однако только у 1 из них был полный патоморфологический ответ по всем трем шкалам, что говорит о недостаточной чувствительности и специфичности инструментальных методов для оценки эффективности проводимого лечения.

Степени патоморфологической регрессии опухоли по трем шкалам в обеих группах показаны в табл. 3. Большая доля пациентов достигла патологической полной и субтотальной регрессии в группе FLOT, чем в группе FOLFIRINOX по трем шкалам (1a—1b степени по Becker, 1—2-й степени по Mandart и 3—4-й по Лавниковой — 47,7, 40,5 и 54,8% в группе FLOT; 25, 27,3 и 29,6% в группе FOLFIRINOX соответственно).

Таблица 3. Сравнительный анализ степени выраженности лечебного патоморфоза по трем шкалам в группе пациентов, которые полностью прошли лечение по протоколу

В группе FLOT во всех случаях смешанного подтипа был достигнут полный патоморфоз; в подгруппах кишечного и диффузного типов полная и частичная регрессия встречалась с одинаковой частотой (табл. 4). У пациентов в группе FOLFIRINOX частота полного и частичного патоморфоза по всем трем шкалам была выше при диффузном подтипе, чем при кишечном (63,6%/36,4%; 66,7%/33,3%; 69,2%/30,8%), при этом разница была статистически незначимой.

Таблица 4. Сравнительный анализ степени выраженности лечебного патоморфоза по трем шкалам в зависимости от гистологического подтипа по классификации Lauren в группе пациентов, которые полностью прошли лечение по протоколу

Сравнение переносимости режимов FLOT и FOLFIRINOX

В группе FOLFIRINOX у 2 пациентов (после 1-го и 4-го курсов) возникла неприемлемая токсичность 3—4-й степени в виде выраженной слабости, отсутствия аппетита, снижения массы тела, что не позволило продолжить лечение в прежнем режиме. Также зарегистрирован 1 летальный исход после 1-го курса НАХТ по причине осложнений, связанных с развитием неконтролируемой диареи (5-я степень по CTCAE v5.0). В группе FLOT у 2 пациентов развилась токсичность: нарастающая периферическая полинейропатия 3-й и 4-й степени, в связи с чем принято решение отказаться от терапии по той же схеме (отмена доцетаксела или прекращение химиотерапевтического лечения). Один летальный исход был зарегистрирован после 3-го послеоперационного курса химиотерапии по причине выраженной кахексии и белковой недостаточности.

В группе FOLFIRINOX у 21,7% пациентов была зарегистрирована редукция доз одного или нескольких препаратов, отмена произошла у 5% пациентов. Основными причинами редукции доз препаратов были гепатотоксичность, диарея, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. В группе FLOT редукции доз были выполнены в 22,1% случаев, отмена одного или нескольких препаратов в 8,5%. У большей части пациентов редукция доз была проведена на адъювантном этапе. Наиболее частой причиной редукции и отмены препаратов были нейтропения, диарея, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Все нежелательные явления, их степени и частота встречаемости в обеих группах показаны на рисунке.

Сравнение частоты встречаемости побочных эффектов на фоне проведения химиотерапии по схемам FLOT и FOLFIRINOX среди всех пациентов, включенных в исследование.

В группе FLOT у 1 (1,5%) пациента развилось осложнение в виде послеоперационного абсцедирования печени, что не позволило провести адъювантные курсы химиотерапии. У 3 (4,5%) пациентов произошло прогрессирование в виде канцероматоза, плеврита и асцита (у 2 в процессе НАХТ, у 1 во время адъювантной химиотерапии [АХТ]).

В группе FOLFIRINOX у 3 (4,3%) пациентов было зарегистрировано прогрессирование в процессе НАХТ в виде канцероматоза брюшины по данным КТ. У 2 (2,9%) пациентов по данным контрольного обследования после 4-го курса было заподозрено прогрессирование в виде увеличения толщины опухоли желудка и ее протяженности и досрочно проведено хирургическое лечение, учитывая операбельность процесса. Однако при оценке размеров опухоли по данным гистологического исследования операционного материала прогрессирование не подтвердилось. Таким пациентам в адъювантном режиме было проведено 4 курса ПХТ по схеме mFOLFOX6.

Обсуждение

По нашим данным, до настоящего момента результаты применения схемы FOLFIRINOX в неоадъювантном режиме с последующим хирургическим лечением без лучевой терапии при местно-распространенном РЖ и КЭП не были представлены. Одной из целей данного исследования было сравнение частоты полной и частичной патоморфологической регрессии опухоли на операционном материале в группах FLOT и FOLFIRINOX. Данные показатели были выше в группе FLOT, чем FOLFIRINOX: Becker (TRG 1a+1b) 47,7 и 25%, Mandard (TRG 1+2) 40,5 и 27,3%, Лавникова (3-я и 4-я степень) 54,8 и 29,6%. Однако при дальнейшем анализе данных полученные различия оказались статистически незначимыми (p-value 0,306, 0,481 и 0,325 соответственно). Является ли патоморфологическая регрессия прогностическим фактором исходов выживаемости при РЖ и КЭП остается дискутабельным вопросом. Существуют данные о том, что использовать степень регрессии опухоли можно в качестве прогностического параметра. Например, исследование Becker и соавт. с участием 480 пациентов показало, что регрессия опухоли, определяемая как полная или субтотальная (TRG1a или TRG1b), является прогностическим фактором и не зависит от стадии ypT и ypN у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию на основе препаратов платины. В исследовании турецкой онкологической группы по изучению прогностических факторов при использовании периоперационной схемы FLOT было показано, что полный патоморфологический эффект был связан с лучшими показателями общей и безрецидивной выживаемости (p=0,033 и p=0,030 соответственно) [14]. Однако стоит отметить, что 21% пациентов получили суммарно более 8 курсов периоперационной химиотерапии, а также 17% — адъювантную лучевую терапию, что могло повлиять на отдаленные результаты и соответствующие выводы. При этом исследователи отмечают, что не считают наличие послеоперационной лучевой терапии фактором, влияющим на отдаленные результаты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы более четко определить необходимость повышения степени патоморфологической регрессии для достижения существенного улучшения показателей выживаемости. Также остается неясным, были ли такие различия связаны со статусом HER2/neu, MSI и PD-L1. Большинство пациентов в нашем исследовании не были протестированы по всем этим параметрам — данный вопрос будет изучаться на следующем этапе.

В исследовании FLOT4 отмечено, что триплет FLOT на основе доцетаксела значительно увеличил долю пациентов, достигших патологической полной регрессии по Becker по сравнению с ECF/ECX. Этот эффект, вероятно, был связан с более выраженной активностью FLOT при кишечном гистологическом подтипе по Lauren. По данным нашего исследования, в группе FOLFIRINOX частота полного и частичного патоморфоза была выше при диффузном подтипе при оценке по всем трем шкалам.

При сравнении переносимости всех курсов химиотерапии на неоадъювантном этапе в обеих группах и адъювантном в группе FLOT доля пациентов, получивших лечение в полном объеме, была одинаково высока в обеих группах: 73,3% — FOLFIRINOX, 71,2% — FLOT. Однако полученный показатель в группе FLOT значительно выше, чем в исследовании FLOT4, где количество пациентов такой же группы, которым были проведены все запланированные этапы лечения, было в 2 раза ниже и составило 40,5%. Такая разница может быть связана с различиями в изначальных характеристиках пациентов в этих исследованиях. В исследование FLOT4 были включены пациенты с соматическим статусом ECOG 2, возрастом старше 70 лет, а также с локализацией опухоли в кардиоэзофагеальном переходе Siewert I типа. Все эти признаки были критериями исключения в нашем исследовании, что могло повлиять на различия в процентном соотношении пациентов, перенесших все послеоперационные курсы FLOT.

При сравнении токсичности исследуемых схем химиотерапии режим FLOT характеризуется высокой частотой возникновения периферической нейропатии ввиду комбинации двух нейротоксичных препаратов (доцетаксел и оксалиплатин). В исследовании FLOT4 такая токсичность 1-й и 2-й степени встречалась в 65% случаев, 3-й и 4-й — в 8%. Приводимые данные соотносятся с полученными нами результатами: 47,5 и 5,1% соответственно. В группе FOLFIRINOX периферическая нейропатия возникала реже — в 31,7 и 0% соответственно. Согласно клиническим рекомендациям, на момент написания протокола исследования FOLFIRINOX считался схемой с высоким риском развития фебрильной нейтропении, поэтому все пациенты получали первичную профилактику Г-КСФ. В данной группе не было зарегистрировано ни одного случая клинически значимой нейтропении. Таким образом, частота развития нежелательных явлений, связанных непосредственно с химиотерапией при использовании режима FOLFIRINOX и FLOT, была сопоставима, но отличалась меньшей частотой возникновения полинейропатии и гепатотоксичности в группе FOLFIRINOX.

Заключение

По предварительным результатам частота полного и частичного патоморфоза была выше в группе FLOT (1a—1b степени по Becker, 1—2-й степени по Mandart и 3—4-й по Лавниковой: 47,7, 40,5 и 54,8%; 25, 27,3 и 29,6% в группе FOLFIRINOX соответственно). Исследование продемонстрировало приемлемый профиль токсичности неоадъювантного режима FOLFIRINOX и количество пациентов (73,3%), перенесших весь объем лечения, при этом в группе FLOT частота возникновения полинейропатии и гепатотоксичности была выше (52,6% против 31,7% и 50,9% против 26,7% соответственно).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.В. Седова, В.М. Хомяков, А.А. Феденко

Сбор и обработка материала — М.В. Седова, М.А. Батов, Г.А. Вартанов

Статистическая обработка данных — М.В. Седова, М.А. Батов

Написание текста — М.В. Седова

Редактирование — М.В. Седова, М.А. Батов, А.А. Коломейцева, В.М. Хомяков, Н.Н. Волченко, А.А. Феденко

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.