На сегодняшний день одним из редких видов злокачественных новообразований является увеальная меланома (УМ) [1—3]. Ее развитие обусловлено трансформацией меланоцитов, локализация которых сосредоточена в одной из оболочек глаза [1—3]. Одной из негативных характеристик УМ является высокая степень метастазирования с последующим летальным исходом, развитие которого происходит в срок до 2 лет [1—3].
Преимущественное распространение метастазов УМ гематогенным путем привело к тому, что наиболее частым органом-мишенью является печень. В этой ситуации средняя выживаемость пациентов редко превышает 9 мес [1—3].
Согласно действующим стандартам лечения УМ, возможными стратегиями подавления данной патологии являются системная терапия цитостатическими/иммунологическими препаратами и применение различных локальных методик [4—8]. Однако небольшие выборки пациентов, на основе которых были проведены исследования, позволившие сделать эти выводы, подчеркивают низкий уровень доказательности этих заключений [4—8].
Отдельный интерес может представлять хирургическое лечение как один из локальных методов. При его применении выживаемость может достигать 27 мес. Однако оно не всегда возможно, так как зачастую метастазы имеют множественную локализацию и патология является инкурабельной [9, 10].
С развитием хирургических технологий особый интерес приобрела изолированная химиоперфузия печени (ИХП). Она позволяет исключить системное распространение химиопрепарата, сконцентрировав основное количество вещества в пораженном опухолью органе[11—15]. Помимо этого, возможность локальной гипероксии и гипертермии способствует мощному цитостатическому эффекту [11—15]. На сегодняшний день в мировой литературе насчитывается чуть более 300 случаев реализации ИХП. Во многом данная тенденция обусловлена высокими финансовыми затратами на выполнение процедуры и технической сложностью ее осуществления [11—15]. Однако эффективность ИХП не вызывает сомнения. Существуют данные о значимом регрессе УМ в ряде случаев с полной ликвидацией [11—15].
Целью данной статьи было описание операции ИХП.
Собственное наблюдение
Женщина, 43 года. Индекс массы тела 20,2 кг/м2. Индекс Карновского 100. Индекс Чарлсона 9. В 2016 г. заметила острое снижение зрения. Был установлен диагноз: «злокачественное новообразование сосудистой оболочки». Выполнена брахитерапия. 15.04.22 при контрольном обследовании по данным МРТ обнаружены метастазы в сегментах SV, SVI печени. По данным трепанобиопсии установлено наличие местастазов УМ в печени. Также по данным ультразвукового исследования органов малого таза визуализирована миома матки (увеличена до 15 нед беременности).
Во время консилиума в составе онколога, хирурга, гинеколога, анестезиолога, реаниматолога принято решение о реализации симультанного оперативного лечения: экстирпация матки с левыми придатками + изолированная артериопортальная химиогипертермическая перфузия печени мелфаланом.
17.05.22 реализована запланированная стратегия операции.
Под эндотрахеальным наркозом в правую яремную вену пункционным способом установлена канюля 17 Fr 3/8 дюйма, в правую бедренную вену — канюля 19 Fr 3/8 дюйма. Выполнена J-образная лапаротомия, произведены перевязка и пересечение круглой связки печени, рассечение серповидной связки печени, установка ранорасширителя Tomson. При ревизии органов брюшной полости экстрапеченочных метастазов не выявлено. Матка увеличена до 15 нед беременности за счет миоматозного поражения. Выполнена экстирпация матки с левыми придатками с транспозицией правого яичника. Печень не увеличена в размерах, признаки билобарного опухолевого поражения (выполнена биопсия). Классическим методом произведена холецистэктомия, мобилизация правых отделов ободочной кишки и двенадцатиперсной кишки по Кохеру при помощи монополярного коагулятора. Обнажена нижняя полая вена от ее подпеченочного отдела до бифуркации, заведен турникет на последнюю в подпеченочном отделе на 1 см выше почечных вен. Выполнена мобилизация ретропеченочного сегмента нижней полой вены с раздельным выделением, лигированием и пересечением всех внепеченочный венозных коллатералей. Проведена мобилизация элементов печеночно-двенадцатиперстной связки — воротной вены, собственной печеночной артерии, затем осуществлена визуализация общей печеночной артерии, гастродуоденальной артерии. Общая печеночная артерия и воротная вена взяты на держалки. Выделены кавальные ворота печени с заведением держалки выше впадения печеночных вен. Внутривенно системно введен нефракционированный гепарин из расчета 100 Ед/кг. Канюляция воротной вены обеспечена с помощью канюли 8 Fr 1/4 дюйма, при этом ее конец направлен в каудальном направлении. Произведено соединение магистралей, кровь из воротной вены и подпеченочного отдела нижней полой вены подается в правую яремную вену с запуском параллельного кровообращения по этому контуру со скоростью 1,5 л в минуту при помощи роликового насоса. Далее осуществлена канюляция воротной вены в краниальном направлении артериальной канюлей 8 Fr ј дюймов. Канюляция нижней полой вены в ее ретропеченочном сегменте выполнена выше почечных вен канюлей 14 Fr 1/4 дюйма, при этом ее конец был направлен в краниальном направлении (рис. 1).
Рис. 1. Канюляция нижней полой вены и воротной вены.
На общую печеночную артерию наложена сосудистая клемма типа «бульдог», рассечена передняя стенка гастродуоденальной артерии (ретроградный ток присутствует). В проксимальный конец установлена канюля 8 Fr ј дюймов. Клемма снята. Правая желудочная артерия выделена, пересечена и перевязана. Осуществлено прекондиционирование печени путем трехкратного пережатия собственной печеночной артерии на 5 мин с последующим возобновлением кровотока.
Выполнена сосудистая изоляция печени путем пережатия общей печеночной артерии, воротной вены между «подающей» и «забирающей» канюлей и пережатия нижней полой вены в под- и надпеченочном отделе сосудистыми клеммами (рис. 2).
Рис. 2. Канюляция артериального сегмента печени.
Старт изолированной перфузии печени путем направления заборной крови из ретропеченочного сегмента нижней полой вены в резервуар (кардиотом), далее в оксигенатор с теплообменником (39о C) и затем в артериальную канюлю, установленную в собственной печеночной артерии, и канюлю, установленную в воротной вене, со скоростью 1,2 л в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из 700 мл физиологического раствора хлорида натрия. Контроль герметичности временного контура путем введения в него 20 мг Индационина зеленого. При помощи ISG-модуля Karl Storz осуществлен визуальный контроль распределения флюоресцентного препарата — признаков утечки в системный кровоток не обнаружено, перфузия печени адекватная. В сформированный временный контур введено 100 мг мелфалана. Перфузия в течение 60 мин. Далее печень была промыта от перфузата 1500 мл изотонического раствора хлорида натрия, 500 мл гелофузина и 300 мл эритроцитарной массы. Остановка искусственного кровообращения. Снята сосудистая изоляция печени.
Произведены деканюляция и ушивание места канюляции сосудов, нейтрализация гепарина раствором протамина сульфата из расчета 1,5 мг протамина сульфата на каждые 100 МЕ гепарина. Дренирование подпеченочного пространства, отверстия Винслова и малого таза. Контроль на гемостаз. Шов на рану. Асептическая повязка.
Длительность операции составила 460 мин. Длительность пережатия нижней полой вены — 47 мин. Максимальная температура в теплообменнике оксигенатора — 40о C. Кровопотеря составила 1000 мл. Осуществлена аутотрансфузия крови через cellserver в объеме 600 мл. Объем гемотрансфузии: свежезамороженная плазма 900 мл, эритроцитарная масса 1394 мл. Диурез во время операции 2000 мл.
Послеоперационный период протекал без особенностей. Клинико-лабораторные показатели свидетельствовали об отсутствии гематотоксичности. На 2-е сутки после вмешательства пациентка была переведена из отделения реанимации в общую палату. На 16-е сутки после операции пациентка выписана из учреждения в удовлетворительном состоянии.
При контрольном МРТ-исследовании через 3 мес определялся частичный объективный ответ по критериям RECIST 1.1. При дальнейшем объективном контроле определялась стабильная картина. Через 9 мес после процедуры было отмечено прогрессирование заболевания в виде появления новых очагов в печени. В настоящий момент пациентка получает комбинированную анти-PD1 + анти-CTLA4 иммунотерапию.
Обсуждение
Существуют две стратегии перфузии печени при цитотоксической химиотерапии, которые являются вариантами для пациентов с метастатической меланомой, ограниченной печенью. Метастазы должны занимать менее 50% паренхимы, чтобы снизить риск постперфузионной печеночной недостаточности. В обоих случаях применяется мелфалан, который перфузируется с использованием экстракорпорального контура с пациентом на вено-венозном шунтировании. ИХП представляет собой открытую хирургическую технику, которая включает мобилизацию печени, артериальную инфузию через канюлю в печеночную артерию, венозный отток через канюлю в ретропеченочную полую вену и пережатие нижней полой вены выше и ниже печени. Пациенту проводят вено-венозное шунтирование с использованием канюль в подкожной, воротной и подмышечной венах [16].
Перфузионный контур включает роллерный насос, мембранный оксигенатор и теплообменник, который обеспечивает высокую скорость потока (более 400 мл/мин), гипертермическую аэробную перфузионную среду [16].
ИХП ассоциируется с частотой ответа на лечение 37,5—66%. Летальность может достигать 27% в основном из-за постпроцедурной печеночной недостаточности и последствий обширного абдоминального вмешательства [17].
Другой способ — чрескожная перфузия печени включает лечение с использованием высокой дозы мелфалана, введенной через печеночные артерии. Нижнюю полую вену окклюзируют с помощью двухбаллонного катетера, введенного через общую бедренную вену. Отток крови из печеночных вен перенаправляется через этот двухбаллонный катетер в систему фильтров, которая извлекает мелфалан, чтобы избежать системной циркуляции химиотерапии, позволяя крови возвращаться через яремную вену. Такая процедура выполняется под общей анестезией перфузиологом для управления вено-венозным шунтированием. При этом нужно отметить, что у пациентов отмечается резкое падение артериального давления вскоре после включения фильтров в контур, несмотря на агрессивную вазопрессорную поддержку.
В ретроспективном обзоре 17], в котором объединены исследования двух центров, имеющих опыт выполнения этой процедуры, описан 51 случай, реализованный в период с 2008 по 2016 г. Сообщалось о благоприятном уровне контроля опухоли у 82,4% пациентов (полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания). Однако выживаемость без прогрессирования заболевания печени составила 9,1 мес, годичная выживаемость — 64,6%, медиана — 15,3 мес. Сердечно-сосудистая или коагулопатическая токсичность 3—4-й степени наблюдалась у 37,5% пациентов. Трансфузии обычно требовались в ближайшем послеоперационном периоде, и у 31,4% пациентов был, по крайней мере, 1 эпизод нейтропении 3-й степени и 4 эпизода нейтропенического сепсиса.
В другом ретроспективном исследовании [18] 16 пациентов сообщается о 93% уровне контроля над опухолью. Один пациент, перенесший интраоперационную остановку сердца, был исключен из анализа. Выживаемость без прогрессирования заболевания была 11,1 мес, медиана выживаемости — 27,4 мес. В зависимости от количества процедур частота лейкопении 3—4-й степени и тромбоцитопении составила по 14%.
На сегодняшний день в мировой литературе известно 10 исследований, в которых была использована либо изолированная химиоперфузия, либо чрескожная для лечения метастазов увеальной меланомы в печени. Из них в 3 исследованиях включались проспективные выборки, а остальные представляли собой ретроспективный анализ. Рандомизированных исследований в этой группе не проводилось. Используя эти методы, лечили в общей сложности 293 пациента, медиана общей выживаемости составила от 9 до 25 мес. Преобладающим химиотерапевтическим агентом был мелфалан, обладающий высокой степенью печеночной экстракции. Мелфалан применяли в различных дозах, в двух исследованиях его сравнивали с мелфаланом при буферизации перфузатом [18—21].
В нескольких исследованиях сообщалось о значительной заболеваемости и смертности в результате реализации изолированной химиоперфузии печени [21]. В самой большой когорте из 61 пациента отмечена 30-дневная смертность 7% [21]. Среднее время операции составляло более 8 ч, а средняя расчетная кровопотеря — 2—3,5 л.
Чрескожная химиоперфузия была зарегистрирована у 18 пациентов [22]. Процедура хорошо переносилась большинством пациентов, летальных исходов, связанных с процедурой, не было, частота частичного ответа составила 44%.
Основное преимущество чрескожной перфузии печени заключается в том, что ее можно повторить у пациентов с частичным ответом или стабильным течением заболевания после терапии. Такой вид лечения часто обеспечивает контроль над опухолью, но для этой сложной процедуры существуют неотъемлемые и специфические риски, а выживаемость аналогична другим регионарным методам лечения. К тому же стоимость и доступность расходных материалов на территории Российской Федерации не позволяют использовать ее в рутинной практике.
Заключение
Реализованная стратегия лечения показала свою эффективность и безопасность в симультанном лечении онкологической и гинекологической патологий. Изолированная химиоперфузия печени позволяет добиться прецизионного действия химиопрепарата на метастазы увеальной меланомы с минимальной системной химиотоксичностью, что доказывает удовлетворительный результат операции.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.