Ботулинический токсин является одним из самых сильных биологических ядов и одним из самых удивительных лекарственных средств. Механизм основного фармакологического действия ботулотоксина — обратимой миорелаксации — связан с разрушением одного из белков внутриклеточного транспортного комплекса ацетилхолина SNARE в терминале мотонейрона, что блокирует высвобождение медиатора в синаптическую щель и прерывает передачу сигнала с нерва на мышцу [1]. Нейротоксин имеет в своем составе тяжелую полипептидную цепь, которая отвечает за взаимодействие с рецептором и поступление токсина в клетку, и легкую цепь, которая обладает пептидазной активностью, и именно она необратимо повреждает транспортный комплекс ацетилхолина.

Показания к применению препаратов ботулинического токсина в медицине давно не ограничиваются неврологией и косметологией [1]. Стоматология, психиатрия, оториноларингология, ортопедия, гинекология, урология, гастроэнтерология, кардиология нуждаются в проведении глубоких клинических исследований, по результатам которых возможна регистрация новых показаний [1—3].

Что касается эстетической медицины, то, по данным Международного общества пластических хирургов (ISAPS), ботулинотерапия остается одной из самых популярных процедур в арсенале оперативной и консервативной коррекции косметических недостатков (https://www.isaps.org/medical-professionals/isaps-global-statistics). В косметологии ботулинотерапия проводится по официальным показаниям и off-lable с целью коррекции мимических морщин, формы лица, его объемов, положения отдельных элементов (бровей, кончика носа, губ при гингивальной улыбке, подбородка), других проявлений конституциональных особенностей или возрастных изменений [1]. Показания к применению в дерматологии: профилактика и лечение рубцов, лечение розацеа, гипергидроза, постгерпетической невралгии, акне и себореи, алопеции, купирование зуда [9—17]. В пластической хирургии предоперационные инъекции ботулинического токсина в мышцы лица способствуют оптимизации ранозаживления и обеспечивают профилактику формирования постоперационных рубцов [18—20], комбинация оперативного лечения и ботулинотерапии позволяет оптимизировать эстетический результат [21], в том числе при проведении оперативной коррекции врожденных расщелин верхней губы [22], при липофилинге [23]. В случае уже сформировавшихся рубцов внутриочаговое введение токсина обеспечивает их инволюцию [24, 25].

Препараты ботулинического токсина

Для производства лекарственных препаратов ботулотоксина в настоящее время в качестве продуцента используется Clostridium botulinum. Из восьми серотипов ботулинического токсина (A, B, C1, C2, D, E, F, G) все, кроме типа С2, имеют тропность к нервной системе, т.е. проявляют свойства нейротоксина [1, 26]. Отдельные серотипы могут отличаться по внутриклеточной мишени пептидазной активности легкой цепи ботулотоксина [1]:

— ботулотоксины А и Е взаимодействуют с белком SNAP 25;

— ботулотоксин В, D, F, G — с белком VAMP (синаптобревин);

— ботулотоксин С — с синтаксином.

Существующие сегодня на рынке лекарственные препараты содержат преимущественно ботулинический токсин типа А подтипа 1 (БТА) и лишь один препарат — Myobloc (римаботулотоксин В, в РФ не зарегистрирован) — ботулинический токсин типа В. В таблице представлены основные препараты ботулинического токсина — официальные, находящиеся на стадии регистрации, перспективные.

Сегодня мы уже знаем, что механизмы действия БТА связаны не только с блокированием нервно-мышечной передачи с последующей обратимой миорелаксацией, с блокированием передачи сигнала с нерва на экзокринную железу с последующим уменьшением продукции секрета (пота, слюны, слезы), но и с воздействием на процессы воспаления, прямым антиноцицептивным действием, непрямым действием на центральную нервную систему [1, 3]. С точки зрения эстетической медицины, важны механизмы, связанные с ингибированием продукции провоспалительных цитокинов, с влиянием на пролиферативную и синтетическую активность фибробластов кожи, способность фибробластов к изменению формы и фенотипа, препятствуя трансформации нормальных фибробластов в формы, характерные для рубцовой ткани [27—31]. Практически каждый год в области фундаментальной фармакологии ботулинического токсина мы получаем новые открытия, например показано фотопротекторное действие БТА в отношении клеток кожи [32].

На сегодняшний день на российском рынке представлено 7 препаратов БТА, из них два — релатокс и миотокс — отечественные. На мировом фармацевтическом рынке препаратов БТА появилось много токсинов, разработанных и произведенных в Корее и Китае [33]. Несмотря на то что активный компонент всех препаратов по сути один и тот же, их «клиническое поведение» отличается. Особенности могут быть обусловлены целым рядом факторов: нюансами технологического процесса, характером и молекулярной массой комплекса токсина с нетоксиновыми белками, составом и количеством вспомогательных ингредиентов, биологической активностью самого токсина, примесями неактивного токсина (токсоидов), рН раствора после восстановления и др. [34, 35]. Наиболее известные препараты — онаботулотоксин А (ботокс), абоботулотоксин А (диспорт), инкоботулотоксин А (ксеомин) — содержат нейротоксин, продуцированный C. botulinum штамма Hall, однако сегодня признано, что и у этого штамма могут быть разновидности [3].

Уникальный диапазон биологической активности, широкие возможности клинического применения, постоянный рост рынка стимулируют ведущих производителей и новых игроков на мировом фармацевтическом рынке к созданию и изучению новых препаратов ботулинического токсина.

Совершенствование состава и форм препаратов БТА для оптимизации решения клинических задач

Преодоление неэффективности терапии вследствие иммунорезистентности

Задачи, решаемые при создании новых препаратов и совершенствовании лекарственных форм, — это ответ на актуальные клинические проблемы ботулинотерапии. Один из клинических вызовов связан с развитием вторичной неэффективности терапии у пациентов, которым лечение уже проводилось и было успешным [36]. Причины этому могут быть самыми разными, включая использование препарата со сниженной активностью (контрафактные препараты, легальные препараты при нарушении условий транспортировки и хранения), изменение клинической ситуации, использование недостаточной дозы токсина, технические ошибки, недоучет мышечного взаимодействия, изменение функций и структуры таргетных мышц после многочисленных инъекций, психологические факторы (депрессия), завышенные ожидания пациента, а также, в достаточно редких случаях, иммунные процессы — формирование антител, нейтрализующих ботулотоксин [36—38].

Последний процесс является закономерным, учитывая полипептидную природу нейротоксина и наличие в составе комплекса белков агглютининовой и неагглютининовой природы, а также тот факт, что процедуры проводятся многократно [1, 3]. Бактериями продуцируется именно белковый комплекс — нейротоксин+комплексообразующие белки. Ранее считалось, что комплексообразующие белки защищают токсин от разрушения в желудочно-кишечном тракте при его попадании с пищей, последние же исследования говорят о том, что они скорее всего способствуют всасыванию токсина в кишечнике с последующим поступлением в лимфатическую систему и системный кровоток [26]. Комплекс с молекулярной массой 300—900 кДа входит в состав большинства препаратов БТА [3]. Антитела могут образовываться к самому нейротоксину (молекулярная масса 150 кДа), нейтрализуя его действие (нейтрализующие антитела, НА), что становится причиной развития иммунорезистентности и в некоторых случаях может привести к вторичной неэффективности терапии [37]. Также антитела формируются к комплексообразующим белкам — они не обладают нейтрализующим действием [36], и их влияние на эффективность терапии не доказано.

Частота образования антител при применении БТА по неврологическим показаниям, по данным различных клинических исследований, составляет 1,2—2,2% для онаботулотоксина А (ботокс), 1,8% для абоботулотоксина А (диспорт), 0—1,1% для инкоботулотоксина А (ксеомин) [39, 40]. Следовательно, широко применяемые сегодня препараты БТА обладают низким уровнем иммуногенности. Тем не менее эту проблему нельзя сбрасывать со счетов: по данным мета-анализа 61 клинического исследования с участием 8525 пациентов, длительно получавших ботулинотерапию, НА обнаружены у 3,5% пациентов, клинически отвечающих на лечение, и у 53,5% — со вторичной неэффективностью терапии. При этом у второй половины проблемных пациентов НА не обнаружены [41]. Отметим парадоксальность ситуации: случаи наличия НА у респондеров и их отсутствие у нонреспондеров. Однако выше мы уже приводили возможные причины вторичной неэффективности терапии ботулотоксином, не связанные с иммунным ответом. При проведении ботулинотерапии по эстетическим показаниям риск формирования НА крайне мал в связи с использованием малых доз токсина [38, 42, 43]. Тем не менее факторы, способствующие формированию НА, активно изучаются: развитие иммунорезистентности у неврологических пациентов приводит к невозможности продолжить лечение, что серьезно сказывается на качестве жизни. Косметологи также исследуют причины развития иммунорезистентности [44].

Безусловно, каждая конкретная ситуация вторичной неэффективности терапии нуждается в тщательном анализе. Сегодня к факторам, способствующим формированию НА, относят индивидуальные особенности пациента, в том числе генетические, длительную историю проведения ботулинотерапии, высокие разовые и кумулятивные дозы, проведение частых курсов (с интервалами менее 12 нед) для поддержания должного эффекта и бустерных инъекций с интервалом около 2 нед для достижения приемлемого результата [37, 43]. Что касается самого препарата БТА, то однозначно негативную роль играет присутствие в нем в качестве примесей инактивированного токсина (токсоида), что способствует повышению белковой нагрузки без роста эффективности [43, 45]. Второй момент, который до настоящего времени является предметом дискуссий, — это наличие комплексообразующих белков: есть мнение, что они обладают адъювантным действием, способствуя выработке НА [43]. С этой точки зрения, одной из возможностей профилактики развития иммунорезистентности было бы создание препарата на основе токсина, свободного от комплексообразующих белков. Именно таким препаратом стал инкоботулотоксин А (ксеомин), который вышел на рынок в 2005 г. В состав ксеомина входит БТА с молекулярной массой 150 кДа. Риск формирования НА при длительном использовании ксеомина в достаточно высоких дозах у неврологических больных при условии даже укороченных интервалов между инъекциями ниже, чем у других препаратов [45, 46]. Еще один момент: НА относятся к иммуноглобулинам G и циркулируют в крови достаточно долго. Лишь через несколько лет их титр снижается до уровня, позволяющего вернуться к ботулинотерапии, которая вновь становится эффективной. Использование инкоботулотоксина А позволяет сократить интервал ожидания без риска повышения титра НА до критического [47].

Расширение возможностей ботулинотерапии при использовании препарата БТА, свободного от комплексообразующих белков, сделало практически неизбежным создание аналогичных препаратов. Корейская компания «Medytox» разработала препарат Coretox, в состав которого также входит токсин без комплексообразующих белков. Для стабилизации токсина используются натрия хлорид и поверхностно-активные вещества. В настоящее время проводится мультицентровое клиническое исследование препарата с участием 200 пациентов с выраженными складками в межбровной области (NCT04281745 на сайте ClinicalTrials.gov). Исследование предполагает проведение нескольких курсов инъекций участникам и наблюдение за ними на протяжении 2 лет. На стадии обработки результатов находится исследование по сравнительному изучению фармакодинамики и безопасности Coretox (NCT03796351 на сайте ClinicalTrials.gov). Также проходит исследование по лечению постинсультной спастичности рук (NCT03289702 на сайте ClinicalTrials.gov).

Дальнейшее совершенствование препаратов БТА без комплексообразующих белков, теоретически, может пойти по пути введения в состав большего количества стабилизатора — сывороточного альбумина, что, по данным исследования A. Kutschenko и соавт. [48], позволяет снизить эффективную дозу и, таким образом, улучшить фармакоэкономику терапии и дополнительно повысить ее безопасность за счет снижения риска развития иммунорезистентности.

Возможно перспективное направление — разработка фармпрепаратов на основе ботулотоксина серотипа А подтипа 2 (БТА2). В пилотных исследованиях, проведенных в Японии, показаны сопоставимая миорелаксирующая активность, более длительное действие и схожий профиль безопасности БТА2 по сравнению с БТА1 (онаботулотоксином А) (NCT01910363 на сайте ClinicalTrials.gov) [49, 50]. Предположительно, препарат на основе БТА2 может быть активен в случаях развития иммунорезистентности к традиционным препаратам на основе БТА1.

Параллельно с совершенствованием состава лекарственных препаратов на основе БТА изучались возможности по созданию препаратов на основе других серотипов токсина с целью возможного повышения эффективности ботулинотерапии и преодоления иммунорезистентности. В 2000 г. в США зарегистрирован препарат римаботулотоксин В (Myobloc) на основе ботулотоксина серотипа В (БТВ). Единственное официальное показание для применения этого препарата — цервикальная дистония (кривошея). При лечении кривошеи активность римаботулотоксина В сопоставима с активностью онаботулотоксина А при условии, что БТВ используется в дозах, в 40—100 раз больших [51]. Инъекции БТВ несколько более болезненные [52] и при лечении кривошеи связаны с повышенным риском развития сухости рта и дисфагии [51]. Попытки использования БТВ в косметологии позволили выявить эффект большей диффузии нейротоксина по сравнению с БТА (онаботулотоксин А) и сравнительно быстрого наступления эффекта [53]. Риск формирования нейтрализующих антител при использовании римаботулотоксина В составляет 18—42,4% [43]. Пациенты с иммунорезистентностью к БТА имеют повышенный риск формирования нейтрализующих антител к БТВ [54]. По комплексу этого ряда факторов БТВ широкого распространения в ботулинотерапии не получил.

Еще одной альтернативой БТА может стать токсин серотипа С (БТС), вызывающий ботулизм у животных, но не у человека [55]. Его внутриклеточной мишенью становятся сразу два белка транспортного комплекса SNARE — SNAP-25, а также синтаксин [56]. Первые экспериментальные исследования [57] и опыт единичных клинических наблюдений [58] показывают миорелаксирующий эффект, аналогичный действию БТА. При этом имеются очевидные преимущества: меньшая способность к диффузии из места инъекции, что очень важно в плане безопасности [59], и возможность проводить лечение пациентов с кривошеей с иммунорезистентностью к БТА [60]. Актуальное направление научных исследований — создание мутантной формы БТС со сниженной токсичностью и длительным (но обратимым) миорелаксирующим действием [56]. С этих же позиций изучается ботулинический токсин типа D [61]. Однако фармацевтических препаратов БТС и БТD на настоящий момент не существует.

Варьирование длительности клинического эффекта: длительно действующий препарат

Еще один клинический вызов разработчикам — создание препарата с более продолжительным миорелаксирующим эффектом. При проведении ботулинотерапии миорелаксирующий эффект у большинства пациентов отмечается на протяжении 3—4 мес [1, 3]. Затем симптомы неврологических нарушений возвращаются, и необходимы повторные процедуры. Иногда ситуационно требуется проведение инъекций чаще, что, как уже говорилось выше, возможно, повышает риск развития иммунорезистентности. В эстетической медицине инъекции, как правило, назначаются с периодичностью 1 раз в 4—6 мес, т.е. у пациентов есть «окно без эффекта» [62]. Пролонгирование миорелаксирующего эффекта — очень важный момент безопасности терапии и повышения приверженности пациентов лечению. В неврологии это еще и более благоприятная фармакоэкономика (возможность снижения стоимости лечения). Обсуждаются различные способы повышения длительности действия БТА, в том числе с использованием более высоких доз нейротоксина (что повышает риск развития иммунорезистентности). Однако предложен и другой вариант решения этой проблемы — создание комбинированного препарата с длительным эффектом. Таким решением, возможно, стал даксиботулотоксин А (DAXI, производитель — биотехнологическая компания «Revance Therapeutics», США). В настоящее время препарат проходит регистрацию FDA.

В состав DAXI входит БТА без комплексообразующих белков (м.м. 150 кДа) и стабилизирующий пептид (RTP004), состоящий из 35 аминокислот, 15 из которых — лизин, придающий пептиду в растворе положительный заряд. В растворе формируются электростатические связи пептида с отрицательно заряженным полипептидом БТА, что позволяет стабилизировать структуру последнего и позитивно повлиять на фармакодинамику за счет ограничения диффузии нейротоксина за пределы таргетной мышцы [63].

По результатам многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 609 пациентов (SAKURA 1 и SAKURA 2) было показано, что после введения 40 ЕД DAXI в межбровную область пациентам с умеренно выраженными и выраженными складками над переносицей эффект улучшения более чем на 2 балла по шкале оценки морщин был выявлен через 4 нед у 73,6 и 74% пациентов (в исследованиях SAKURA 1 и SAKURA 2 соответственно) по сравнению в 1 и 0% в группах плацебо [63, 64]. Выраженный корригирующий эффект сохранялся на протяжении 24 нед, в то время как в проведенном ранее сравнительном исследовании препаратов DAXI и онаботулотоксина длительность эффекта последнего составила 19 нед [65]. Большинство участников исследований SAKURA 1 и SAKURA 2 отметили хорошую переносимость препарата. Наиболее распространенные нежелательные реакции — головная боль (7 и 5,9%) и боль в местах инъекций (5 и 2,4%). Аналогичные результаты получены в клиническом исследовании с участием пациентов с кривошеей: респондерами спустя 6 нед после введения DAXI были 94% участников, спустя 24 нед — 68% [66]. При этом также подтвержден хороший профиль безопасности препарата. Таким образом, поставленная цель пролонгирования эффекта от введения ботулинического токсина типа А по неврологическим и эстетическим показаниям была реализована в новом препарате — даксиботулотоксине А.

В целом же задача создания форм БТА с пролонгированным действием не столь однозначна [59], если подходить к ней с традиционных для технологов позиций. Создание депонированных инъекционных форм, как правило, предполагает включение в состав полимеров, присутствие которых может сказаться на показателях эффективности и безопасности. Для значимого пролонгирования миорелаксирующего действия высвобождение токсина из депо должно проходить на протяжении нескольких месяцев, 1—2 нед существенно на эффективности не скажутся. Сегодня мы не можем ответить на вопрос, насколько стабильным окажется сам ботулинический токсин при столь длительном присутствии в живом организме.

Создание быстродействующего препарата ботулотоксина

В некоторых ситуациях особую актуальность приобретает скорость развития эффекта, например при купировании болевого синдрома. Попытка метаанализа клинических исследований по изучению эффективности ботулинотерапии при болевом синдроме после аугментационной маммопластики не оказалась результативной: слишком уж отличались отдельные исследования по качеству и дизайну [67]. Тем не менее специалисты отмечают феномен купирования боли, немедленной и отсроченной, после проведения ботулинотерапии. И в этом случае крайне желательно именно быстрое развитие аналгезирующего эффекта. Аналогичная задача может встать при использовании БТА в ортопедии или восстановительной медицине, при купировании миофасциальной боли, в онкологии [67—70].

С целью быстрого купирования болевого синдрома предлагается использовать препарат ботулотоксина серотипа Е (БТЕ), разработанный американской биотехнологической компанией «Bonti». На рынок препарат выводит компания «Аллерган» предположительно в 2024 г.

Ботулотоксин Е по механизму действия схож с БТА, его легкая цепь также обладает пептидазной активностью, и ее мишенью является белок SNAP-25. Однако существенные различия проявляются в фармакодинамике: эффект (миорелаксирующий, аналгезирующий) при использовании БТЕ достигает максимума в течение 24 ч и сохраняется на протяжении 2—4 нед [71].

В рамках II фазы регистрационных испытаний проведено клиническое исследование LANTERN 1 по оценке эффективности и безопасности нового препарата для лечения мышечной боли: препарат вводили интраоперационно в грудную мышцу при проведении аугментационной маммопластики. Исследование позволило выявить эффект уменьшения болевых ощущений в группах пациентов, получавших инъекции препарата, по сравнению с плацебо (NCT03193593 на сайте ClinicalTrials.gov). Лечение боли, связанной с мышечным спазмом или гиперактивностью мышц, в том числе после проведенных оперативных вмешательств, видится перспективным направлением для использования БТЕ.

К настоящему времени завершено клиническое исследование по использованию БТЕ (препарат EB-001, NCT02939326 на сайте ClinicalTrials.gov) по эстетическим показаниям — коррекция морщин межбровной области [71]. Препарат показал дозозависимую активность (при использовании в максимальной дозе респондерами стали 80% участников) и сопоставимый с ныне существующими препаратами профиль безопасности. В 2017—2019 гг. компанией «Bonti» было проведено плацебо-контролируемое исследование эффективности коррекции рубцов области лба введением препарата EB-001 (БТЕ) в область рубцовой деформации (NCT03346902 на сайте ClinicalTrials.gov). При отсутствии эффекта в группе плацебо у 50% пациентов экспериментальной группы наблюдалось улучшение клинической картины в области рубцовой деформации.

Использование БТЕ — не единственное решение в развитии нового направления «быстродействующей» ботулинотерапии. С помощью биоинженерных технологий получены целенаправленные мутации в гене, кодирующем легкую цепь БТА1. Токсин с модифицированным С-концом легкой цепи демонстрирует эффект быстрого наступления и непродолжительного действия по аналогии с БТЕ [72]. С этих же позиций изучается фармакология других подтипов БТА: БТА2 с быстрым наступлением эффекта и меньшей диффузией и БТА3 с коротким действием [73].

БТА в форме растворов для инъекций — «жидкий токсин»

Технологические сложности при создании готовых форм препаратов БТА связаны с необходимостью избежать потери активности токсина при производстве и хранении из-за денатурации белка. Именно поэтому ведущие производители выпускают препараты в форме лиофилизата для приготовления инъекционного раствора, и многие новые препараты выходят на рынок именно в такой форме (например, пработулотоксин А — Jeauveau, зарегистрированный FDA в 2019 г. компанией «Evolus», США) [74]. Российский препарат релатокс, зарегистрированный в 2014 г. компанией «Микроген», также выпускается в форме лиофилизата, и перед использованием проводится восстановление токсина добавлением к порошку стерильного физиологического раствора. Сейчас накапливаются данные исследований по применению релатокса по неврологическим и эстетическим показаниям [75—78]. Достаточно большой практический опыт подтверждает эффективность и безопасность релатокса.

В то же время европейские и азиатские компании активно работают над созданием и изучением «жидкого токсина» — инъекционного раствора БТА, уже готового к применению. Разработчики полагают, что с такими препаратами будет легче работать и можно будет избежать ошибок и потери активности при восстановлении лиофилизата и разведении раствора. Некоторые продукты уже зарегистрированы, другие проходят различные стадии регистрационных клинических испытаний.

В Корее в 2013 г. зарегистрирован препарат Innotox на основе БТА без комплексообразующих белков в форме инъекционного раствора. В настоящее время компанией «Аллерган», которая приобрела права на продажи препарата, проводится в рамках регистрации в FDA мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование нивоботулотоксина А в коррекции складок межбровной области (NCT03721016 на сайте ClinicalTrials.gov). Завершение регистрационного процесса в FDA планируется на 2022 г.

B. Ascher и соавт. доложили о результатах клинического исследования жидкой формы абоботулотоксина А (abobotulinumtoxinA solution for injection, ASI) с участием 185 добровольцев (3-я фаза клинических исследований) [79]. Препарат вводили в мышцы межбровной области пациентам с умеренно выраженными и выраженными складками в этой зоне. По результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в группе пациентов, которым было введено 50 ЕД ASI, по выбранным критериям уменьшения степени выраженности морщин на 29-й день наблюдения респондерами были 88,3% участников, тогда как в группе плацебо (физиологический раствор) — 1,4%. О наступлении эффекта через 3 дня сообщили 60% пациентов, у ¹/₂ участников эффект сохранялся на протяжении 113 дней наблюдения, у 5% — 6 мес (183-й день наблюдения). По самооценке пациентов, результаты были достоверно лучше и удовлетворенность — выше в экспериментальной группе по сравнению с группой плацебо на всем сроке наблюдения (183 дня) [80]. Среди нежелательных реакций, превалирующих в экспериментальной группе, отмечали случаи головной боли, болезненности мест инъекций, птоза бровей и век, отеков век. Все эти явления по степени выраженности и частоте проявлений не отличались от таковых при использовании традиционного препарата абоботулотоксина А [79].

В проведенном ранее сравнительном исследовании на схожей когорте пациентов была показана более высокая эффективность ASI по сравнению с диспортом в одинаковой дозе 50 ЕД [81]: через 29 дней после проведения инъекций выраженный результат отмечался у 91,4% участников в группе ASI и 77,1% — в группе абоботулотоксина А. Сопоставимая эффективность и безопасность ASI по сравнению с абоботулотоксином А в форме лиофилизата были подтверждены в клиническом исследовании с участием пациентов с кривошеей [82].

Компания «Галдерма/Q-med» также анонсировала успешные результаты клинического исследования жидкой формы ботулотоксина типа А для применения в эстетической медицине при коррекции морщин межбровной области и «гусиных лапок» [83]. В исследованиях 3-й фазы приняли участие 1 250 пациентов (NCT04225260 и NCT04247074 на сайте ClinicalTrials.gov).

В РФ в 2019 г. был зарегистрирован отечественный препарат миотокс на основе БТА, разработанный ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН». Готовая к применению форма — раствор для инъекций — имеет меньший срок хранения по сравнению с лиофилизированными формами, однако, по мнению разработчиков, позволяет избежать потери активности нейротоксина при лиофилизации, ошибок при разведении препарата, определении дозировок, помогает оптимизировать работу врача при проведении инъекций.

Согласно данным проведенного клинического исследования, миотокс обеспечивает эффективную коррекцию мимических морщин (горизонтальных морщин лба, «гусиных лапок» и складок межбровной области), а также результативное лечение блефароспазма [84]. При оценке эффективности лечения у участников с мимическими морщинами по шкале FWS (Facial Wrinkle Scale) и оценке эффекта самими участниками исследования) после проведенных инъекций нарастание эффекта наблюдалось на сроке 7—30 сут с последующим снижением к 120-му дню наблюдений. Достоверных различий эффективности в экспериментальных группах и группах сравнения (онаботулотоксин А) не выявлено. При оценке эффективности терапии у пациентов с блефароспазмом (улучшение симптомов больше чем на 1 балл по шкале Скотта через 4 нед после инъекции) результат был достигнут в обеих группах у 100% участников: симптомы улучшались не менее чем на 2 балла через 4 нед после инъекций миотокса и онаботулотоксина А. По заключению исследователей, препарат миотокс по профилю безопасности сопоставим с онаботулотоксином А [84].

Топические формы ботулотоксина

Создание топических форм БТА для накожного нанесения с целью лечения аксиллярного гипергидроза или коррекции тонких морщин параорбитальной области, к сожалению, не увенчалось успехом. Ботулинический токсин сам по себе слишком большая молекула, неспособная к спонтанной пенетрации в кожу: кожный барьер проницаем для соединений с молекулярной массой не более 3кДа, в то время как молекулярная масса БТА в максимально «облегченном» варианте — 150 кДа. Для трансдермальной и далее внутриклеточной доставки БТА требуется использование переносчиков — формирование липосом либо конъюгация токсина с транспортными пептидами. В этом направлении работали две компании — «Revance» и «Anterios». Однако проведенные ими углубленные клинические испытания, несмотря на обнадеживающие первичные результаты [85, 86], показали недостижение целевых точек (отсутствие достоверного эффекта) при коррекции «гусиных лапок» и лечении гипергидроза [87].

Тем не менее работа по созданию топической формы БТА продолжена в направлении совершенствования системы трансдермальной доставки. В плацебо-контролируемом исследовании, результаты которого опубликованы в 2018 г., показана эффективность крема с БТА в составе липосом в лечении аксиллярного гипергидроза [88]. Однако исследование проведено на ограниченной группе добровольцев, поэтому «жизнеспособность» крема с БТА нуждается в дополнительном подтверждении.

Не исключено, что будет успешным применение топических препаратов БТА для купирования воспалительных процессов в коже [89].

Еще одно возможное направление использования топических препаратов БТА — интраназальное введение при лечении идиопатических ринитов [90, 91]. Интраназальные инъекции БТА оказывают антисекреторное действие на протяжении 4 нед, однако и нанесение препарата на слизистые оболочки с помощью смоченных тампонов также оказывается эффективным [92]. В принципе, для лечения ринита можно использовать уже имеющиеся формы БТА, лиофилизированную или раствор, однако форму выпуска целесообразно адаптировать под используемые дозы. Но все эти работы возможны только после проведения углубленных клинических исследований для регистрации нового показания.

Заключение

По-видимому, в ближайшие годы на мировом и российском фармацевтических рынках будут появляться новые препараты БТА — аналоги уже хорошо известных и с модифицированными свойствами. Как к этому относиться? С одной стороны, здоровая конкуренция должна благоприятно сказаться на ценовой политике компаний-производителей и дистрибьюторов. Клинические нюансы каждого препарата, дозировки во флаконе, сроки хранения, в том числе восстановленного токсина, цена и самое главное — эффективность и минимальное количество нежелательных явлений — вся эта совокупность свойств позволит врачу найти «свой препарат», отвечающий возможностям и интересам пациентов. С другой стороны, препараты, занимающие сегодня лидирующие позиции, имеют определенный медицинский бэкграунд, в том числе в виде статистики по иммуногенности и нежелательным реакциям. Регистрация новых показаний для них происходит небыстро, ведь ей предшествуют серьезные клинические исследования с подтверждением эффективности и безопасности. Все это не может не добавлять уверенности при работе с такими препаратами. Очень важно, чтобы применительно к новым препаратам также активно проводились клинические исследования в отношении ко всем заявленным показаниям, неукоснительно работали механизмы фармаконадзора, полученные данные по безопасности обобщались и анализировались. А это значит, что будущее ботулинотерапии в какой-то мере определяется каждым врачом, работающим с этим удивительным лекарством.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.