Введение
Дефицит витамина D выявлен почти у 1 млрд человек во всем мире [1]. Витамин D в основном известен своей ролью в минерализации костей и абсорбции кальция в кишечнике, однако появились данные об его плейотропном воздействии на сердечно-сосудистую систему [2]. Выявление связей между сезонным повышением уровня артериального давления (АД) и содержанием в крови 25(OH)D стало отправной точкой для рассмотрения участия витамина D в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Последующее открытие рецептора витамина D и 1α-гидроксилазы в кардиомиоцитах, а также в эндотелиальных и сосудистых гладкомышечных клетках подтвердило связь между витамином D и повышением уровня АД. Оказалось, что кальцитриол, или 1,25(OH)2D, связывается со специфическими ядерными рецепторами витамина D, которые экспрессируются в сердце и сосудистой системе человека, оказывая благоприятное воздействие на кардиомиоциты, гладкомышечные клетки и эндотелиоциты [4]. Исследования на животных предоставили убедительные доказательства того, что передача сигналов витамина D необходима для целостности сердечно-сосудистой системы, особенно для регуляции сосудистого тонуса, а также в качестве антифиброзного и антигипертрофического сигнального пути в сердце [1]. В дальнейшем появились данные о связи низкой концентрации 25-гидроксивитамина D (25[OH]D) с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, смертностью от всех причин, а также от других хронических заболеваний [5]. Обнаружена связь дефицита витамина D с артериальной гипертензией [6], активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [7, 8], повреждением миокарда [9], сердечной недостаточностью [10]. Экспериментальные исследования подтверждают роль витамина D в регуляции функции эндотелия [11]. Передача сигналов витамина D может влиять на патофизиологию атеросклероза посредством модуляции воспалительной реакции за счет снижения экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкинов (IL)-6, IL-1 и IL-8 в изолированных моноцитах крови [12, 13]. Показано, что дефицит витамина D ускоряет прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС) у свиней за счет усиления активации ядерного фактора-κB (NF-κB), что поддерживает противовоспалительную роль витамина D [14]. Дефицит витамина D рассматривается как вероятный фактор риска заболеваний, традиционно не связываемых с ним, таких как ИБС и артериальная гипертензия [15]. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания роли витамина D в развитии сердечно-сосудистой патологии и совершенствования профилактических стратегий.
Цель исследования — изучить особенности клинического течения ИБС у пациентов с хроническим коронарным синдромом (ХКС) и острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST в зависимости от количественного профиля витамина D в сыворотке крови.
Материал и методы
Исследования проводились на базе СПБ ГБУЗ «Городская больница №26». Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (Протокол №12/1 от 09.12.2019). Обследованы 192 мужчины среднего возраста, которые разделены на 3 группы: 1-ю — пациенты с ОКС без подъема сегмента ST электрокардиограммы (n=93; средний возраст 55,37±3,14 года); 2-ю — пациенты с ХКС (n=63; средний возраст 55,12±3,50 года) и 3-ю — контроль, которую составили условно здоровые мужчины без кардиальной патологии (n=36; средний возраст 52,8±4,2 года) (рис. 1). Включение в исследование только мужчин среднего возраста обусловлено тем, что в России данная половозрастная категория населения является группой повышенного сердечно-сосудистого риска.
Рис. 1. Принципы формирования групп и объем исследований.
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания; ИМТ — индекс массы тела; АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Критерии включения в 1-ю группу: наличие подписанного добровольного информированного согласия; мужчины трудоспособного возраста от 45 до 59 лет; экстренная госпитализация по поводу ОКС без подъема сегмента ST электрокардиограммы с исходом в стабильную стенокардию после чрескожного коронарного вмешательства.
Критерии включения во 2-ю группу: наличие подписанного добровольного информированного согласия; мужчины трудоспособного возраста от 45 до 59 лет; плановая госпитализация по поводу стабильной стенокардии (ХКС) для проведения чрескожного коронарного вмешательства.
Критерии включения в 3-ю группу: наличие подписанного добровольного информированного согласия; мужчины трудоспособного возраста от 45 до 59 лет; отсутствие в анамнезе кардиальной патологии по данным первичной учетной медицинской документации; нормальный уровень витамина D.
Критерии невключения: наличие патологических состояний, которые вызывают повышение уровня маркеров системного воспаления (острый инфаркт миокарда, инфекционные заболевания в острой стадии, онкопатология, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, заболевания печени, хроническая болезнь почек, тромбоэмболия легочной артерии, нарушения функции щитовидной железы, хроническая обструктивная болезнь легких в период обострения и др.).
У всех участников исследования определяли концентрацию витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови, а также уровни провоспалительных цитокинов (IL-8, TNF-α), противовоспалительного цитокина (IL-4), гомоцистеина, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), эндотелина-1. Концентрацию 25(OH)D определяли с использованием специальных тест-систем («DIAsource ImmunoAssays S.A.», Бельгия). Интерпретация концентраций 25(OH)D осуществлялась в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике остеопороза, одобренными Научно-практическим советом Минздрава России [16]. Выраженный дефицит витамина D определяли при уровне 25(OH)D <10 нг/мл; дефицит витамина D — при уровне 25(OH)D <20 нг/мл; недостаточность витамина D — при уровне 25(OH)D ≥20 и <30 нг/мл; адекватные уровни витамина D — при уровне 25(OH)D ≥30 нг/мл.
Инструментальное обследование пациентов 1-й и 2-й групп с ИБС включало: ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях; трансторакальное эхокардиографическое исследование; селективную коронароангиографию. Селективная коронароангиография проведена пациентам с ИБС в 1-е сутки от поступления в стационар с использованием ангиографической установки GE Innova 3100 («General Electric», США) и с применением трансрадиального доступа. При анализе коронарографии оценивали степень стенозирования коронарных артерий, количество пораженных участков коронарного русла, в том числе гемодинамически значимых.
При анализе межгрупповых различий в группах, количество которых больше двух, использовали модуль ANOVA пакета Statistica 14.0 с определением F-критерия Фишера (F) и статистической значимости межгрупповых различий. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для оценки связей между изучаемыми признаками применяли критерий χ2 и коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R). ROC-анализ (Receiver-operating characteristic) кривых выполнен в модуле Neural Networks программы Statistica 14.0.
Результаты и обсуждение
Из табл. 1 видно, что обследованные группы сопоставимы по возрасту (p>0,05), но имелись межгрупповые различия по большинству оцениваемых параметров. Это касалось индекса массы тела (ИМТ) (p<0,001), уровня систолического АД (САД) (p<0,001) и диастолического АД (ДАД) (p<0,001), частоты сердечных сокращений (ЧСС) (p<0,001), уровней глюкозы (p<0,001), трансаминаз (p<0,001), билирубина (p<0,001), натрия (p<0,001), показателей липидного спектра крови (p<0,001); количества компонентов метаболического синдрома (МС) (p<0,001); количества лейкоцитов (p<0,05), эритроцитов (p<0,001), тромбоцитов (p<0,001) и уровня гемоглобина (p<0,001).
Таблица 1. Общая характеристика обследованных групп
| Показатель | Обследованные группы | F | p | ||
| пациенты с ОКС (n=93) | пациенты с ХКС (n=63) | контрольная группа (n=36) | |||
| Возраст, годы | 55,41±3,12 | 55,12±3,56 | 54,82±4,24 | 1,38 | >0,05 |
| ИМТ, кг/м2 | 27,73±3,77 | 26,56±3,78 | 24,71±0,98 | 32,14 | <0,001 |
| САД, мм рт.ст. | 144,39±22,16 | 131,48±10,45 | 121,34±14,21 | 44,21 | <0,001 |
| ДАД, мм рт.ст. | 90,25±17,28 | 76,73±9,41 | 76,23±7,81 | 58,72 | <0,001 |
| ЧСС, уд/мин | 77,56±13,35 | 70,21±5,44 | 68,71±2,35 | 42,23 | <0,001 |
| АлАТ, Ед/л | 33,54±7,87 | 23,97±6,03 | 21,71±5,31 | 25,24 | <0,001 |
| АсАТ, Ед/л | 33,04±6,78 | 21,54±5,51 | 19,39±4,94 | 31,10 | <0,001 |
| Билирубин, ммоль/л | 15,61±5,13 | 12,63±4,10 | 11,23±3,43 | 24,59 | <0,001 |
| Калий, ммоль/л | 4,48±0,42 | 4,44±0,53 | 4,46±0,40 | 0,18 | >0,05 |
| Натрий, ммоль/л | 141,18±2,75 | 141,33±2,84 | 139,85±3,11 | 9,78 | <0,001 |
| Креатинин, мкмоль/л | 96,53±4,79 | 95,89±4,95 | 85,21±6,09 | 16,11 | <0,001 |
| Мочевина, ммоль/л | 5,78±1,88 | 5,49±1,65 | 5,07±1,01 | 7,04 | <0,001 |
| Глюкоза, ммоль/л | 6,42±1,36 | 5,60±0,42 | 4,25±0,49 | 19,51 | <0,001 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,21±0,97 | 4,57±0,76 | 4,50±0,68 | 32,27 | <0,001 |
| ЛПНП, ммоль/л | 4,63±0,87 | 3,30±0,97 | 3,27±0,41 | 145,7 | <0,001 |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,70±0,33 | 1,53±0,31 | 1,52±0,20 | 17,41 | <0,001 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,77±0,45 | 1,23±0,42 | 1,29±0,29 | 83,01 | <0,001 |
| N компонентов МС | 2,63±0,75 | 2,03±0,31 | 0,70±0,11 | 34,89 | <0,001 |
| Гемоглобин, г/л | 138,58±16,38 | 139,48±9,90 | 148,75±2,85 | 27,56 | <0,001 |
| Эритроциты, 1012/л | 4,37±0,50 | 4,64±0,29 | 5,00±0,18 | 98,53 | <0,001 |
| Лейкоциты, 109/л | 8,63±3,44 | 8,79±1,31 | 6,61±0,70 | 3,91 | <0,05 |
| Тромбоциты, 109/л | 241,87±53,34 | 240,36±47,49 | 298,92±71,41 | 41,56 | <0,001 |
| Фракция выброса, % | 52,27±4,26 | 57,88±2,99 | — | 48,65 | <0,001 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и среднего квадратичного отклонения М±δ. ОКС — острый коронарный синдром; ХКС — хронический коронарный синдром; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности.
При обследовании у 6,5% пациентов 1-й группы с ОКС, у 18,2% — 2-й группы с ХКС и у 100% лиц контрольной группы определялись адекватные уровни 25(OH)D (табл. 2). Дефицит витамина D чаще выявляли у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы (80,6 и 27,3%; χ2=56,46; p<0,001). Недостаточность витамина D чаще выявляли у пациентов 2-й группы по сравнению с пациентами 1-й группы (54,5 и 12,9%; χ2=37,73; p<0,001). Таким образом, дефицит витамина D чаще обнаруживали у пациентов с ОКС, чем у пациентов с ХКС и лиц контрольной группы. В других исследованиях дефицит витамина D выявлен у 72% пациентов с ОКС [15], у 75% — с острым инфарктом миокарда [17] и у 46% — с ХКС [18]. Однако в некоторых исследованиях дефицит витамина D обнаружен у 82% больных ИБС, что объясняется особенностями выборки и более старшей возрастной категорией обследованных [19].
Таблица 2. Частота дефицита и недостаточности витамина D в обследованных группах
| Уровень витамина D | Обследованные группы | ||
| ОКС | ХКС | контроль | |
| Дефицит % | 80,6 | 27,3 | 0,0 |
| Недостаточность, % | 12,9 | 54,5 | 0,0 |
| Адекватные уровни, % | 6,5 | 18,2 | 100,0 |
Установлены межгрупповые различия по содержанию в крови 25(OH)D у обследованных лиц. Наиболее низкие показатели 25(OH)D определялись в группе с ОКС по сравнению с ХКС и контрольной группой (18,62±9,70; 21,59±6,02; 64,39±18,03 нг/мл; p<0,001) (рис. 2). При этом имелись различия по уровню 25(OH)D между группами с ОКС и ХКС (p=0,0196). Следует отметить, что, по данным еще одного исследования, средний уровень 25(OH)D в сыворотке крови у больных ХКС составил 36,96±1,30 нмоль/л, т.е. также соответствовал критериям дефицита витамина D [19].
Рис. 2. Средний уровень витамина D у пациентов с ишемической болезнью сердца и у лиц контрольной группы (p<0,01).
ОКС — острый коронарный синдром; ХКС — хронический коронарный синдром.
Корреляционный анализ в объединенной группе пациентов с ИБС (1-я и 2-я группы) выявил связь между содержанием в крови 25(OH)D и некоторыми факторами, ассоциированными с особенностью клинического течения ИБС. В частности, установлена слабая обратная корреляционная связь между уровнем 25(OH)D и количеством коронарных артерий со стенозом до 69% (R=–0,26; p<0,05), количеством коронарных артерий со стенозом 90—99% (R=–0,29; p<0,05), количеством гемодинамически значимых стенозов (R=–0,25; p<0,05), степенью стенозирования ствола левой коронарной артерии (R=–0,28; p<0,05), степенью стенозирования проксимального сегмента передней нисходящей артерии в процентах (R=–0,23; p<0,05), степенью стенозирования диагональной ветви (R=–0,27; p<0,05), степенью стенозирования ветви тупого края (R=–0,26; p<0,05), степенью стенозирования дистального сегмента правой коронарной артерии (R=–0,31; p<0,05), степенью стенозирования среднего сегмента правой коронарной артерии (R=–0,24; p<0,05), рестенозом (R=–0,26; p<0,05). Следует отметить, что исследования, оценивающие связь между обеспеченностью витамином D и степенью стенозирования коронарного русла, ранее не проводились. При этом имеются лишь единичные исследования, оценивающие связь между однососудистым и многососудистым характером поражения коронарного русла и обеспеченностью витамином D при ИБС. В одном из исследований показано, что у 76% больных с многососудистым поражением коронарного русла имелся дефицит витамина D [19]. В нашем исследовании также получена связь дефицита витамина D с тяжестью поражения коронарного русла (рис. 3). Это проявлялось увеличением количества коронарных артерий со стенозированием: до 69%, в пределах 70—79 и 90—99%, количества гемодинамически значимых стенозов.
Рис. 3. Особенности атеросклеротического поражения коронарного русла в зависимости от уровня витамина D у пациентов с ишемической болезнью сердца (p<0,01).
В исследовании установлена слабая корреляционная связь между уровнем 25(OH)D и некоторыми клиническими проявлениями ИБС в виде общей слабости (R=–0,33; p<0,05) и ангинозных приступов (R=–0,21; p<0,05). Установлена слабая корреляция между наличием гипертонического криза в момент госпитализации и уровнем витамина D (R=–0,11; p<0,05), что закономерно, поскольку дефицит витамина D связан с повышением уровня АД [17]. Уровень 25(OH)D также коррелировал с наличием желудочковой экстрасистолии (R=–0,32; p<0,05), депрессии сегмента ST (R=–0,23; p<0,05), пароксизмальной формы фибрилляции предсердий (R=–0,13; p<0,05), локацией зон гипокинезии и акинезии (R=–0,24; p<0,05), стентированием в анамнезе (R=–0,18; p<0,05). Получены данные о наличии корреляции между ранее перенесенным инфарктом миокарда и сниженным уровнем 25(OH)D (R=–0,37; p<0,05). В некоторых зарубежных исследованиях также продемонстрирована связь обеспеченности витамином D с развитием артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности [20]. В российском исследовании показано, что у пациентов, перенесших два инфаркта миокарда и более, уровень 25(OH)D ниже, чем у перенесших один инфаркт миокарда [19].
Получены данные о связи уровня 25(OH)D с уровнем TNF-α (R=–0,33; p<0,05) и IL-8 (R=–0,37; p<0,05), а также с уровнем IL-4 (R=–0,54; p<0,05). Это может быть обусловлено тем, что низкие уровни витамина D связаны со сверхэкспрессией провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-8 [17]. Из неблагоприятных сосудистых факторов, коррелирующих с содержанием в крови 25(OH)D, следует отметить VEGF-A (R=–0,18; p<0,05), гомоцистеин (R=–0,21; p<0,05) и эндотелин-1 (R=–0,23; p<0,05). Поскольку эндотелин и гомоцистеин относятся к категории факторов, ухудшающих структурно-функциональное состояние сосудистой стенки, можно предположить, что у больных ИБС на фоне снижения уровня витамина D прогрессирует эндотелиальная дисфункция. Однако повышение уровня VEGF способствует пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, опосредует процессы регенерации у пациентов как с ОКС, так и с ХКС и пониженным уровнем 25(OH)D. Известно, что цитокины регулируют активность воспалительного ответа и играют важную роль в механизмах образования и дестабилизации атеросклеротических бляшек [20]. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что снижение уровня витамина D ассоциировано с усилением продукции как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов при ИБС.
На рис. 4 представлены результаты ROC-анализа в определении вероятности развития ОКС без подъема сегмента ST по уровню 25(OH)D у мужчин среднего возраста с ХКС. ROC-анализ показал, что по уровню 25(OH)D можно предопределить вероятность развития ОКС без подъема сегмента ST у мужчин среднего возраста со стабильной стенокардией (площадь под кривой 0,91; чувствительность 88,5%; специфичность 85,4%). Разделительный критерий составил ≤20,49 нг/мл, т.е. при достижении этого порогового уровня 25(OH)D возникало классификационное деление пациентов на группы с ОКС без подъема сегмента ST и без ОКС и подъема сегмента ST. Вместе с тем зарубежные исследования показывают, что лица с уровнем циркулирующего 25(OH)D ниже 25—30 нмоль/л должны быть целевой группой для профилактики любого риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с дефицитом витамина D [20], что согласуется с полученными нами данными по поводу вероятности развития ОКС без подъема сегмента ST при дефиците витамина D.
Рис. 4. ROC-анализ 25(OH)D в прогнозировании вероятности развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST у мужчин среднего возраста со стабильной стенокардией.
Выводы
1. Дефицит витамина D чаще наблюдался у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST по сравнению с пациентами с ХКС.
2. У пациентов с дефицитом витамина D наблюдалось более значимое поражение коронарного русла по сравнению с пациентами, у которых выявлена недостаточность витамина D или его адекватный уровень.
3. Дефицит витамина D ассоциирован с увеличением уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, повышением в крови уровня неблагоприятных сосудистых факторов, что способствует прогрессированию коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС.
4. При уровне 25(OH)D ≤20,49 нг/мл у мужчин среднего возраста с ИБС повышается вероятность развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — В.А. Гостимский, М.В. Авдеева, О.В. Ивлева; сбор и обработка материала — В.А. Гостимский; статистическая обработка — В.А. Гостимский, М.В. Авдеева; написание текста — В.А. Гостимский, М.В. Авдеева, О.В. Ивлева; научное редактирование — О.В. Ивлева.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.