Несмотря на то что наступление постменопаузы является нормальным физиологическим процессом, тем не менее снижение уровня эстрогенов приводит к выраженному ухудшению самочувствия и качества жизни, вызывая климактерические расстройства, повышая риск развития остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера [18].

Постменопауза нередко характеризуется обострением имеющихся и возникновением новых эндокринных заболеваний, в том числе заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) [1, 3, 7]. Тиреоидная патология занимает по распространенности первое место в структуре эндокринной патологии и встречается, по данным разных авторов [1, 5, 7], в 5—17 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Одной из основных реакций организма на дефицит йода в окружающей среде является компенсаторная гиперплазия тиреоидной ткани, приводящая к образованию зоба. Гиперплазированная тиреоидная ткань лишь на некоторое время может поддерживать эутиреоидное состояние, однако в период повышенной потребности организма в гормонах ЩЖ, в частности в период климактерия, возникает гипотиреоз [5].

Учитывая, что некоторые виды заместительной гормональной терапии (ЗГТ) увеличивают общее содержание тироксина (Т₄) наряду с увеличением уровня тиролиберина, ЗГТ эстрогенами и прогестагенами при гипотиреозе не противопоказана. ЗГТ как профилактически, так и терапевтически влияет на вегетативные и метаболические отклонения от физиологического климактерия и приводит к значительному улучшению самочувствия женщин и повышению качества жизни.

Одним из уникальных препаратов низкодозированной ЗГТ для непрерывного применения является Анжелик, содержащий 1 мг эстрадиола (в форме гемигидрата) и 2 мг дроспиренона.

Цель настоящего исследования — изучение клинического эффекта терапии препаратом Анжелик и L-тироксином на общее состояние, липидный и гормональный спектр крови женщин с климактерическим синдромом (КС) и гипотиреозом.

В исследовании участвовали 135 женщин в возрасте от 45 до 65 лет, у 75 (37,8%) из них на фоне различной патологии ЩЖ был выявлен гипотиреоз (основная группа). Продолжительность первичного гипотиреоза у обследуемых женщин составляла в среднем 19,64±2,4 года. В исследование не включались женщины с хроническими заболеваниями печени, сахарным диабетом, ожирением 3-й и 4-й степени, а также женщины, имеющие противопоказания к ЗГТ.

Контрольную группу составили 60 женщин без патологии ЩЖ. Изучены менструальный цикл, генеративная функция, перенесенные гинекологические заболевания, возраст менопаузы и характер прекращения менструального цикла, продолжительность постменопаузы, ее особенности. Для оценки степени тяжести КС использовали менопаузальный индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1982) — менопаузальный модифицированный индекс (ММИ).

Проводился общий осмотр, пальпаторное исследование ЩЖ, консультация эндокринолога, при необходимости ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ (аппаратом Siemens vera Plus с частотой датчиков 5—7,5 МГц) с обязательным измерением ее объема, исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола, прогестерона, тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т₄), антител к микросомальным фракциям ЩЖ, антител к тиреоглобулину, определение показателей липидного спектра крови: холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП соответственно), коэффициента атерогенности (КА), равного отношению ХС ЛПНП к ХС ЛПВП. Венозную кровь для исследования брали в утренние часы до приема пищи. Уровень гормонов в крови и антител к тиреоглобулину определяли радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы «Immunotech» (Чехия). Показатели липидного спектра определяли на анализаторе Ультра 905 KONE (Финляндия) по системе электрофореза Парагон фирмы «Бекман» с применением специальных стандартных методик, методом колориметрии и электрофореза.

Общеизвестно, что гипотиреоз сопровождается нарушением жирового обмена [2] и, поскольку основную группу обследуемых составили женщины с гипотиреозом, в качестве препарата для ЗГТ пациенткам обеих групп был выбран низкодозированный гормональный препарат Анжелик, состоящий из 1 мг эстрадиола (в форме гемигидрата) и 2 мг дроспиренона. Многочисленные исследования показали, что 1 мг эстрадиола вполне достаточно для купирования вазомоторных и психоэмоциональных симптомов [14, 16, 19], благоприятного влияния на липидный профиль [8, 12, 17], препятствия потере костной массы [4, 8, 10]. Хорошей переносимостью и низкой частотой побочных эффектов препарат обязан не только низкой дозе эстрадиола, но и уникальному по свойствам прогестагенному компоненту препарата — дроспиренону, который представляет новый класс синтетических прогестагенов — производных спиролактона, дающих к тому же антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффект [6, 11, 15]. Дроспиренон не противодействует благоприятному влиянию эстрогенов на липидный профиль крови [16, 19], не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, метаболически нейтрален [8, 11].

Учитывая, что установление причины первичного гипотиреоза существенно не изменяет алгоритм его лечения [5, 7], всем пациенткам основной группы до назначения ЗГТ была проведена медикаментозная компенсация гипотиреоза левотироксином в индивидуально подобранной дозе (50—150 мкг/сут). Терапия ЗГТ + L-тироксином в исследуемых группах проводилась в течение 12 мес.

Результаты исследования обрабатывали при помощи пакета статистических программ Microsoft Excel-98, при этом соблюдались общие рекомендации для медицинских и биологических исследований [9]. Определялись средние арифметические величины (М) и их ошибки (m). С целью выявления достоверности различий сопоставляемых средних величин применялись t-критерий Стьюдента и F-критерий Фишера с учетом неоднородности дисперсий в исследуемых группах. При этом разница средних величин считалась достоверной при р<0,05. Для выяснения характера связи между изучаемыми параметрами применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r и последующим установлением его значимости по критерию t.

Средний возраст обследуемых женщин составил 57,4±3,75 года, длительность постменопаузы — в среднем 9,6±1,6 года (не превышая 14 лет). При наличии хирургической постменопаузы возраст оперативного вмешательства был близок к менопаузальному и составил 48,6±1,3 года. Длительность течения КС на момент исследования 10,5±2,1 года. Средний возраст менопаузы 49,2 года.

В обеих группах установлено более позднее, чем у женщин, проживающих в других регионах страны, наступление менархе — в 14,75±0,02 года в основной группе и 13,68±0,05 года — в контрольной. Анализ генеративной функции больных показал, что почти у всех женщин в анамнезе были беременности, аборты и роды. Нарушение менструального цикла в периоде полового созревания и репродуктивном периоде наблюдалось у 32 женщин основной и 19 — контрольной группы.

В ходе нашего исследования по данным ММИ установлено, что у женщин с патологией ЩЖ чаще встречаются тяжелая (25,3%) и среднетяжелая (42,6%) степень тяжести КС, в отличие от пациенток контрольной группы (21,6 и 43,3% соответственно). Среднее значение ММИ в основной группе составило 41,4, в контрольной — 39,4 (табл. 1).

Полученные данные подтверждают мнение многих исследователей [7, 8, 13] о том, что на фоне экстрагенитальной патологии, в том числе и при гипофункции ЩЖ, менопауза наступает в среднем на 1,5—2 года раньше, чем в общей популяции. КС у таких женщин имеет склонность к затяжному течению с преобладанием тяжелых и среднетяжелых форм, что не характерно для постменопаузы [1, 6, 13]. Поэтому данная категория пациенток нуждается в активном лечении климактерических расстройств.

Результаты лечебного эффекта комплексной терапии оценивались по каждому из симптомов и по совокупности жалоб, выраженных в баллах. В процессе лечения состояние пациенток значительно улучшилось. На фоне гормонотерапии в обеих группах отмечено достоверное снижение цифр систолического давления у пациенток с повышенным артериальным давлением. По данным УЗИ, на фоне комбинированной терапии у женщин в основной группе объем ЩЖ снизился на 7,8% и составил 20,5±1,2 см³.

Симптомы нейровегетативной дисфункции до лечения встречались у 65 (86,6%) женщин основной группы и 44 (73,3%) — контрольной. Приступы приливов отмечены соответственно у 39 (52%) и 29 (48,3%) женщин. Из психоэмоциональных нарушений 44 (58,6%) женщины основной группы и 21 (35%) женщина в контрольной группе жаловались на депрессию, ослабление памяти, снижение работоспособности. Соответственно 17 (22,6%) и 12 (20%) пациенток также беспокоили потливость, склонность к отекам, мышечная слабость. Дерматопатия в виде сухой кожи, ломкости ногтей встречалась практически у всех женщин.

В процессе лечения отмечали улучшение самочувствия в обеих группах наблюдения. Приступы приливов определялись лишь у 15 (20%) женщин основной группы и 10 (16,6%) — контрольной. Положительный антидепрессивный эффект отмечался соответственно у 78,2 и 80,5% женщин. Практически у одинакового количества женщин (у 65,4% — в основной и у 63,7% — в контрольной) на фоне терапии уменьшилась частота головной боли, головокружения, исчезли симптомы сердцебиения. Соответственно у 59,5 и 61,2% женщин нормализовался сон, снизилась раздражительность.

Благодаря воздействию эстрадиола гемигидрата (входящего в состав препарата Анжелик) на центральные механизмы регуляции в гипоталамусе на фоне терапии в большинстве (81,2%) случаев купировались краткосрочные симптомы КС. В основной группе через 12 мес терапии препаратом Анжелик отмечено отсутствие тяжелых форм КС, 14 (57%) женщин выздоровели, из оставшихся 11 только 6 женщин отмечали симптомы КС средней тяжести, 5 — легкой. В контрольной группе за 12 мес также наблюдалась положительная динамика: тяжелые формы КС были купированы: у 11 (55%) человек отмечено выздоровление, из оставшихся 9 только у 5 женщин сохранялись симптомы КС средней тяжести, у 4 — легкой. ММИ к концу лечения составил 13,5 балла в основной группе и 12,7 балла — в контрольной.

Изменение значений ММИ в зависимости от тяжести течения синдрома на фоне комплексной терапии представлено в табл. 1.

Важным критерием снижения приемлемости ЗГТ в постменопаузе является наличие ациклических, кровяных выделений на фоне непрерывного режима терапии. В обеих группах ациклические кровяные выделения мажущего скудного характера появились лишь у 7 (9,3%) женщин основной группы и 5 (8,3%) женщин — контрольной в течение всего периода наблюдения. Продолжительность их колебалась от 4 до 11 дней (в среднем 5,2±1,1 дня), при УЗИ гениталий патологии эндометрия при этом выявлено не было. В основной группе 2 (2,6%) пациентки и в контрольной — 1 (1,6%) — жаловались на боль и нагрубание молочных желез, УЗИ молочных желез и маммография не выявили органической патологии. Аллергических реакций терапия не вызвала ни у одной пациентки. Головная боль возникала периодически у некоторых пациенток в первые месяцы приема препаратов, но при увеличении срока лечения купировалась самостоятельно. Периодические диспепсические реакции и боли внизу живота имели невыраженный характер и не связывались однозначно с проводимой терапией.

Описанные результаты убедительно доказывают высокую эффективность и приемлемость Анжелик для нормализации общего состояния женщин с КС в постменопаузе на фоне компенсированного гипотиреоза.

До настоящего времени вопрос о влиянии терапии половыми стероидными гормонами на тиреоидный статус остается недостаточно изученным, имеющиеся в литературе данные по этому вопросу несколько противоречивы [1—3]. Достоверно установлена лишь невозможность непосредственного влияния эстрогенов на гормонпродуцирующую функцию ЩЖ в связи с отсутствием в ее ткани рецепторов к эстрогенам и прогестерону [5].

Для изучения возможного влияния ЗГТ на течение компенсированного гипотиреоза мы определяли показатели функциональной активности ЩЖ (табл. 2).

Необходимо отметить, что уровень Т₃ и Т₄ увеличился как у женщин основной, так и у пациенток контрольной группы (в пределах возрастной нормы), причем у женщин с гипотиреозом показатели Т₃ и Т₄ достигли нормы (р<0,05). В достоверном снижении концентрации ТТГ и повышении уровня гормонов у пациенток основной группы мы предполагаем положительное воздействие L-тироксина.

При анализе влияния терапии препаратом Анжелик + L-тироксин на показатели функции гипофиза у женщин обследуемых групп удалось выявить достоверное снижение уровня гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, ТТГ) до цифр, соответствующих физиологической постменопаузе. Установлено достоверное повышение содержания эстрадиола и тенденция к повышению уровня прогестерона у женщин обеих групп (табл. 3).

Таким образом, мы установили выраженный положительный эффект комплексной терапии на уровень гипофизарных, яичниковых и тиреоидных гормонов у женщин в постменопаузе как при тиреоидной дисфункции, так и без нее.

Нами были изучены и сопоставлены показатели липидного обмена у женщин с проявлениями КС и различным тиреоидным статусом до и после лечения (табл. 4).

При детальном исследовании концентрации различных классов липопротеидов в зависимости от функционального состояния ЩЖ установлено, что женщины с некомпенсированным гипотиреозом имеют достоверно более высокие величины уровня ХС — на 30,8% (р<0,05), ХС ЛПНП — на 19,2% (р<0,05), ТГ — на 12,7% (р<0,05) и КА — на 52,8% (р<0,05). Несмотря на более низкие показатели концентрации атерогенных фракций липидов у женщин без патологии ЩЖ, повышение атерогенного потенциала крови имелось и у них. Последнее обстоятельство связано с обратно пропорциональной зависимостью между КА и концентрацией антиатерогенной фракции ХС ЛПВП, которая в нашем исследовании достоверно не менялась при нормализации тиреоидного статуса. Это свидетельствует о том, что гипотиреоз, не являясь решающим фактором при нарушении липидного обмена в постменопаузе, при этом приводит к его усугублению.

Отмечено благоприятное влияние препарата Анжелик на липидный профиль крови у пациенток контрольной группы, а в сочетании с L-тироксином и на нарушенный липидный обмен у женщин с гипотиреозом (см. табл. 4). Положительный эффект выражался в снижении уровня ХС, ТГ и величины КА за счет уменьшения концентрации ХС ЛПНП и тенденции к повышению концентрации ХС ЛПВП.

Достигнутые результаты лечебного эффекта предложенной нами терапии убедительно доказали ее высокую эффективность в плане нормализации общего состояния больных и повышения качества жизни как у пациенток со здоровой ЩЖ, так и у пациенток, страдающих гипотиреозом.

Установлено выраженное положительное действие комплексной терапии на уровень гипофизарных, яичниковых и тиреоидных гормонов у женщин в постменопаузе как при тиреоидной дисфункции, так и без нее. ЗГТ препаратом Анжелик не оказывает отрицательного влияния на степень компенсации гипотиреоза.

Благоприятное влияние препарата Анжелик отмечено и на липидный профиль крови как в сочетании с L-тироксином в основной группе, так и в качестве монотерапии — в контрольной.

Кроме того, выявлено, что благодаря хорошей переносимости и отсутствию кровотечений отмены препарата Анжелик можно рекомендовать всем женщинам с проявлениями КС, в том числе и с гипофункцией ЩЖ (в сочетании с L-тироксином).