Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), являющиеся основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире, редко встречаются у женщин в пременопаузальном возрасте. В то же время после менопаузы заболеваемость ССЗ у женщин резко возрастает. Понимание физиологических механизмов, лежащих в основе гендерных особенностей, может позволить улучшить подходы к диагностике и лечению ССЗ. Одна из причин половых различий может скрываться в вопросах старения сосудов [1].

Повышение жесткости сосудистой стенки характеризуется снижением растяжимости крупных артерий и чаще наблюдается у пациентов среднего и пожилого возраста [2]. Этот показатель ухудшается при наличии заболеваний, влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы, таких как сахарный диабет [3], атеросклероз [4] и хроническая болезнь почек [5]. Клинически повышенная жесткость сосудистой стенки может проявляться учащением частоты сердечных сокращений и увеличением уровня пульсового давления (ПД), а также изолированной систолической гипертензией (ИСГ) [6]. Повышение жесткости стенки аорты приводит к повышению уровня систолического артериального давления (САД) и снижению уровня диастолического артериального давления (ДАД). Таким образом, чрезмерная жесткость сосудистых стенок связана с повышенной постнагрузкой на левый желудочек и снижением среднего коронарного перфузионного давления, которое возникает в диастолу. Эти изменения приводят к гипертрофии левого желудочка, усугублению коронарной ишемии и повышенному напряжению в сосудистой стенке [7].

Повышение жесткости сосудистой стенки возникает в результате сложного взаимодействия между статическими и динамическими эффектами с участием клеток и элементов внеклеточного матрикса сосудистой стенки. Жесткость стенок артерий модулируется посредством баланса между синтезом и деградацией эластина и коллагена. Потеря или дезорганизация эластина и его замена коллагеном определяют увеличение жесткости сосудистой стенки. На эти изменения влияют гемодинамические силы [8] и гуморальные факторы (гормоны и медиаторы воспаления) [9, 10]. Дисбаланс этой системы, который может быть вызван провоспалительными цитокинами, изменениями ингибирования или активации металлопротеиназ и перегрузкой давлением, может впоследствии привести к избыточному синтезу коллагена и изменению его структурных характеристик, а также снижению синтеза эластина, способствуя тем самым снижению растяжимости сосудов.

Оценку жесткости артерий можно проводить инвазивными и неинвазивными методами. В клинической практике чаще применяются неинвазивные методы, среди них могут использоваться три варианта: оценка растяжимости (путем одновременного измерения внутрисосудистого объема и давления) [11], анализ пульсовой волны (ПВ) (артериальная тонометрия) [12] и измерение скорости распространения ПВ (СРПВ). Последний метод, по общему мнению, является золотым стандартом для измерения жесткости артерий [13, 14].

Гендерные различия при возраст-ассоциированной эндотелиальной дисфункции

Одним из ключевых признаков возрастной эндотелиальной дисфункции является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации. В норме эндотелий нормально функционирует у мужчин до 40 лет, тогда как у женщин до 50 лет. Впоследствии с угасанием репродуктивной функции у женщин эндотелиальная дисфункция формируется более быстрыми темпами по сравнению с мужчинами [15]. Так, при оценке коронарного кровообращения обнаружено, что коронарная эндотелиальная функция была выше у женщин в возрасте до 50 лет при сохраненной менструальной фазе по сравнению с мужчинами того же возраста. Напротив, у женщин в постменопаузе и у мужчин старше 50 различий в эндотелиальной функции не наблюдалось [16]. Поскольку возраст, в котором эндотелиальная дисфункция наблюдается у женщин, совпадает с возрастом, типичным для менопаузы, высказано предположение, что у женщин в пременопаузе эстрогены обеспечивают защиту эндотелия, которая утрачивается по мере наступления постменопаузы [15, 16].

Переход к менопаузе, или перименопауза, представляет собой период серьезных изменений гормонального фона, который может длиться несколько лет и заканчивается после 1 года аменореи [17]. За это время происходят глубокие изменения в синтезе половых гормонов, а также в развитии факторов риска развития ССЗ и симптомов менопаузы (так, появляются приливы, нарушения сна, депрессия). Наблюдаются две стадии перехода к менопаузе: ранняя перименопауза (изменения менструального цикла ≥7 дней) и поздняя перименопауза (≥2 месяцев аменореи). Начало эндотелиальной дисфункции, по-видимому, начинается в период ранней перименопаузы у здоровых женщин, а поздний перименопаузальный переход представляется наиболее критическим периодом для неблагоприятных изменений сосудистого русла, соответствующих предыдущим наблюдениям [18]. Показано, что скорость кровотока в плечевой артерии снижена у женщин в ранней перименопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе; тем не менее частота нарушений в поздней перименопаузе (~34%) была в 2 раза выше, чем у женщин соответствующего возраста в ранней перименопаузе (~17%) [19]. Эти различия наблюдались вне зависимости от возраста и факторов риска развития ССЗ. Снижение скорости кровотока в плечевой артерии значительно коррелировало с более высоким уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и более низким уровнем эстрадиола, однако корреляций с уровнем тестостерона не наблюдалось.

Имеется мало данных о том, как снижение уровня гонадных гормонов влияет на старение сосудов у мужчин. В отличие от женщин, у которых уровни эндогенного эстрадиола претерпевают резкое снижение при менопаузе, у мужчин не наблюдается подобное изменение уровня тестостерона. Уровни общего и биодоступного (свободного) тестостерона снижаются с возрастом, однако только у 20% 60-летних и 50% 80-летних мужчин наблюдается более низкий уровень общего тестостерона в сыворотке крови относительно нормального диапазона для молодых мужчин [20]. В популяционных исследованиях, включающих мужчин с факторами риска развития ССЗ, низкий уровень тестостерона в сыворотке крови был ассоциирован со снижением функции эндотелия [21].

Биологические механизмы развития эндотелиальной дисфункции при дефиците половых гормонов

Многие исследования продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции у женщин на фоне лечения эстрадиолом, однако функция эндотелия не восстанавливалась до уровня, наблюдаемого у женщин в пременопаузе [22—24]. Ответ ПВ на лечение эстрадиолом у женщин в постменопаузе аналогичен реакции, наблюдаемой у женщин в перименопаузе [22], и это позволяет предположить, что старение также является фактором, способствующим развитию эндотелиальной дисфункции у женщин. Данное предположение подтверждено в исследовании A. Sherwood и соавт. (2007), которые продемонстрировали, что у женщин в постменопаузе в возрасте 50—59 лет наблюдалось заметное улучшение эндотелиальной функции через 18 часов после лечения эстрадиолом, тогда как у женщин в возрасте 60—79 лет признаки улучшения отсутствовали [23].

При изучении влияния приема тестостерона на эндотелиальную функцию у мужчин получены противоречивые результаты. Скорость кровотока в плечевой артерии и опосредованная нитроглицерином (т.е. эндотелийнезависимая) вазодилатация улучшались после 12 нед перорального приема тестостерона у мужчин с ишемической болезнью сердца [25]. K.L. Hildreth и соавт. (2018) обнаружили улучшение эндотелиальной функции после 6 и 12 мес лечения тестостероном у мужчин пожилого возраста (66±5 лет) с пограничным или низким уровнем тестостерона [26]. Напротив, в других исследованиях не отмечен положительный эффект или потенциальный вред от введения тестостерона [27].

Регуляторная роль тестостерона у женщин в отношении функции эндотелия до конца не изучена. Показано, что парентеральное введение тестостерона в течение 6 нед улучшало функцию эндотелия у женщин в постменопаузе, которые длительно принимали эстрадиол [28].

В недавнем исследовании с использованием жидкостной хроматографии—масс-спектрометрии для измерения уровня половых гормонов R.C. Thurston и соавт. показали, что высокие уровни свободного тестостерона (и низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны) коррелируют со снижением скорости кровотока в плечевой артерии у женщин в возрасте 40—60 лет [29]. Эти данные согласуются с предыдущими наблюдениями, показывающими, что у женщин в постменопаузе индекс свободных андрогенов (Free Androgen Index — FAI) был независимым предиктором изменений эндотелиальной функции. Причем более высокий исходный FAI связан с большим снижением скорости кровотока в плечевой артерии после 29 мес наблюдения [30].

Изменения жесткости сосудистой стенки на фоне менопаузы

Имеются данные, свидетельствующие о том, что переход в менопаузу и соответствующие изменения уровня половых гормонов способствуют увеличению жесткости артерий у женщин. Несколько исследований показали, что увеличение жесткости артерий наступало более быстро после менопаузы [31]. Работа K.L. Hildreth и соавт. показала, что снижение жесткости стенок сонных артерий происходило быстрее во время перименопаузы, особенно в конце перименопаузального перехода. Разница в жесткости стенок сонных артерий у женщин в поздней перименопаузе (50±4 года) и пременопаузе (32±6 лет) была намного больше, чем разница данного показателя в ранней перименопаузе (49±3 года) и пременопаузе («кровоток-опосредованное расширение» (FMD — Flow Mediated Dilatation) — 9,9±2,1% в пременопаузе и 8,2±2,5% и 6,5±1,9% в ранней и поздней перименопаузе соответственно) [32]. После внесения поправки на возраст влияние стадии менопаузы уже не было столь значительным, что согласуется с данными других исследователей, которые сообщали об отсутствии различий в СРПВ на различных этапах менопаузального периода после поправки на возраст, курение и САД [33]. Однако, поскольку возраст и стадия менопаузы коррелировали между собой, трудно разорвать тесную связь между этими двумя факторами. Вполне вероятно, что старение и изменения в синтезе половых гормонов, наблюдаемые на фоне климакса, способствуют развитию ригидности стенок крупных артерий.

В перекрестном исследовании K.L. Hildreth и соавт. сообщили об умеренной корреляции между жесткостью сонной артерии и уровнями половых гормонов: ФСГ, эстрадиола, эстрона и прогестерона, тогда как корреляция с уровнем тестостерона не достигала статистической значимости (r=0,18, p=0,08) [32]. Эти данные согласуются с другими наблюдениями, оценивающими взаимосвязь уровня общего тестостерона и показателей жесткости артерий [30, 34, 35]. В отличие от уровней общего тестостерона, FAI ассоциирован с более высокими значениями жесткости артерий. У женщин в постменопаузе FAI был независимым предиктором увеличения СРПВ [30, 34, 35] независимо от возраста и уровня АД [30].

Окислительный стресс и воспаление как ведущие механизмы сосудистого старения

Механизмы, лежащие в основе сосудистого старения, интенсивно изучались, вместе с тем имеется мало данных исследований о том, как изменяющаяся функция половых желез при климактерическом переходе способствует старению сосудов у женщин. В целом окислительный стресс и воспаление идентифицированы как ключевые механизмы, лежащие в основе возрастной эндотелиальной дисфункции и снижении эластичности крупных артерий [36, 37]. Снижение функции эндотелия с возрастом частично объясняется снижением биодоступности NO, вторичной по отношению к захвату NO активными формами кислорода (АФК). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при менопаузе наблюдается прооксидантный, провоспалительный фенотип из-за сдвига окислительно-восстановительного баланса и уровня воспалительных цитокинов в сроки от поздней перименопаузы до ранней постменопаузы, предположительно связанного с потерей антиоксидантных и противовоспалительных свойств эстрадиола [32]. Кроме того, имеют значение повышенная активность симпатической нервной системы и высокие уровни эндотелина-1 и ангиотензина II.

Окислительный стресс

Чрезмерное количество АФК ухудшает функцию эндотелия и увеличивает жесткость артерий за счет снижения синтеза NO при окислении эндотелиальной синтазы NO (eNOS) и ее кофакторов, например, (BH4), что приводит к синтезу несвязанной eNOS, которая производит больше АФК [33, 34]. Уровень АФК также увеличивает выработку вазоконстрикторов (эндотелина-1, ангиотензина II) и модулирует активность симпатической нервной системы, регулирующей адренергический тонус сосудов [35], что ассоциировано с увеличением тонуса гладкомышечных клеток сосудов и, следовательно, с повышением жесткости артерий. АФК также изменяют структуру артериальной стенки, включая утолщение интимы, фрагментацию эластина, отложение коллагена и конечных продуктов гликирования [36].

Доклинические модели менопаузы показывают повышенный уровень АФК и снижение эндотелий-зависимой вазодилатации при овариэктомии по сравнению с интактными и овариэктомированными животными, получавшими эстрадиол [37]. В исследованиях на популяции людей введение антиоксиданта витамина C улучшало скорость кровотока в плечевой и сонных артериях в постменопаузе у женщин с дефицитом эстрогенов и эндотелиальной дисфункцией микрососудов, индуцированной реверсивной овариэктомией по поводу лейомиомы в пременопаузе [22, 38]. Витамин C не оказывал влияния на сосудистую функцию у женщин контрольной группы в пременопаузе и у женщин, перенесших овариэктомию, с восстановленной функцией эндотелия микрососудистого русла после 3 месяцев лечения эстрадиолом [22, 38].

K.L. Hildreth и соавт. продемонстрировали, что окислительный стресс, по-видимому, развивается во время позднего перименопаузального периода, и его показатели ухудшаются в постменопаузальном периоде. Прием витамина C улучшал скорость кровотока в плечевой артерии и растяжимость стенок сонных артерий у женщин в поздней перименопаузе и постменопаузе [32], но не вызывал эффекта у женщин в пременопаузе и ранней перименопаузе. Возможно, это происходило, потому что уровень циркулирующего в крови эстрадиола был достаточным для защиты от окислительного повреждения. В совокупности эти данные подтверждают идею о том, что изменение функции половых желез и синтеза гормонов при переходе в менопаузу приводит к окислительному стрессу, который подавляет сосудистую функцию, предположительно, из-за потери антиоксидантной мощности, обеспечиваемой эстрадиолом.

Воспаление

Сосудистое воспаление вместе с окислительным стрессом является мощным медиатором эндотелиальной дисфункции крупных эластических артерий [39]. Провоспалительные цитокины, в том числе фактор некроза опухоли (TNF), активируют сигнальный путь ядерного фактора NF-B, что приводит к подавлению и инактивации eNOS [40], а также к активации других воспалительных цитокинов (индуцируемых NOS), вазоконстрикторов (эндотелина-1, ангиотензина II, медиаторов симпатической нервной системы) и АФК [41]. Эстрадиол противодействует провоспалительным эффектам TNF через рецептор эстрогена (ER) [42], подавляет воспаление и высвобождение АФК (например, НАДФН-оксидазы) посредством контроля передачи сигналов NF-B [43].

Доклинические исследования показывают, что эндотелиальная дисфункция у овариэктомированных крыс связана с более высоким уровнем TNF в сыворотке, повышенным уровнем сосудистой НАДФН-оксидазы и сниженным уровнем eNOS [44, 45]. Уровень TNF в сыворотке крови был ниже у крыс, перенесших овариэктомию, которых лечили либо эстрадиолом, либо этанерцептом, блокирующим TNF [44, 45]. Уровень сосудистой НАДФН-оксидазы был снижен, уровень eNOS повышен, а также эндотелийзависимая вазодилатация была выше у овариэктомированных крыс, получавших этанерцепт [44].

При исследовании этих взаимосвязей у женщин получены следующие результаты. K.L. Moreau и соавт. обнаружили увеличение скорости кровотока в плечевой артерии и податливости сонных артерий в постменопаузальном периоде у женщин с дефицитом эстрогенов, получавших эстрадиол трансдермально или ударные дозы этанерцепта. И, наоборот, у женщин, получавших эстрадиол, и у женщин контрольной группы в пременопаузе ударные дозы этанерцепта не оказывали действия на функцию эндотелия сосудов [46]. В совокупности эти наблюдения позволяют предположить, что дефицит эстрогенов при климаксе приводит к развитию воспаления в эндотелии сосудов, что способствует возрастной эндотелиальной дисфункции и увеличению жесткости крупных артерий у женщин. Однако не ясно, влияет ли воспаление на старение сосудов во время перименопаузы.

Сердечно-сосудистые факторы риска и жесткость артерий

Артериальная гипертензия

Изолированная систолическая гипертензия (ИСГ), характеризующаяся повышенным САД с нормальным или низким уровнем ДАД, то есть повышенным уровнем ПД, часто встречается при старении сосудов и преимущественно наблюдается у женщин [47]. Жесткость артерий, особенно аорты, считается основной причиной ИСГ [48]. ИСГ чаще встречается у женщин старшего возраста по сравнению с мужчинами, вероятно, из-за большей жесткости аорты. Это подтверждается наблюдением, что женщины менее комплаентны в отношении достижения оптимального контроля уровня АД с помощью современных терапевтических алгоритмов, чем мужчины того же возраста [49]. Одной из возможных причин может быть то, что большинство антигипертензивных препаратов предназначены для понижения объема циркулирующей крови или периферического сосудистого сопротивления, но мало влияют на растяжимость артерий и ПД. Таким образом, эти данные говорят о том, что повышенная жесткость артерий у женщин среднего и пожилого возраста может быть основной причиной более высокой распространенности ИСГ. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить патофизиологические причины повышения жесткости артерий у женщин с целью разработки новых методов лечения для достижения у них лучшего контроля уровня АД. Недавнее исследование показало, что в большой когорте мужчин и женщин с повышенным уровнем АД и высокой жесткостью аорты гемодинамическая нагрузка связана с концентрическим ремоделированием левого желудочка у женщин в постменопаузе, но не у мужчин [50]. Высказано предположение, что эффекты повышенной жесткости артерий и гемодинамическая нагрузка усугубляются у женщин на фоне старения по сравнению с мужчинами, что означает необходимость дальнейшего исследования для изучения потенциальной терапевтической ценности контроля жесткости артерий и гемодинамической нагрузки с целью предотвращения процессов ремоделирования в левом желудочке и связанного с ним бремени ССЗ.

Ожирение

Несколько крупных популяционных исследований показали, что у женщин выше распространенность ожирения по сравнению с мужчинами [51, 52], и что женщины с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа имеют повышенный риск ССЗ [53]. Показано, что абдоминальное ожирение имеет выраженную взаимосвязь с повышением жесткости артерий у молодых женщин по сравнению с мужчинами [54]. Это позволяет предполагать потенциально большее влияние ожирения на повышение риска развития ССЗ у женщин, чем у мужчин, тем самым устраняя «защиту» от ССЗ, которая наблюдается в пременопаузе у женщин без ожирения [55].

Доклинические исследования с использованием продуктов с высоким содержанием жиров/фруктозы или «западной диеты» для индуцирования модели ожирения на мышах указывают на потенциальные механизмы формирования повышенной жесткости артерий, связанной с ожирением [56]. Известно, что «западная диета» вызывает повышение жесткости артерий как у самцов, так и у самок мышей [57, 58]. Блокада минералокортикоидных рецепторов (МР) у самок мыши предотвращает развитие ригидности артерий, вызванной «западной диетой» [58]. Дальнейшие исследования указывают на непосредственную роль МР эндотелиальных клеток (МР-ЭК) при повышении жесткости артерий, индуцированной «западной диетой» у самок мышей [59]. В этом исследовании использовались измерения СРПВ in vivo, а также изучение с помощью атомно-силовой микроскопии ex vivo свежеприготовленных препаратов изолированных эндотелиальных клеток аорты, чтобы продемонстрировать, что стимуляция МР-ЭК способствует развитию жесткости аорты в дополнение к ответу эндотелия аорты на «западную диету». Показано, что стимуляция МР-ЭК способствует увеличению количества эндотелиальных мембранных Na⁺-каналов (ENaC), нарушает активацию eNOS, усиливает воспалительную реакцию и поляризацию макрофагов M1/M2, что в дальнейшем, вероятно, способствует ремоделированию аорты и увеличению ее жесткости в ответ на «западную диету». Кроме этого, при регулярном приеме амилорида (ингибитора ENaC) происходило обратное восстановление эластичности артерий у женщин [60].

В недавних исследованиях изучена роль мочевой кислоты и ксантиноксидазы (ХО) при индуцированной «западной диетой» повышенной жесткости артерий. Известно, что питание с высоким содержанием фруктозы увеличивает уровень мочевой кислоты путем активации XO в печени [61]. Показано, что мочевая кислота специфически воздействует на гладкомышечные клетки сосудов и способствует увеличению жесткости эндотелиальных клеток у мышей-самцов, получающих «западную диету», а ингибирование XO предотвращает сосудистые заболевания, вызванные «западной диетой» у самцов и самок мышей [62].

Заключение

Сердечно-сосудистые заболевания остаются серьезной проблемой для здоровья женщин, причем эндотелиальная дисфункция и повышенная жесткость стенок артерий эластического типа могут быть ведущими патофизиологическими факторами.

На фоне менопаузы происходят изменения функций половых желез и гормонального фона, что способствует развитию эндотелиальной дисфункции у женщин. Фенотипический сдвиг от антиоксидантной (противовоспалительной) к прооксидантной (провоспалительной) активности во время поздней перименопаузы и постменопаузы, наблюдающийся при снижении уровня эстрадиола, сопровождается повышением чувствительности артерий к окислительно-воспалительным изменениям у лиц среднего и старшего возраста. Будущие исследования должны быть направлены на изучение ранних маркеров изменений в сосудистой архитектонике и функции. Это позволит наметить своевременные терапевтические мероприятия с использованием антиоксидантов и противовоспалительных средств. Кроме того, необходимы исследования биологического влияния изменений уровней других гормонов, в том числе тестостерона, прогестерона и фолликулостимулирующего гормона, на старение сосудов.

Понимание влияния изменений гормонального фона во время менопаузы на уязвимость стареющей сосудистой системы к инициации и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний является крайне важным для выработки терапевтических стратегий, направленных на их профилактику и лечение у женщин среднего и пожилого возраста. Таким образом, ранняя профилактика и контроль сосудистого старения позволят предотвратить развитие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — В.А. Дадаева, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — В.А. Дадаева, А.У. Гебекова; написание текста — В.А. Дадаева; редактирование — О.М. Драпкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.