Введение
Самой частой причиной смертности населения в Российской Федерации являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. В клинической практике выявление групп риска ССЗ чаще всего осуществляется на основе прогностических шкал, разработанных с учетом известных факторов риска. Однако в женской популяции риск ССЗ часто недооценивается, и значительная часть неблагоприятных сердечно-сосудистых событий наблюдается в группах с низким 10-летним сосудистым риском, что свидетельствует о необходимости поиска новых маркеров, позволяющих улучшить стратификацию риска и выявление субклинических форм патологии [2].
Маммография, в особенности цифровая маммография, является основной программой скрининга раннего выявления рака молочной железы (РМЖ). При этом ряд маммографических показателей, таких как кальциноз артерий молочной железы и плотность молочных желез могут быть биомаркерами ССЗ у женщин.
Кальциноз артерий молочной железы (КАМЖ) (англ. — Breast arterial calcification — BAC) — накопление кальция в среднем слое артериальной стенки молочной железы, выявляемое при маммографии, считается находкой, не имеющей значения для скрининга, поскольку на данный момент не доказано влияние КАМЖ на повышение риска развития РМЖ. Однако показано, что КАМЖ, выявляемый при маммографии, ассоциирован с жесткостью артерий, биологическим старением, сахарным диабетом 2-го типа, повышением уровня артериального давления, хроническим воспалением, развитием ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ [2—4]. Выраженность КАМЖ по данным маммографии коррелирует с наличием и тяжестью атеросклероза коронарных артерий [3].
Плотность молочных желез (ПМЖ) также оценивается с помощью маммографии. Она снижается с возрастом женщины и зависит от гормонального фона и ряда других факторов. Есть данные о связи ПМЖ с риском развития РМЖ [4]. Опубликованы единичные работы о связи ПМЖ с риском заболеваемости и смертности от ССЗ [5].
Цель исследования — оценить на основании данных литературы наличие связи маммографических параметров — кальциноза артерий молочной железы, плотности молочных желез и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.
Материал и методы
В обзор включены публикации о зарубежных и отечественных оригинальных исследованиях, найденные в PubMed и eLibrary по данной теме с 1995 по 2023 г.
Результаты
В настоящее время связь кальцификации коронарных артерий (ККА) (англ. — Coronary artery calcification — CAC) с риском развития ССЗ не вызывает сомнений [6, 7]. Поэтому на первом этапе поиска мы проанализировали связь ККА и кальцификации маммарных артерий. В PubMed и eLibrary при поиске по ключевым словам (Coronary artery calcification) AND (Breast arterial calcification) найдено 13 источников с 2003 по 2022 г. [8—20] (табл. 1).
Таблица 1. Исследования, в которых изучена связь кальциноза артерий молочной железы и кальцификации коронарных артерий
| Автор | Год | Число пациенток | Возраст пациенток, лет | Дизайн исследования | Связь КАМЖ и ККА |
| A. Pecchi и соавт. [8] | 2003 | 74 | ≤65, в постменопаузе | Одномоментное | Есть корреляционная связь |
| A.H. Maas и соавт. [9] | 2007 | 499 | 49—70 | Продольное обсервационное проспективное, 9-летний период наблюдения | Есть связь: ОШ ККА при КАМЖ=2,1, (95% ДИ: 1,10—4,23) |
| N. Penugonda и соавт. [10] | 2010 | 94 | Средний возраст: 66,7±10,5 | Ретроспективное когортное | Не выявлена связь КАМЖ с ККА (p=0,79) |
| M.E. Matsumura и соавт. [11] | 2013 | 202 | 42—74 | Исследование «случай—контроль» | Есть связь: ОШ ККА >400 при КАМЖ =22,6 (95% ДИ = 2,1—237,1) |
| M. Abedi и соавт. [12] | 2014 | 150 | >40 | Одномоментное | Нет корреляционной связи КАМЖ с ККА (r=0,09, p=0,26) |
| L. Margolies и соавт. [13] | 2016 | 292 | Средний возраст: 61,5±10,8 | Одномоментное | Есть связь: Se ККА>0 при КАМЖ>0 =63%, Sp ККА>0 при КАМЖ>0 =76%, PPV ККА>0 при КАМЖ>0 =69%, NPV ККА>0 при КАМЖ>0 =70% |
| T. Chadashvili и соавт. [14] | 2016 | 145 | Средний возраст: группа КАМЖ+ — 56, группа КАМЖ (—) — 61 | Продольное обсервационное ретроспективное, 1 год наблюдения | Есть корреляционная связь КАМЖ с ККА (p=0,0001) |
| A.İ. Soylu и соавт. [15] | 2019 | 404 | >40 | Одномоментное | Есть корреляционная связь КАМЖ с ККА (r=0,205, p<0,001) ОШ наличия ККА при КАМЖ=1,448, (95% ДИ: 1,011—1,136) |
| S. McLenachan и соавт. [16] | 2019 | 405 | Средний возраст: 58±10 | Одномоментное | Есть связь ККА и КАМЖ. ОР =1,26 (95% ДИ: 1,04—1,53) |
| Y.E. Yoon и соавт. [17] | 2020 | 126 | Средний возраст: 54,5±7,0 | Ретроспективное когортное | Есть связь КАМЖ с ККА — p=0,029 и КАМЖ с прогрессированием ККА p=0,012 |
| B. Seifi и соавт. [18] | 2020 | 60 | >40 | Одномоментное | Есть корреляционная связь КАМЖ с ККА (p=0,001) |
| S.I. Kamel и соавт. [19] | 2021 | 222 | 41—77 | Продольное обсервационное ретроспективное, 1 год наблюдения | Есть связь: Se ККА при КАМЖ=51%, Sp ККА при КАМЖ=93%, PPV ККА при КАМЖ=84%, NPV ККА при КАМЖ=72% |
| L. Minssen и соавт. [20] | 2022 | 507 | Средний возраст: 62±16 | Одномоментное | Есть связь: Se ККА при КАМЖ=53,1%, Sp ККА при КАМЖ=87,6%, PPV ККА при КАМЖ=55,0%, NPV ККА при КАМЖ= 86,7% |
Примечание. Se — чувствительность, Sp — специфичность. ККА — кальцификация коронарных артерий. Здесь и в табл. 2: PPV — положительная прогностическая ценность, NPV — отрицательная прогностическая ценность, ОР — относительный риск, ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал; КАМЖ — кальциноз артерий молочной железы.
В 11 из 12 исследований показано наличие связи КАМЖ и ККА. В наиболее крупное исследование L. Minssen и соавт. (2022) включены пациентки, у которых имелись данные маммографии и компьютерной томографии (КТ) грудной клетки с 2009 по 2018 г. Пациентки были разделены на 3 группы с использованием специальной 12-балльной шкалы (КАМЖ—, КАМЖ+/—, КАМЖ+). Аналогичная шкала использовалась для оценки степени ККА по данным КТ. Рассчитаны чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительная прогностическая ценность (PPV), отрицательная прогностическая ценность (NPV) и диагностическая точность КАМЖ для выявления ККА (см. табл. 1). Диагностическая точность КАМЖ для ККА составила 79,9%. Наибольшая диагностическая точность получена у пациенток в возрасте до 60 лет [20].
Во втором по величине исследовании, включившем данные 499 женщин 49—70 лет, A.H. Maas и соавт. (2007) пришли к выводу о том, что КАМЖ статистически значимо увеличивал вероятность ККА независимо от возраста пациенток (см. табл. 1). При этом факторы риска ССЗ были в большей степени связаны с ККА. Паритет (количество успешных родов) был одинаково сильно связан с КАМЖ и с ККА, а грудное вскармливание — только с КАМЖ [9].
В ряде исследований КАМЖ показал значимую связь с факторами риска ССЗ [14—19]. L. Margolies и соавт. продемонстрировали сильную корреляционную связь КАМЖ и ККА (см. табл. 1) и пришли к заключению, что КАМЖ в качестве предиктора ККА превосходит все известные факторы риска ССЗ [13].
Отрицательные результаты получены только в одном исследовании. M. Abedi и соавт. при анализе данных у женщин старше 40 лет заключили, что наличие и тяжесть КАМЖ не имеют статистически значимой связи с оценкой ККА, по данным компьютерной коронарной ангиографии, после учета возраста пациенток [12] (см. табл. 1). Это исследование включало относительно небольшую выборку, 150 женщин, и в публикации не указаны средний (медианный) возраст обследованных, индекс массы тела (ИМТ), количество родов и факт грудного вскармливания, что ограничивает возможность интерпретации результата.
Таким образом, в подавляющем числе исследований подтверждена статистически значимая связь КАМЖ и ККА. Эти данные позволяют рассматривать КАМЖ в качестве возможного маркера системного атеросклеротического поражения сосудов.
На втором этапе проанализированы исследования, в которых изучена взаимосвязь между КАМЖ и ССЗ. Поиск проведен в PubMed и eLibrary по ключевым словам (Cardiovascular disease, Chronic coronary disease, Major adverse cardiac events (MACE), Cardiometabolic risk, Hypertension, Coronary heart disease, Myocardial infarction) AND (Breast arterial calcification). Найдено 22 публикации [10, 16, 21—40] (табл. 2). Три четверти проанализированных исследований подтвердили связь КАМЖ и ССЗ. В том числе в крупных проспективных исследованиях показана статистически значимая связь КАМЖ с сердечно-сосудистой смертностью. В 2018 г. авторы из Сербии разработали Шкалу кальцификации артерий молочной железы и ишемической болезни сердца (BACCADS) в качестве дополнительного диагностического инструмента для выявления пациентов с тяжелой формой ИБС [41], однако она не валидирована в широкой клинической практике.
Таблица 2. Исследования, в которых изучена связь кальциноза артерий молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний
| Автор | Год | Число пациенток | Возраст пациенток, лет | Дизайн исследования | Основные выводы исследования |
| A.C. Moshyedi и соавт. [21] | 1995 | 182 | 39—92 | Одномоментное | Для женщин <59 лет при наличии КАМЖ PPV ИБС=0,88, NPV=0,65 (p<0,05). Для женщин ≥59 лет не выявлена связь КАМЖ и ИБС |
| J.M. и Kemmeren соавт. [22] | 1998 | 12 239 | 50—68 | Популяционное проспективное когортное с периодом наблюдения 16—19 лет | При наличии КАМЖ для смертности от ССЗ с поправкой на возраст OP=1,35 (95% ДИ 1,07—1,70). При наличии КАМЖ для смертности от ИБС с поправкой на возраст OP=1,47 (95% ДИ 1,06—2,03) |
| Y. Henkin и соавт. [23] | 2003 | 319 | 50—70 | Одномоментное | ИБС не связана с КАМЖ (p=0,138) |
| C. Iribarren и соавт. [24] | 2004 | 12 671 | 40—79 | Ретроспективное когортное со средним периодом наблюдения 24,8 года | При наличии КАМЖ для заболеваемости ИБС OP=1,32 (95% ДИ 1,08—1,60). При наличии КАМЖ для сердечно-сосудистой недостаточности OP=1,52 (95% ДИ 1,18—1,98) |
| E.M.P. Fiuza Ferreira и соавт. [25] | 2007 | 131 | 42—81 | Одномоментное | При наличии КАМЖ для ИБС ОШ=4,6 (95% ДИ1,65—12,83) |
| U. Topal и соавт. [26] | 2007 | 123 | >40 | Одномоментное | Выявлена корреляционная связь КАМЖ и ИБС (p=0,033) |
| J.R. Adkins и соавт. [27] | 2007 | 44 | ≥40 | Одномоментное | Выявлена связь КАМЖ и ИБС (p<0,0001) |
| P.S. Dale и соавт. [28] | 2008 | 819 | 23—93 | Одномоментное | Для ИБС при наличии КАМЖ ОШ=6,2 (95% ДИ 4,3—8,8) |
| Y.M. Rotter и соавт. [29] | 2008 | 1919 | Средний возраст: группа КАМЖ+/—70±11, группа КАМЖ (—) — 54±11 | Одномоментное | Выявлена связь КАМЖ и сердечно-сосудистых осложнений (стенокардии, перенесенного инфаркта миокарда, предыдущей аномальной ангиографии, перенесенного инсульта и предыдущего аортокоронарного шунтирования) (ОШ=2,29 (95% ДИ 1,40—3,74) |
| E.L. Oliveira и соавт. [30] | 2009 | 80 | Средний возраст: группа случаев —64,65, группа контроля — 63,88 | Ретроспективное «случай—контроль» | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: ОШ=4,71 (95% ДИ 1,36—16,33) |
| N. Sarrafzadegann и соавт. [31] | 2009 | 84 | 33—54 | Одномоментное | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: ОШ=1,20 (95% ДИ 0,14—4,74) |
| N. Penugonda и соавт. [10] | 2010 | 94 | Средний возраст: 66,7±10,5 | Ретроспективное когортное | Не выявлена связь КАМЖ со стенозом коронарных артерий (p=0,95) |
| P.F. Schnatz и соавт. [32] | 2011 | 1454 | Средний возраст: 56,3±12,1 | Проспективное когортное с 5-летним периодом наблюдения | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: ОШ=3,54 (95% ДИ 2,28—5,50) |
| E.J.E. Hendriks и соавт. [33] | 2015 | 1540 | 50—69 | Исследование случай-когорта со средним периодом наблюдения 13,2 года | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: OP=1,44 (95% ДИ 1,02—2,01) |
| D. Karm и соавт. [34] | 2015 | 198 | ≥40 | Проспективное когортное | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: (p=0,005) |
| K.Y. Safak и соавт. [35] | 2016 | 1195 | ≥45 | Одномоментное | КАМЖ связан с возрастом, но не с ССЗ (p>0,05) |
| A. Fathala и соавт. [36] | 2017 | 435 | Средний возраст: 58±8,0 | Одномоментное | Не выявлена связь между КАМЖ и ишемией миокарда |
| B.S. Kelly и соавт. [37] | 2018 | 219 | 50—65 | Одномоментное | Выявлена связь КАМЖ и ИБС: (CAD—RADs ≥3) (p=0,023) |
| S. McLenachan и соавт. [16] | 2019 | 405 | Средний возраст: 58±10 | Одномоментное | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: OP=1,27 (95% ДИ 1,04—1,54) |
| Z. Huang и соавт. [38] | 2020 | 213 | 40—85 | Проспективное обсервационное | Выявлена связь КАМЖ с ИБС: ОШ=10,22 (95% ДИ 2,86—36,49). При наличии КАМЖ для ИБС NPV =91,6%, PPV=68,2% |
| A. Fathala и соавт. [39] | 2020 | 203 | Средний возраст: группа без ИБС — 59,6, группа с ИБС — 62,2 | Ретроспективное обсервационное | Не выявлена связь между КАМЖ и ИБС (p=0,108) |
| J. Pudil и соавт. [40] | 2021 | 163 | Средний возраст: группа КАМЖ+ — 67±12, группа КАМЖ (—) — 73±13 | Ретроспективное обсервационное | Не выявлена связь между КАМЖ и ИБС (ОШ=1,29, p=0,54) |
Примечание. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИБС — ишемическая болезнь сердца.
В семи из обнаруженных нами в базах данных исследований получены результаты, указывающие на отсутствие связи КАМЖ и ССЗ. В ряд этих работ включено небольшое количество пациенток, так как использована коронароангиография в качестве контрольной методики [10, 23, 39]. В отдельных исследованиях, в которых проведен анализ акушерско-гинекологического анамнеза, указывалось, что КАМЖ связан с возрастом, количеством родоразрешений и грудным вскармливанием в большей степени, чем с ССЗ и факторами риска ССЗ [35], что, вероятно, снижает потенциальную ценность КАМЖ в оценке риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с ККА.
В 2012 г. опубликован первый метаанализ публикаций о связи КАМЖ и ССЗ, включивший 927 пациенток, а в 2015 г. — второй, включивший данные 10 одномоментных исследований, в которых выявлено наличие связи между КАМЖ, ИБС и инсультом [42, 43]. В 2020 г. метаанализ, включивший 31 исследование, также подтвердил наличие связи КАМЖ с ИБС, сахарным диабетом и артериальной гипертонией [44]. Последний метаанализ на данную тему опубликован в 2022 г. и включил данные 18 исследований и 33 494 женщин. Показано, что КАМЖ служит независимым предиктором ИБС (ОШ=2,39; 95% ДИ 1,68—3,41, p<0,001, I2=61,7%) и сделан вывод о том, что КАМЖ, выявляемый в рамках скрининговой маммографии, является многообещающим неинвазивным визуализирующим маркером, который может улучшить прогнозирование риска ИБС у женщин [45].
Таким образом, представленные работы свидетельствуют о том, что показатель КАМЖ ассоциирован с риском заболеваемости и смертности от ССЗ. Возможность получения данных о КАМЖ при рутинной профилактической маммографии, т.е. без дополнительной лучевой нагрузки и с минимальными дополнительными затратами на обработку изображений, позволяет рассматривать КАМЖ в качестве потенциального маркера сердечно-сосудистого риска у женщин, пригодного для широкого использования. Предиктивная ценность КАМЖ, вероятно, может быть более высокой при количественном учете степени тяжести кальциноза [13]. Результаты проанализированных исследований дают возможность предположить, что наибольшую точность в отношении прогноза ССЗ можно ожидать у пациенток в возрасте от 40 до 60 лет, т.е. именно в том возрасте, когда вопрос о реклассификации риска стоит наиболее остро.
На третьем этапе мы анализировали взаимосвязь между ПМЖ и ССЗ. В научных базах найдено всего 5 исследований, посвященных этой проблеме.
В 2011 г. B. Schautz и соавт. исследовали 97 здоровых женщин 19—46 лет. Из них выделена группа 57 женщин с избыточной массой тела и ожирением. Выявлено, что высокая доля жировой ткани в молочных железах отмечена у женщин с общей более высокой долей жировой ткани во всем теле. Не обнаружена взаимосвязь между долей жировой ткани в молочных железах и кардиометаболическими факторами риска, а также между КАМЖ и ПМЖ [46].
В исследование F. Grassman и соавт. (2021) включено 57 867 женщин и 49 583 их сестер из проспективного когортного исследования, проводимого в Швеции (KARMA). В данном исследовании рассматривалось влияние повышенной ПМЖ на увеличение сердечно-сосудистого риска и смертности от ССЗ. При анализе полученных результатов установлено, что у женщин с высокой ПМЖ, а также у их сестер реже диагностируются ССЗ. И, наоборот, у женщин с низкой ПМЖ отмечен более высокий риск ССЗ [5].
В мультицентровом исследовании BRECARD (2021) с включением женщин, находящихся в периоде пременопаузы, в возрасте старше 40 лет без ССЗ и РМЖ выявлено, что более высокое содержание жировой ткани в молочной железе (самая низкая ПМЖ, категория A) по сравнению с более высокой ПМЖ (категория D) свидетельствует об увеличении риска ССЗ в 3,5 раза при 10-летнем наблюдении [47]. Важно, что в этом исследовании связь ПМЖ с развитием ССЗ не зависела от ИМТ у женщин.
В исследовании M. Al-Mohaissen и соавт. (2022) изучалась связь ПМЖ с факторами риска ИБС у 1406 женщин старше 40 лет. Снижение ПМЖ было статистически значимо связано с артериальной гипертензией, диабетом и гиперхолестеринемией [48].
В корейском исследовании (2023) оценивалась прогностическая роль маммографической ПМЖ в дополнение к Фрамингемской шкале. В когортное исследование включено 4 268 579 женщин в возрасте 40 лет и старше, которые прошли маммографический скрининг в период с 2009 по 2010 г. с последующим наблюдением до 2020 г. В общей сложности зарегистрировано 135 475 случаев ССЗ, включая ИБС, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий и сердечную недостаточность. Более низкая ПМЖ связана с более высоким риском развития ССЗ. Добавление информации о ПМЖ к Фрамингемской шкале риска позволило достичь умеренного, но статистически значимого увеличения точности прогноза, особенно у женщин с исходно низким риском ССЗ [49].
Таким образом, снижение ПМЖ, определенное при рутинной профилактической маммографии, может рассматриваться как потенциальный маркер повышения сердечно-сосудистого риска у женщин 40 лет и старше.
Представленный обзор имеет ряд ограничений. В ходе выполнения исследований, включенных в анализ, не всегда оценивались влияние возраста, наличие ССЗ и выраженность факторов риска. Ряд включенных исследований имел одномоментный характер.
Заключение
Согласно подавляющему большинству современных исследований наличие кальциноза артерий молочной железы и снижение плотности молочных желез ассоциируются с риском развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у женщин среднего и пожилого возраста. Однако в настоящее время данные маммографии не используются для повышения точности оценки сердечно-сосудистого риска. Цифровая маммография открывает новые возможности автоматизированного анализа плотности молочных желез и кальциноза артерий молочной железы, а также позволяет расширить применение количественной оценки кальциноза артерий молочной железы [50, 51].
Создание алгоритма оценки не только онкологического, но и сердечно-сосудистого риска по данным маммографии может способствовать проведению реклассификации риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и повысить адресность профилактических мероприятий. Возможный путь повышения чувствительности и специфичности маммографических показателей в оценке сердечно-сосудистого риска может быть связан с их совместным анализом и учетом других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на основе вероятностно-статистических моделей.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Я.А. Орлова, Е.Б. Яровая, Е.А. Мершина, Г.О. Долгушин; сбор и обработка материала — А.Г. Плисюк, Г.О. Долгушин; статистический анализ данных — Е.Б. Яровая, Е.М. Филичкина; написание текста — Я.А. Орлова; Г.О. Долгушин; научное редактирование — Г.О. Долгушин, А.Г. Плисюк.
Государственное задание ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» Минобрнауки России в рамках междисциплинарных научных проектов исследовательских коллективов МГУ им. М.В. Ломоносова, выполняемых в интересах Междисциплинарных научно-образовательных школ МГУ им. М.В. Ломоносова. Проект №23-Ш05-08 «Интегральный метод оценки сердечно-сосудистого риска с привлечением данных лучевой диагностики молочных желез на основе вероятностно-статистических моделей».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.