Введение
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019), вызванная стремительным распространением вируса SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), продемонстрировала тесную связь между тяжестью течения инфекционного процесса и выраженностью эндотелиальной дисфункции [1]. Между тем многочисленные исследования по-прежнему направлены на понимание долгосрочных последствий инфекции, в том числе влияния COVID-19 на сосудистую систему.
Дисфункция эндотелия является как следствием, так и одним из важных элементов патофизиологического каскада, инициированного SARS-CoV-2, который активирует системное воспаление, изменение тонуса и проницаемости сосудистой стенки, а также смещение гемостаза в сторону коагуляции [1].
Исследование маркеров эндотелиальной функции — стабильных метаболитов оксида азота, нитрат- и нитрит-ионов (NOx), и эндотелина-1 (End-1), в контексте перенесенного COVID-19 может способствовать формированию новых представлений о механизмах развития сосудистых осложнений у пациентов после перенесенной инфекции. В этой связи изучение ассоциаций уровня NOx, End-1 в крови, клинических и морфофункциональных тестов, характеризующих жесткость сосудистой стенки, в зависимости от статуса IgG к SARS-CoV-2, представляется актуальной исследовательской задачей.
Материал и методы
Когорта пациентов. В настоящее исследование включено в общей сложности 168 условно здоровых пациентов мужского и женского пола в возрасте от 24 до 69 лет, которые субъективно считали себя здоровыми, не предъявляли жалоб и постоянно не получали медикаментозных препаратов, проходивших комплексное обследование на базе Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины (ФГБУ «НИМЦ ТПМ») в рамках научно-исследовательской работы, посвященной оценке сердечно-сосудистого континуума.
Критериями включения являлись: возраст старше 18 лет; отсутствие постоянного приема каких-либо лекарственных препаратов; отсутствие гемодинамически значимого стенозирования брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей; письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Из исследования исключались пациенты с верифицированной ишемической болезнью сердца, явлениями сердечной недостаточности, диагностированными неврологическими заболеваниями.
Все лица, включенные в настоящее исследование, проходили клиническое обследование, накануне которого участников просили исключать прием алкоголя, потребления продуктов с высоким содержанием нитратов (список предоставлялся) и тонизирующих напитков, а за 2 ч — курение.
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины Минздрава России», протокол №09-05/19.
Антропометрические, клинические и морфофункциональные параметры. Исследование включало оценку антропометрических показателей: массы тела, роста, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), индекс массы тела (ИМТ), уровень артериального давления (АД) с протоколированием систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления. Все измерения проводили с применением стандартных методов и приборов.
Жесткость сосудистой стенки оценивали методом объемной сфигмометрии (ОС), которую выполняли на приборе VaSera 1500N (Fukuda Denshi, Япония), справа и слева определяли сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardio-ankle vascular index, CAVI), лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ). CAVI отражает истинную жесткость сосудистой стенки и является расчетным показателем, в основе которого лежит значение жесткости β с учетом модифицированного уравнения Bramwell-Hill’s, устраняющего влияние на артериальную жесткость уровня АД в момент исследования. Значение SCAVI рассчитывали как среднеарифметическое CAVI справа и слева.
Наличие атеросклероза как клинического проявления эндотелиальной дисфункции оценивали с помощью ультразвукового дуплексного сканирование (ДС) брахиоцефальных артерий (БЦА) на аппарате iE33 (Philips, Нидерланды) с использованием линейного датчика. Исследовали общую сонную, наружную сонную и внутреннюю сонную артерии, определяли толщину комплекса «интима—медиа» (ТИМ). Также оценивали наличие атеросклеротических бляшек (АСБ) и степень стенозирования просвета.
Функциональную активность сосудистого эндотелия оценивали с помощью пробы поток-опосредованной вазодилатации (проба Целлермаера). Пациенту, находящемуся в горизонтальном положении, на правое предплечье накладывали манжету сфигмоманометра, затем после лоцирования плечевой артерии в продольном сечении на 2—10 см выше локтевого сгиба накачивали манжету до уровня на 30 мм рт.ст., превышающего нормальный уровень САД, и поддерживали компрессию в течение 3 мин, после чего осуществляли декомпрессию. Регистрацию диаметра артерии выполняли непосредственно до компрессии, затем сразу после снятия манжеты и далее через 60 с. Результат рассчитывали как отношение между диаметром плечевой артерии в состоянии покоя до выполнения компрессии и через 60 с после и выражался в процентном отношении. Пробу Целлермаера считали положительной при увеличении просвета артерии на 6% и более.
Лабораторная диагностика. Забор крови проводили натощак, после 12 ч периода голодания, из локтевой вены на стадии включения пациента в исследование. Сыворотку крови получали центрифугированием при 1000g, 20 мин, при температуре 4 °C, затем аликвотировали, пробы замораживали и хранили до проведения исследования.
Концентрации NOx определяли в сыворотке, депротеинизированной фильтрацией с помощью концентраторов Spin-X UF-5000 (Corning, Великобритания), как описано ранее [2]. Нитрат восстанавливали до нитрита хлоридом ванадия(III) (Sigma, США) и уровни NOx измеряли в ходе реакции Грисса, как описано ранее [2, 3]; CV <9%. End-1 измеряли с помощью набора для иммуноферментного анализа (Affymetrix Bioscience, США). Линейный диапазон анализа составлял от 0,5 до 10 фмоль/мл; CV <5%.
Определение IgG к SARS-CoV-2. Иммуноферментный анализ качественного определения антител IgG против SARS-CoV-2-S1 RBD проводили с использованием набора для иммуноферментного анализа (ИФА) E111-IVD против SARS-CoV-2 (Mediagnost, Германия). Образцы считали положительными при 5-кратном превышении порогового значения или если сигнал был выше оптической плотности 0,83. Пороговые значения были выбраны производителем таким образом, чтобы с большой вероятностью исключить ложноположительные результаты. Чувствительность анализа составляла 95,55%, специфичность — 98,36%; CV=10,6%.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакетов прикладных программ MedCalc v. 22.017 (MedCalc Software Ltd) и JMP Pro 17 (SAS). Для проверки распределения количественных показателей на нормальность применяли критерий Шапиро—Уилка. Показатели с распределением, отличным от нормального описывались в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Качественные признаки представлены в виде долей и частот выявления признака (%). Достоверность различия между изучаемыми группами для количественных переменных оценивали с помощью непараметрического критерия U Манна—Уитни, для качественных показателей — с помощью критерия χ2 Пирсона. Анализ взаимосвязей между количественными показателями проводили на основе коэффициента непараметрической ранговой корреляции по Спирмену. Тесноту связи классифицировали в соответствии со шкалой Чеддока. Для оценки связи между определенными факторами и позитивным результатом теста на IgG SARS-CoV-2 применяли модель бинарной логистической регрессии. Уровень значимости при проверке статистических гипотез был зафиксирован на уровне ошибки первого рода, не превышающей 5%.
Результаты
Когорту 168 пациентов разбили на группы с положительным статусом по антителам к SARS-CoV-2 (SARS+) (55 пациентов, медиана возраста 45,0 [40,0; 54,0] года) и отрицательным статусом (SARS−) (113 пациентов, медиана возраста 46,0 [40,0; 51,0] года). Клинико-антропометрические характеристики пациентов в исследуемых группах представлены в табл. 1. В группе SARS(+) доля женщин составила 49,1% (27 пациенток), что статистически значимо превышало долю женщин в группе SARS(−), в которой доля женщин составляла 17,1% (20 пациенток) (p<0,0001). По основным антропометрическим характеристикам обе группы были сопоставимы (p>0,05). Медианный риск по шкале оценки риска развития острых сердечно-сосудистых осложнений шкале (Systematic COronary Risk Evaluation, SCORE) в обеих группах составил 1%. Различия по риску по шкале SCORE между группами были статистически не значимы (p=0,1657). Сопоставимость групп по основным параметрам дает возможность с большей специфичностью оценить вклад перенесенного COVID-19 в эндотелиальную дисфункцию. Сведения о тяжести и сроках перенесенной новой коронавирусной инфекции в данной когорте были представлены ранее [4].
Таблица 1. Основные характеристики и объективный статус пациентов, включенных в исследование
| Показатель | SARS−, n=113 | SARS+, n=55 | p |
| Возраст, лет | 46,0 [40,0; 51,0] | 45,0 [40,0; 54,0] | 0,7090 |
| Мужчины, n (%) | 93 (82,3) | 28 (50,9) | <0,0001 |
| Женщины, n (%) | 20 (17,7) | 27 (49,1) | |
| Рост, см | 175,0 [170,0; 181,0] | 173,0 [165,0; 182,50] | 0,2000 |
| Масса тела, кг | 83,50 [74,0; 94,42] | 75,0 [64,15; 97,0] | 0,1657 |
| ИМТ | 27,44 [24,26; 30,93] | 25,60 [23,0; 29,85] | 0,3086 |
| ОТ, см | 97,0 [88,75; 105,0] | 91,0 [81,50; 107,50] | 0,1132 |
| ОБ, см | 103,0 [98,75; 109,0] | 105,0 [98,50; 110,0] | 0,3547 |
| САД, мм рт.ст. | 121,0 [115,0; 130,0] | 120,0 [110,0; 137,50] | 0,8422 |
| ДАД, мм рт.ст. | 80,0 [77,50; 85,0] | 80,0 [70,0; 90,0] | 0,5911 |
| ПАД, мм рт.ст. | 40,0 [35,0; 50,0] | 44,0 [35,50; 50,0] | 0,4485 |
| SCORE, % | 1,0 [1,0; 2,50] | 1,0 [1,0; 1,0] | 0,1657 |
Примечание. Количественные показатели представлены в виде Me [Q25; Q75]; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индексированная масса тела; ОБ — окружность бедер; ОТ — окружность талии; ПАД — пульсовое артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление; CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; SCORE — Systematic COronary Risk Evaluation.
Параметры, косвенно характеризующие функцию эндотелия и жесткость сосудистой стенки, представлены в табл. 2. Уровень ДАД на левой нижней конечности в группе SARS(−) был выше, по сравнению с группой SARS(+) (80,0 [71,25; 86,75] мм рт.ст против 75,0 [67,0; 82,0] мм рт.ст. соответственно; p=0,0385). При этом уровень ЛПИ слева и справа в группе SARS(+) оказался ниже по сравнению с группой SARS(−) (p=0,0023 и p=0,0038 соответственно). Величины индекс CAVI и SCAVI были сопоставимы в обеих группах (p>0,05).
Таблица 2. Данные OC в исследуемых группах
| Показатель | SARS−, n=113 | SARS+, n=55 | p |
| САД ПР, мм рт.ст. | 131,50 [123,25; 140,0] | 133,0 [119,25; 142,75] | 0,9609 |
| ДАД ПР, мм рт.ст. | 82,50 [77,0; 90,0] | 83,0 [75,0; 91,75] | 0,9623 |
| СрАД ПР, мм рт.ст. | 99,50 [93,0; 107,67] | 99,50 [90,0; 108,75] | 0,7106 |
| САД ЛР, мм рт.ст. | 129,0 [121,0; 139,75] | 129,50 [119,25; 141,50] | 0,8721 |
| ДАД ЛР, мм рт.ст. | 81,0 [75,0; 89,0] | 82,0 [73,25; 90,75] | 0,9606 |
| СрАД ЛР, мм рт.ст. | 98,33 [91,08; 104,0] | 98,33 [90,25; 108,42] | 0,8914 |
| САД ПН, мм рт.ст. | 144,0 [136,0; 158,0] | 143,0 [128,25; 155,0] | 0,2568 |
| ДАД ПН, мм рт.ст. | 77,0 [72,0; 84,0] | 74,0 [68,0; 82,50] | 0,0785 |
| СрАД ПН, мм рт.ст. | 100,50 [94,42; 111,75] | 99,83 [89,50; 108,58] | 0,2109 |
| САД ЛН, мм рт.ст. | 146,50 [132,25; 157,75] | 141,0 [127,0; 155,75] | 0,1214 |
| ДАД ЛН, мм рт.ст. | 80,0 [71,25; 86,75] | 75,0 [67,0; 82,0] | 0,0385 |
| СрАД ЛН, мм рт.ст. | 102,67 [94,0; 112,0] | 99,67 [91,0; 108,25] | 0,0889 |
| ЛПИ справа, мм рт.ст. | 1,10 [1,03; 1,15] | 1,05 [0,99; 1,10] | 0,0038 |
| ЛПИ слева, мм рт.ст. | 1,10 [1,03; 1,15] | 1,06 [1,01; 1,10] | 0,0023 |
| CAVI ПР | 6,90 [6,30; 7,80] | 7,25 [6,60; 7,80] | 0,2648 |
| CAVI ПР | 6,80 [6,22; 7,70] | 7,15 [6,50; 7,70] | 0,3480 |
| SCAVI | 6,82 [6,31; 7,74] | 7,25 [6,51; 7,82] | 0,2590 |
Примечание. Показатели представлены в виде Me [Q25; Q75]; CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; SCAVI — упрощенный сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЛН — левая нога; ЛР — левая рука; ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс; ПН — правая нога; ПР — правая рука; САД — систолическое артериальное давление; СрАД — среднее артериальное давление.
По данным ДС величина ТИМ в обеих группах была сопоставима (p>0,05). Оценку функциональной активности эндотелия выполняли у 52 пациентов из группы SARS(+) и у 111 пациентов из группы SARS(−) (табл. 3). При сравнительном анализе было показано, что более высокие показатели пробы Целлермаера свойственны группе SARS(+) по сравнению с группой SARS(−) (p=0,0409). Положительная проба регистрировались у 43 (82,7%) пациентов группы IgG-SARS(+) и у 75 пациентов (67,6%) группы IgG-SARS(−), различия между группами статистически были значимы (p=0,0441). При этом уровень End-1 у пациентов группы SARS(+) был ниже, чем в группе SARS(−) (1,64 [0,48; 2,35] пг/мл против 2,10 [1,54; 2,70] пг/мл соответственно; p=0,0078) (табл. 4).
Таблица 3. Результаты ультразвукового исследования брахиоцефальных артерий и оценки эндотелиальной функции на плечевой артерии
| Показатель | SARS−, n=113 | SARS+, n=55 | p |
| ТИМ ОСА справа, мм | 0,6 [0,5; 0,7] | 0,6 [0,5; 0,7] | 0,6612 |
| ТИМ ОСА слева, мм | 0,6 [0,5; 0,72] | 0,6 [0,5; 0,7] | 0,1271 |
| Проба Целлермаера*, % | 7,4 [4,8; 10,2] | 9,0 [6,65; 11,55] | 0,0409 |
| Положительная проба Целлермаера*, абс. (%) | 75 (67,6%) | 43 (82,7%) | 0,0441 |
Примечание. Количественные показатели представлены в виде Me [Q25; Q75]; * — пробу выполняли у 111 пациентов группы SARS(−) и 52 пациентов группы SARS(+); ТИМ — толщина комплекса «интима—медиа»; ОСА — общая сонная артерия.
Таблица 4. Результаты лабораторных исследований в изучаемых группах
| Показатель | SARS−, n=113 | SARS+, n=55) | p |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,70 [5,20; 6,0] | 5,34 [4,90; 6,19] | 0,1999 |
| ОХС, ммоль/л | 5,50 [4,90; 6,10] | 5,30 [4,45; 6,25] | 0,3282 |
| ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,30 [1,13; 1,58] | 1,40 [1,21; 1,66] | 0,2489 |
| ХС ЛПНП, ммоль/л | 3,35 [2,97; 4,07] | 3,25 [2,68; 3,97] | 0,4025 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,18 [0,86; 1,61] | 1,09 [0,78; 1,57] | 0,4573 |
| АЛТ, Ед/л | 21,0 [16,0; 30,75] | 18,0 [12,50; 30,0] | 0,1233 |
| АСТ, Ед/л | 19,0 [17,0; 23,0] | 19,0 [15,0; 22,0] | 0,1757 |
| Креатинин, мкмоль/л | 78,0 [70,0; 86,0] | 77,0 [66,0; 86,50] | 0,3031 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 5,90 [5,10; 6,60] | 5,20 [4,50; 6,55] | 0,0497 |
| Фибриноген, г/л | 3,40 [3,0; 3,70] | 3,50 [3,20; 3,70] | 0,0571 |
| СРБ, мг/л | 1,16 [0,53; 1,96] | 1,23 [0,54; 2,42] | 0,6505 |
| End-1, пг/мл | 2,10 [1,54; 2,70] | 1,64 [0,48; 2,35] | 0,0078 |
| NOx, µM | 24,12 [19,04; 34,55] | 23,21 [18,34; 29,73] | 0,4873 |
| NOx/End-1 | 12,70 [8,78; 17,73] | 15,48 [9,16; 124,08] | 0,0844 |
Примечание. Показатели представлены в виде Me [Q25; Q75]; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; СРБ — С-реактивный белок; End-1 — эндотелин-1; ОХС — общий холестерин; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; NOx — суммарная концентрация нитрат- и нитрит-ионов в сыворотке.
По остальным изученным биохимическим показателям значимых различий между группами не установлено (p>0,05) (см. табл. 4).
С целью выявления ассоциаций других параметров с концентрацией End-1 был проведен корреляционный анализ (табл. 5). Возраст пациентов в группе SARS(−) умеренно положительно коррелировал с уровнем End-1 (r=0,35; p<0,01) и отрицательно коррелировал с показателем NOx/End-1 (r= −0,20; p<0,05); в группе SARS(+) установлена положительная корреляция между возрастом и уровнем NOx (r=0,34; p<0,05).
Таблица 5. Корреляционный анализ зависимостей между клиническо-антропометрическими, биохимическими показателями и уровнем маркеров эндотелиальной функции (End-1, NOx, NOx/End-1) в группах пациентов с разным статусом IgG-SARS
| Показатель | Вся когорта | IgG-SARS− | IgG-SARS+ | ||||||
| End-1, pg/mL | NOx, µM | Nox/ End-1 | End-1, pg/mL | NOx, µM | Nox/ End-1 | End-1, pg/mL | NOx, µM | Nox/ End-1 | |
| Возраст | 0,35** | 0,17* | −0,21** | 0,35** | 0,06 | −0,2* | 0,31* | 0,34* | −0,17 |
| ИМТ | 0,41** | 0,17* | −0,26** | 0,34** | 0,08 | −0,19* | 0,46** | 0,31* | −0,33* |
| ОТ | 0,51** | 0,15 | −0,36** | 0,43** | 0,07 | −0,26** | 0,6** | 0,29* | −0,47** |
| SCORE, % | 0,43** | 0,14 | −0,25** | 0,39** | −0,01 | −0,24* | 0,48** | 0,43** | −0,24 |
| ЛПИ справа | 0,19* | 0,07 | −0,12 | 0,03 | −0,06 | −0,08 | 0,3* | 0,26 | −0,12 |
| ЛПИ слева | 0,12 | −0,02 | −0,14 | −0,07 | −0,18 | −0,11 | 0,27* | 0,25 | −0,11 |
| CAVI справа | 0,31** | 0,06 | −0,2** | 0,34** | 0,02 | −0,2* | 0,33* | 0,12 | −0,25 |
| CAVI слева | 0,31** | 0,05 | −0,21** | 0,33** | 0,03 | −0,21* | 0,32* | 0,09 | −0,26 |
| SCAVI | 0,3** | 0,05 | −0,21** | 0,34** | 0,03 | −0,21* | 0,31* | 0,08 | −0,25 |
| Мочевая кислота | 0,36** | 0,25** | −0,18* | 0,23* | 0,25** | −0,02 | 0,4** | 0,28* | −0,29* |
| Креатинин | 0,27** | 0,16* | −0,15 | 0,15 | 0,1 | −0,02 | 0,37** | 0,27* | −0,29* |
| Глюкоза | 0,4** | 0,12 | −0,27** | 0,24* | 0,1 | −0,07 | 0,55** | 0,13 | −0,5** |
Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01; ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс; CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; SCAVI — упрощенный сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; SCORE — Systematic COronary Risk Evaluation.
Также выявлена положительная умеренная связь между ИМТ и уровнем End-1 в группе SARS(−) (r=0,34; p<0,01). Аналогичные результаты получены и в группе SARS(+), однако сила связи оказалась несколько выше (r=0,46; p<0,01). Установлена прямая умеренная корреляция между ИМТ и NOx в группе SARS(+) (r=0,31; p<0,05), тогда как в группе SARS(−) корреляция между данными показателями была не значима. У пациентов группы SARS(+) коэффициент корреляции между NOx и уровнем риска согласно шкале SCORE составил r=0,43 (p<0,01), что указывает на наличие прямой связи средней силы между показателями, тогда как в группе SARS(−) связь была статистически не значима.
Уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови имели значимые положительные корреляции с End-1 и NOx как в группе SARS(−), так и в группе SARS(+). Мочевая кислота и креатинин имели значимые положительные корреляции с End-1 и NOx, особенно в группе SARS(−), что может отражать взаимосвязь почечной и эндотелиальной функции. Группа SARS(+) характеризовалась наличием статистически значимой обратной связи слабой силы между уровнем мочевой кислоты и отношением NOx/End-1, а также креатинина и NOx/End-1, тогда как в группе SARS(−) значимых связей между изученными показателями не выявлено (p>0,05). Противоположные результаты получены в результате анализа взаимосвязи между показателем CAVI и NOx/End-1. В группе SARS(−) отмечалось наличие слабой обратной, но статистически значимой корреляции, в то время как в группе SARS(+) данная связь оказалась не значимой (p>0,05) (табл. 5).
В результате проведенного регрессионного анализа у лиц с наличием IgG к SARS-CoV-2 установлены статистические тенденции к увеличению показателей CAVI и SCAVI по сравнению с лицами с отрицательным статусом по IgG к SARS-CoV-2: отношение шансов (ОШ) для CAVI слева 1,34 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,98—1,83; p=0,063; ОШ для CAVI справа 1,39 (95% ДИ 0,98—1,96; p=0,057); ОШ для SCAVI 1,37 (95% ДИ 0,98—1,92; p=0,06).
Таким образом, перенесенная новая коронавирусная инфекция среди практически здоровых индивидов была ассоциирована со снижением ДАД и ЛПИ, со сниженным уровнем End-1 и мочевой кислоты в сыворотке крови при одновременном повышении жесткости сосудистой стенки, выраженной в индексах CAVI и SCAVI, а также в доле лиц с положительной пробой Целлермаера. Группу с перенесенной коронавирусной инфекцией отличало наличие ассоциаций не только между маркером эндотелиальной функции (NOx) и такими параметрами, как возраст, ИМТ, ОТ, уровень креатинина и индекс SCORE, но и между отношением NOx/End-1 и такими параметрами, как мочевая кислота, креатинин и глюкоза. Наряду с этим в данной группе не выявлены ассоциации между NOx/End-1 и такими параметрами, как CAVI справа и слева и SCAVI, которые наблюдались в группе с отрицательным SARS-статусом.
Обсуждение
End-1 и NO являются медиаторами, определяющими сосудистый гомеостаз, и нарушение их баланса связано с развитием дисфункции эндотелия, лежащей в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень экспрессии End-1 и NO играет определяющую роль в нарушении тонуса сосудов и ригидности сосудистой стенки [5—8]. Сосудосуживающий эффект End-1 и множества других вазоконстрикторов уравновешивается мощными вазодилататорными свойствами NO. Состояния, сопровождающиеся снижением биодоступности NO или повышением активности End-1, могут привести к увеличению сосудистой жесткости и потенциальному росту сердечно-сосудистого риска [7, 8]. Согласно нашим данным, перенесенный COVID-19 среди практически здоровых индивидов был ассоциирован со снижением ДАД и ЛПИ при одновременном повышении жесткости стенки сосуда, выраженной в индексах CAVI и SCAVI, а также в доле лиц с положительной пробой Целлермаера. При этом отмечали сниженный уровень End-1 и мочевой кислоты в сыворотке крови лиц с положительным SARS-статусом, по сравнению группой лиц с отрицательным статусом. G. Abraham и соавт. указывают на наличие прямой корреляции между уровнем экспрессии End-1 и тяжестью течения COVID-19 [8], а в отчете L. Willems и соавт. указывается на сохранение повышенного уровня End-1 у пациентов, перенесших COVID-19, через 3 мес после исчезновения симптомов заболевания [9]. Изменение уровня End-1 может модулировать индивидуальные реакции на инфекцию как в остром, так и в отдаленном периоде [10]. Согласно нашим данным, уровни End-1, ДАД и ЛПИ в группе лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию, были снижены. Возможно, благодаря такой компенсаторной реакции организма, приводящей к снижению End-1, никто из участников исследования не ощущал выраженных последствий заболевания [4]. Необходимо отметить, что участниками исследования были практически здоровые лица.
Группу с перенесенным COVID-19 отличало наличие ассоциаций между маркером эндотелиальной функции (NOx) и такими параметрами, как возраст, ИМТ, ОТ, креатинин и индекс SCORE. В отличие от результатов, полученных P. Dominic и соавт., в которых было показано значительное снижение уровня метаболитов оксида азота и биодоступности NO у пациентов с COVID-19 [5], проведенный нами анализ не выявил различий в уровне NOx между группами с положительным и отрицательным SARS-статусом. Возможно, это связано с тем же обстоятельством, что все участники были практически здоровы, и поэтому взаимосвязи между этими параметрами не было обнаружено, в то время как корреляции между биодоступностью оксида азота и тяжестью течения инфекции были показаны у госпитализированных пациентов в другом исследовании [8]. В пользу нашей гипотезы, постулирующей связь отсутствия различий в уровне NOx между группами с тем, что все участники исследования — практически здоровые лица, свидетельствуют результаты исследования, в которых была показана связь между высоким уровнем нитратов в сыворотке крови и смертностью у пациентов с COVID-19 [11]. Возможно, подобная взаимосвязь может быть выявлена при более тяжелом течении заболевания.
Отношение End-1/NOx использовали в качестве суррогатного маркера баланса между вазодилататорными и вазоконстрикторными медиаторами [12]. В группе с перенесенной новой коронавирусной инфекцией были выявлены обратные корреляции между отношением NOx/End-1 и такими параметрами, как мочевая кислота, креатин и глюкоза, что свидетельствует о том, что дисбаланс эндотелиальных маркеров затрагивает системы организма, отвечающие за синтез указанных веществ.
Заключение
В результате проведенного исследования было показано, что перенесенная новая коронавирусная инфекция среди практически здоровых лиц, не имеющих жалоб на последствия заболевания, была ассоциирована с возможными компенсаторными реакциями организма, позволившими достаточно эффективно справиться с заболеванием, несмотря на наличие признаков повышения жесткости сосудистой стенки у перенесших COVID-19. Возможно, повышенная жесткость сосудистой стенки компенсировалась снижением ДАД при снижении уровня End-1 в сыворотке крови. У лиц, перенесших COVID-19, были выявлены прямые ассоциации между 12 исследуемыми параметрами и End-1 и большей частью из этих параметров и NOx по сравнению с группой с отрицательным статусом по заболеванию, демонстрировавшей меньшее количество ассоциаций между End-1 и NOx и изучаемыми параметрами (табл. 5). Отдельно необходимо выделить креатинин, маркер скорости клубочковой фильтрации почек, уровень которого коррелировал с маркерами эндотелиальной функции (End-1 и NOx) лишь только в группе с положительным SARS-статусом. Это свидетельствует о воздействии заболевания не только на эндотелиальную функцию сосудов, но и на функцию почек.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Гуманова Н.Г.; сбор и обработка материала — Королев А.И., Горшков А.Ю., Богданова Н.Л.; статистическая обработка данных — Чащин М.Г., Гуманова Н.Г.; написание текста — Чащин М.Г.; научное редактирование — Гуманова Н.Г.
Исследование выполнено при поддержке Гранта РНФ №23-25-00025.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.