Введение
Кондиционирование — эндогенная защита тканей и органов, подвергшихся ишемии, путем активации адаптивных процессов. При восстановлении кровотока после длительного недостатка кислорода и питательных веществ в тканях и органах развивается синдром ишемии-реперфузии, который характеризуется выделением белков теплового шока, синтаз оксида азота или ингибированием ферментов — киназ.
Выделяют несколько основных видов кондиционирования по механизму индукции: ишемическое, гипоксическое, фармакологическое. Кроме того, существуют прекондиционирование (ПреК) и посткондиционирование (ПостК), индуцируемые перед ишемией и во время реперфузии соответственно.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) включает стабильную стенокардию, острый коронарный синдром (ОКС), внезапную коронарную смерть, осложнения инфаркта миокарда (ИМ). ОКС представляет совокупность ИМ и нестабильной стенокардии.
ИБС является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. В 2017 г. в мире число больных ИБС составило 126,5 млн человек. Также отмечено увеличение числа пациентов с ИБС на 74,9% с 1990 по 2017 г., а самые высокие показатели распространенности заффиксированы в Восточной Европе, Северной Африке и Ближнем Востоке [1].
Общая распространенность ИБС в США составляет около 6,7% среди взрослых в возрасте ≥20 лет [2]. В Российской Федерации этот показатель примерно в 3 раза превышает статистические данные США и имеет тенденцию к росту [3, 4].
В настоящее время частота ИМ снижается в некоторых регионах. В период с 2002 по 2011 г. частота госпитализаций по поводу ИМ в США снизилась с 1485 до 1122 на 100 тыс. человек [5].
В России стенокардия напряжения наблюдается у каждого 4-го мужчины и каждой 3-й женщины [3]. В США распространенность стенокардии среди взрослых ≥20 лет в 2013—2016 гг. составляла 3,6% [2].
Для лечения ИБС используют консервативные и инвазивные методы. Медикаментозная терапия ИБС, основанная на принципах доказательной медицины, включает комбинированное использование аспирина, β-блокаторов, ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов и статинов [6].
Реваскуляризация миокарда (коронарное шунтирование (КШ) или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) применяется при неэффективности медикаментозной терапии, а также в случае ОКС. КШ заключается в создании шунта для обхода стенозов коронарных артерий. При ЧКВ выполняются введение проводникового катетера в крупную периферическую артерию, установка его в область стеноза коронарной артерии и последующая ангиопластика и стентирование артерии. Это менее инвазивная процедура, обеспечивающая быструю реабилитацию больного.
Реперфузионная терапия является «золотым стандартом» лечения ИМ в течение первых часов после появления симптомов [7]. Невозможность проведения коронарографии и ранней инвазивной стратегии лечения увеличивает смертность после ИМ [8]. Время от поступления в медицинский центр до выполнения ЧКВ пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST должно быть не более 60 мин согласно рекомендациям рабочей группы по реваскуляризации миокарда Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов [9].
В сравнении с ЧКВ КШ связано с более низким риском повторного ИМ и повторных реваскуляризаций [10]. У пациентов с поражением нескольких сосудов КШ связано с более низкой общей и сердечно-сосудистой смертностью, однако различий в смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний между КШ и ЧКВ не наблюдается среди пациентов с поражением нескольких артерий и поражением ствола левой коронарной артерии [11]. ЧКВ предпочтительна у пациентов с меньшей тяжестью поражения коронарной системы, чем при КШ, так как имеет схожую эффективность в таких случаях [12] и является более простой в исполнении.
Возможность подготовить операционную и провести хирургическое вмешательство в кратчайшие сроки считается одним из ключевых факторов благоприятного течения процедуры и успешной реабилитации [13].
Ишемия миокарда и связанное с ней гипоксическое поражение клеток приводят к некрозу и апоптозу кардиомиоцитов, так как эти клетки обладают повышенной чувствительностью к отсутствию кислорода и питательных веществ [14]. При лечении пациентов с ИБС необходимо использовать методы, позволяющие уменьшить зону поражения миокарда и предотвратить гибель кардиомиоцитов. Кислородно-гелиевая терапия (КГТ), основанная на вдыхании смесей, состоящих из гелия и кислорода, может замедлять процессы клеточного апоптоза и расширять терапевтическое окно при реперфузионной терапии.
Применение смесей кислорода и гелия в раннем послеоперационном периоде при ИБС
Свойства гелия
Гелий в таблице Менделеева имеет порядковый номер 2 и является благородным газом. Объемное содержание гелия в воздухе составляет 0,000005%, по распространенности инертных газов в атмосфере гелий занимает третье место после неона. В медицине гелий применяется в виде кислородно-гелиевых смесей (КГС). Гелий обладает уникальными физическими свойствами: имеет низкую плотность и вязкость, схожую с вязкостью воздуха и кислородно-воздушных смесей, что обеспечивает ламинарность потока при вентиляции КГС и улучшение вентиляции легких [15]. Гелий имеет высокую проникающую способность и теплопроводность [16], что позволяет улучшить газообмен и нормализовать газовый состав крови. Тепловое воздействие смеси вызывает возбуждение терморецепторов, что приводит к рефлекторному расслаблению гладких мышц бронхов, улучшению кровоснабжения легких, снижению вязкости мокроты и облегчению ее дренирования [17, 18]. Все это обусловливает терапевтические эффекты КГС.
Гелий проявляет нейропротективные свойства, продемонстрированные в ходе экспериментальных исследований на грызунах, и кардиопротективные свойства в исследованиях на кроликах [19]. КГС повышают насыщение крови O2 и снижают концентрацию лактата в крови [20]. По данным K. Smit и соавт., плазма крови, взятая у здоровых добровольцев через 6 ч после ингаляции КГС, оказывала защитное действие против гипоксии в экспериментах in vitro. После обработки плазмой и введения ферментов, вызывающих гипоксию, в эндотелиальных клетках пупочной вены человека снизились уровни маркеров биологического повреждения — активной лактатдегидрогеназы и кавеолина-1 [21].
Прекондиционирование гелием
Продемонстрированы кардиопротективные эффекты КГС в исследовании влияния комбинированного гелия при ПреК и ПостК на мозг и сердце в модели реанимации крыс. Показано, что гелий оказывает кардио- и нейропротективные эффекты при ПреК и ПостК в виде уменьшения апоптоза клеток [22].
В нескольких исследованиях был изучен механизм ПреК гелием против ИМ in vivo (табл. 1) [23—27]. Авторы выполняли раннее или позднее ПреК гелием, затем индуцировали у лабораторных животных региональную ишемию миокарда и восстанавливали перфузию. Контрольные группы получали физиологический раствор или кислородно-азотную смесь (70% азота, 30% кислорода). После реперфузии авторы удаляли сердца, делали их поперечные срезы и изучали зону инфаркта в левом желудочке. Полученные результаты и анализ данных показали, что гелий в высоких концентрациях значительно уменьшает площадь ИМ. Кроме того, были проведены дополнительные эксперименты с вариациями содержания гелия в КГС, времени вдыхания КГС, возраста и физического развития крыс.
Таблица 1. ПреК гелием на модели ишемии миокарда у животных
| Автор, год | Название статьи | Модель | Количество животных | Критерии оценки | Результаты (группа — зона инфаркта) | Уровень значимости | Дополнительные опыты |
| R. Huhn и соавт. (2009) [23] | Helium-induced late preconditioning in the rat heart in vivo | За 24 ч до ишемии — 15 мин вдыхание КГС 25 мин ишемия 120 мин реперфузия | Концентрация гелия в КГС — количество крыс Контроль — 8 70% гелий — 12 50% гелий — 7 30% гелий — 7 10% гелий — 8 | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Контроль — 55±8% 70% гелий — 37±13% 50% гелий — 34±16% 30% гелий — 40±9% 10% гелий — 53±4% | p<0,05 для 30—70% гелия в КГС p>0,05 для 10% гелия в КГС | Смесь 30% гелия, 30% кислорода, 40% азота Вдыхание по 15 мин за 72 (5), 48 (6) и 24 ч (6) до ишемии (количество мышей в группе) 3 раза — 39±9% 2 раза — 38±10% 1 раз — 37±11% Вывод: повторное вдыхание КГС не дает значительных результатов |
| A. Heinen и соавт. (2008) [24] | Helium-induced preconditioning in young and old rat heart: impact of mitochondrial Ca (2+)-sensitive potassium channel activation | За 10 мин до ишемии — 15 мин (3×5 мин) вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) 25 мин региональная ишемия миокарда 120 мин реперфузия | Молодые крысы (2—3 мес) Контроль — 10 Молодые крысы (2—3 мес) Эксперимент — 10 Старые крысы (22—24 мес) Контроль — 10 Старые крысы (22—24 мес) Эксперимент — 10 | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Молодые крысы: Контроль — 61±7% Эксперимент — 36±14% Старые крысы: Контроль — 59±7% Эксперимент — 58±8% | p<0,05 | |
| R. Huhn и соавт. (2009) [25] | Helium-induced early preconditioning and postconditioning are abolished in obese zucker rats in vivo | За 10 мин до ишемии — 15 мин (3×5 мин) вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) 25 мин региональная ишемия миокарда 120 мин реперфузия | Крысы с нормальным весом: Контроль — 8 Эксперимент — 8 Крысы с ожирением: Контроль — 8 Эксперимент — 8 | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Крысы с нормальным весом: Контроль — 52±3% Эксперимент 32±2% Крысы с ожирением: Контроль — 54±3% Эксперимент — 56±3% | p<0,05 | Крысы с ожирением вдыхание КГС 30 мин (6×5 мин) 57±4% Вывод: повторное вдыхание КГС не дает положительных результатов |
| P. Pagel и соавт. (2009) [26] | Morphine reduces the threshold of helium preconditioning against myocardial infarction: the role of opioid receptors in rabbits | За 5 мин до ишемии — 5 или 15 мин (3×5 мин) вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) 30 мин региональная ишемия миокарда 180 мин реперфузия | Контроль — 7 КГС 5 мин — 7 КГС 15 мин — 7 | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Контроль — 44±7% КГС 5 мин — 36±6% КГС 15 мин — 25±4% | p>0,05 для 5 мин КГС p<0,05 для 15 мин КГС | Проверка кардиопротективных свойств морфина и налоксона Морфин (0,1 мг/кг) — 45±2% Налоксон (6 мг/кг) — 40±8% 5 мин КГС + морфин — 24±5% 15 мин КГС + налоксон — 47±2% 5 мин КГС + морфин + налоксон — 45±4% Вывод: морфин и налоксон отдельно не действуют, морфин с гелием улучшают кардиопротекцию, налоксон ухудшает |
| P. Pagel и соавт. (2008) [27] | The mechanism of helium-induced preconditioning: a direct role for nitric oxide in rabbits | За 5 мин до ишемии — 15 мин (3×5 мин) вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) 30 мин региональная ишемия миокарда 180 мин реперфузия | Группы по 7—8 кроликов | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Контроль — 46±3% КГС — 24±4% | p<0,05 | Влияние L-NAME Отдельно — 46±10% с КГС — 45±2% Вывод: L-NAME отдельно не действует, с гелием ухудшает кардиопротекцию |
Примечание. Здесь и далее: КГС — кислородно-гелиевые смеси; ИМ — инфаркт миокарда.
Посткондиционирование гелием
ПостК приводит к уменьшению размера зоны ИМ, снижению гибели кардиомиоцитов путем апоптоза, улучшению сократительной функции миокарда в реперфузионном периоде, а также к усилению его толерантности к аритмогенному действию реперфузии [28].
На модели ишемии миокарда ПреК гелием показало положительные результаты (табл. 2) [25, 29, 30]. Лабораторные животные вдыхали КГС между ишемией и реперфузией, затем авторы измеряли площадь поражения левого желудочка. Эксперимент с совмещенными ПреК и ПостК показал снижение эффективности процедур.
Таблица 2. ПостК гелием на модели ишемии миокарда у животных
| Автор, год | Название статьи | Модель | Количество животных | Критерии оценки | Результаты (группа — зона инфаркта) | Уровень значимости |
| G. Oei и соавт. (2015) [29] | Prolonged helium postconditioning protocols during early reperfusion do not induce cardioprotection in the rat heart in vivo: role of inflammatory cytokines | 25 мин региональная ишемия миокарда 15/30/60 мин вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) 120 мин реперфузия | Время вдыхания КГС — количество крыс Контроль — 8 15 мин — 7 30 мин — 7 60 мин — 6 | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Контроль — 43% 15 мин — 21% 30 и 60 мин вдыхания КГС незначительно увеличивали и уменьшали площадь ИМ соответственно | p<0,05 |
| R. Huhn и соавт. (2009) [25] | Helium-induced early preconditioning and postconditioning are abolished in obese Zucker rats in vivo | 25 мин региональная ишемия миокарда 15 мин вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) 120 мин реперфузия | Крысы с нормальным весом: Контроль — 8 Эксперимент — 8 Крысы с ожирением: Контроль — 8 Эксперимент — 8 | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Крысы с нормальным весом: Контроль — 52±3% Эксперимент 37±2% Крысы с ожирением: Контроль — 54±3% Эксперимент — 51±3% | p<0,05 |
| G. Oei и соавт. (2012) [30] | Helium-induced cardioprotection of healthy and hypertensive rat myocardium in vivo | ППреК: за 24 ч до ишемии — 15 мин вдыхание КГС (70% гелий, 30% кислород) РПреК: сразу перед ишемией — 15 мин (3×5) вдыхание КГС 25 мин региональная ишемия миокарда ПостК: 15 мин вдыхание КГС 120 мин реперфузия | В каждой группе 8—9 крыс Здоровые крысы: Контроль ПостК ППреК + ПостК ППреК + РПреК + ПостК Крысы со спонтанной гипертензией (SHR): Контроль ПостК ППреК + ПостК ППреК + РПреК + ПостК | Площадь ИМ (% от зоны риска) | Здоровые крысы: Контроль — 46±2% ПостК — 29±2% ППреК + ПостК — 30±3% ППреК + РПреК + ПостК — 32±2% Крысы со спонтанной гипертензией (SHR): контроль — 53±3% ПостК — 48±4% ППреК + ПостК — 44±4% ППреК + РПреК + ПостК — 39±3% | p<0,05 |
Примечание. Здесь и далее: ППреК — позднее прекондиционирование; РПреК — раннее прекондиционирование.
Однако данные экспериментальных исследований эффективности органопротекции благородными газами противоречивы. Так, например, в исследовании P. Zuercher и соавт. (2016) было изучено влияние гелия и аргона на нейропротекцию в модели остановки сердца грызунов [31]. Результаты показали, что замена воздуха гелием или аргоном в смеси воздух-кислород 50:50 в течение 24 ч не улучшала гистологическую картину и клинический исход у крыс, подвергнутых 8-минутной остановке сердца. Кроме того, в исследовании о влиянии гелиевого ПреК, ПостК или их комбинации на киназы сигнальной трансдукции у пациентов, перенесших операцию АКШ, не наблюдалось влияния на активацию p38 MAPK, ERK 1/2 или уровни HSP27 и PKC-ε в сердце человека [32].
Применение КГС у человека
Подтверждена безопасность применения КГС у человека [33]. КГС эффективны при лечении пациентов с заболеваниями органов дыхания и кровообращения, реабилитации после переохлаждения и физических нагрузок [34—38]. Учитывая все позитивные эффекты КГС на газообмен, данная методика хорошо зарекомендовала себя в комплексе методов, используемых в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19 [39].
Показано, что под влиянием курса комплексной терапии с применением термической КГС повышается вариабельность ритма сердца за счет увеличения влияния парасимпатической нервной системы, снижения централизации управления ритмом сердца, что свидетельствует о тенденции к нормализации регуляции ритма сердца под влиянием КГС [40].
В исследованиях применения КГС как протектора при постишемической эндотелиальной дисфункции были получены противоречивые результаты. Кроме того, не были подтверждены кардиопротективные свойства гелия на клеточном уровне (табл. 3) [32, 41, 42].
Таблица 3. ПреК и ПостК гелием на модели ишемии у пациентов
| Автор, год | Название статьи | Модель | Число пациентов, n | Критерии оценки | Результаты | Уровень значимости |
| K. Smit и соавт. (2016) [32] | Effect of helium pre- or postconditioning on signal transduction kinases in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery | Кардиопротективные свойства ПреК и ПостК гелием на клеточном уровне (ишемия с помощью поперечного пережатия аорты) 1) 15 мин (3×5) вдыхания КГС (70% гелий, 30% кислород) перед ишемией — ПреК 2) 15 мин вдыхания КГС после ишемии — ПостК 3) ПреК + ПостК | 125 | Уровень тропонина и киназ, передающих сигналы | Значительных изменений в количестве тропонина и киназ по сравнению с контрольной группой не обнаружено | p=0,13 |
| K. Smit, и соавт. (2013) [41] | Helium induces preconditioning in human endothelium in vivo | Влияние ПреК гелием на эндотелиальную функцию 3 цикла: 5 мин вдыхания КГС (79% гелий, 21% кислород), 5 мин нормальное дыхание Ишемия-реперфузия сразу или через 24 ч | 58 | Ответ на введение ацетилхолина и нитропруссида натрия | Гелий снижает постишемическую эндотелиальную дисфункцию | p=0,581 (ишемия сразу) p=0,165 (ишемия через 24 ч) |
| E. Lucchinetti и соавт. (2009) [42] | Helium breathing provides modest antiinflammatory, but no endothelial protection against ischemia-reperfusion injury in humans in vivo | Влияние ПреК и ПостК гелием на эндотелиальную функцию (ишемия предплечья) 35 мин вдыхание КГС (50% гелий, 50% кислород) 15 мин перед ишемией, 15 мин во время ишемии и 5 мин после ишемии) | 8 | Веноокклюзионная плетизмография | Гелий не снижает постишемическую эндотелиальную дисфункцию | — |
Преимущества и недостатки использования КГС у пациентов с ишемией миокарда продемонстрированы в табл. 4.
Таблица 4. Преимущества и недостатки использования кислородно-гелиевых смесей у пациентов с ишемией миокарда
| Преимущества | Недостатки |
| Гелий имеет низкую плотность (0,178 кг/м3) и вязкость, схожую с вязкостью воздуха и кислородно-воздушных смесей, что обеспечивает ламинарность потока при вентиляции кислородно-гелиевыми смесями, улучшение вентиляции легких | Недостаточно изучены патофизиологические и клинические эффекты у пациентов с ишемией миокарда |
| Гелий — одноатомный газ и имеет высокую проникающую способность, вдыхание кислородно-гелиевой смеси ускоряет транспорт кислорода | Неизвестно соотношение выгод и затрат |
| Гелий — инертный химический элемент, который не вступает в химические и фармакологические взаимодействия в организме, является метаболически инертным, не вызывает аллергии, не токсичен и быстро элиминируется из организма | |
| Тепловое воздействие смеси вызывает возбуждение терморецепторов, что приводит к рефлекторному расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов, улучшению вентиляции и кровообращения | |
| Гелий проявляет нейропротективные и кардиопротективные свойства в исследованиях на животных |
Заключение
ИБС остается причиной высокой смертности во всем мире. Основной задачей современной медицины являются ранняя диагностика ИБС и своевременное начало терапии. Кроме традиционного хирургического лечения, используются консервативные методы.
В экспериментах с лабораторными животными ПреК и ПостК гелием демонстрируют положительное влияние на деятельность сердца после ишемии. Эффективность КГС в лечении пациентов не подтверждена достаточным количеством клинических исследований. Необходимо проводить дальнейшую работу в этом направлении для получения достоверных данных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.