Введение
Избыточная масса тела (МТ) и ожирение являются факторами, предрасполагающими к увеличению выработки мочевой кислоты (МК) за счет повышения активности ксантиноксидазы в жировой ткани [1], что приводит к снижению ее почечного клиренса [2].
Связь между ожирением и повышенным риском гипер-урикемии продемонстрирована в многочисленных исследованиях [3]. МТ неизменно считается ключевым фактором, определяющим уровень уратов в сыворотке крови [4], а ее снижение может снизить риск развития подагры [5]. Исследование, проведенное в 2019 г. с участием более 5000 пациентов, показало, что через 3 мес после бариатрической операции снижение уровня уратов в сыворотке крови в среднем составило 0,73 мг/дл, а через 3 года после операции — 1,91 мг/дл [6]. Кроме того, распространенность абдоминального ожирения выше у пациентов с подагрой по сравнению с пациентами без этого заболевания [7], а риск развития подагры увеличивается при наличии ожирения [5].
Уровень МК в сыворотке крови считается одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Гиперурикемия провоцирует окислительный стресс в результате ингибирования выработки оксида азота, эндотелиальную дисфункцию вследствие отложения МК в стенках сосудов, которая индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток и активацию ренин-ангиотензиновой системы [9]. Кроме того, гиперурикемия приводит к активации окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуя тем самым развитию атеросклероза и его осложнений [10]. Гиперурикемия также усиливает воспаление в стенке артерий и повышает их жесткость, что обусловливает развитие артериальной гипертензии, индукцию стресса эндоплазматического ретикулума [8], а также формирование эндотелиальной дисфункции [11].
Таким образом, уровень МК в сыворотке крови может служить биологическим маркером для прогностической оценки сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов с избыточной МТ и ожирением, обеспечивая стратификацию риска и предоставляя ценную клиническую информацию. Однако точная степень и механизмы влияния уровней МК на жесткость сосудистой стенки еще полностью не известны [12].
Цель исследования — оценить состояние сосудистой стенки и уровень МК у мужчин с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском в зависимости от индекса массы тела (ИМТ).
Материал и методы
Объекты исследования. Анализируемая группа формировалась в рамках проспективного научного исследования «Сердечно-сосудистый континуум у мужского населения Москвы». Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России. Все участники дали письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
В исследование включены 333 мужчины в возрасте от 25 до 69 (44 [37; 49]) лет с нормальным уровнем артериального давления (АД), которые при офисном измерении имели значения систолического АД (САД) <140 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) <90 мм рт.ст., а по данным суточного мониторирования уровня АД (СМАД) — среднесуточные САД <130 мм рт.ст. и ДАД <80 мм рт.ст.
Все мужчины субъективно считали себя абсолютно здоровыми, не предъявляли никаких жалоб, не принимали медикаментозных препаратов на постоянной основе.
Дизайн исследования
В зависимости от ИМТ пациенты разделены на 3 группы:
1-я группа — 52 пациента с нормальным ИМТ;
2-я группа — 185 пациентов с избыточной МТ;
3-я группа — 96 пациентов с ожирением I—III степени.
В зависимости от уровня МК пациенты 2-й и 3-й групп распределены в подгруппы: подгруппы 2а и 2б — 149 и 36 пациентов с уровнем МК ≤7,2 и >7,2 мг/дл; подгруппы 3а и 3б — 57 и 39 пациентов с уровнем МК ≤7,2 и >7,2 мг/дл. В связи с тем, что среди пациентов 1-й группы отсутствовали лица с уровнем МК >7,2 мг/дл, они не разделены на подгруппы. На рис. 1 представлен дизайн исследования.
Рис. 1. Дизайн исследования.
ИМТ — индекс массы тела; МК — мочевая кислота.
Накануне исследования исключался прием алкоголя, за 4—6 ч до начала — прием тонизирующих напитков (чай, кофе и др.), за 2 ч — курение. Комплекс обследований начинался натощак в 9:00 утра в следующей последовательности: 1) осмотр, антропометрия (МТ, рост, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет ИМТ по формуле Кетле); 2) фотоплетизмографии (ФПГ) на указательном пальце левой кисти; 3) объемная сфигмография (ОС); 4) забор венозной крови для лабораторных исследований; 5) СМАД.
Критериями невключения в исследование являлись: наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярной болезни, сахарного диабета, реваскуляризации в любом сосудистом бассейне; хроническая болезнь почек III—V стадии (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2); повышение уровня печеночных трансаминаз >3 значений верхней границы нормы; признаки семейной гиперхолестеринемии (в частности, уровень общего холестерина (ХС) >8 ммоль/л и/или ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л,); наличие гипертрофии миокарда левого желудочка с индексом массы миокарда >115 г/м2; патология клапанов сердца (стеноз, недостаточность умеренной и тяжелой степени); нарушение систолической функции миокарда со снижением фракции выброса <50%; наличие атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (БЦА) или бедренных артерий >25%.
ФПГ. В основу метода ФПГ «на просвет» заложена регистрация пульсовой волны (ПВ) объема с помощью оптического датчика, который устанавливается на ногтевой фаланге пальцев конечностей. Использовался программно-аппаратный комплекс Ангиоскан-01 (ООО «Ангиоскан», Россия). В приборе в качестве источников излучения применяются светодиоды с двумя длинами волн в ближней инфракрасной области спектра (680 и 870 нм), что позволяет фотонам проходить через всю толщу ногтевой фаланги пальца и захватывать более крупные артериолы, в которых доминирует нейрогенный механизм регуляции вазомоторной активности. Оптический датчик устанавливался на концевую фалангу указательного пальца левой кисти.
По результатам контурного анализа ПВ на протяжении 10 мин определялись следующие параметры:
— Alp75 (augmentation index) (%) — расчетный индекс аугментации, корригированный по частоте сердечных сокращений 75 уд./мин, который характеризует вклад давления отраженной ПВ в пульсовое АД;
— VA (vascular aging) (годы) — возраст сосудистой системы;
— SpO2 (%) — сатурация (насыщение) крови кислородом;
— SI (stiffness index) — индекс жесткости (м/с) — расчетный показатель, отражающий среднюю скорость распространения ПВ по крупным эластическим сосудам;
— RI (reflection index) — индекс отражения (%) — расчетный параметр, используемый для оценки вклада отраженного компонента в ПВ и характеризующий тонус гладкомышечных клеток терминальных мышечных артерий и распределительных артериол;
— PD (мс) — длительность ПВ;
— ED (ejection duration) (мс) — продолжительность систолы;
— Spa (мм рт.ст.) — центральное систолическое давление, показатель, соответствующий уровню кровяного давления в проксимальном отделе аорты и БЦА.
ОС проводили на приборе VaSera-1500N («Fukuda Denshi Co., Ltd.», Япония). Данная методика основана на осциллометрическом методе измерения уровня АД на плечах и лодыжках, регистрации ПВ (на сонной, бедренной артериях и артериях четырех конечностей), электрокардиограммы и фонокардиограммы. CAVI — показатель жесткости сосудистой стенки магистральных артерий, рассчитываемый по параметру жесткости β с учетом модифицированного уравнения Bramwell—Hill’s, нивелирующего влияние на артериальную жесткость уровня АД в момент исследования, в связи с этим CAVI отражает истинную жесткость сосудистой стенки [13]. Определяли индекс CAVI (cardio-ankle vascular index, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) как среднее значение между CAVI справа и слева.
СМАД. СМАД осуществляли в амбулаторных условиях с использованием аппарата BpLab (ООО «Петр Телегин», Россия) после проведения всех этапов обследования (начало мониторинга в 11:00—12:00). Манжету тонометра располагали на левом плече. Интервал измерения уровня АД в активное время суток составлял 20 мин, в ночные часы — 40 мин.
Статистический анализ. Статистическую обработку выполняли с помощью программы Statistica 23.0 («StatSoft Inc.», США). Для оценки вида распределения признака использовали критерий Шапиро—Уилка. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов (Me [Q25; Q75]). Для определения различий показателей между группами использовали критерий Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Выявлено, что, вне зависимости от ИМТ, мужчины сопоставимы по возрасту (p>0,05). У лиц с ожирением ИМТ, ОТ, ОБ, а также уровни САД и ДАД были статистически значимо выше по сравнению с мужчинами как с нормальной (p<0,001), так и с избыточной МТ (p<0,001) (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп
| Параметр | 1-я группа (n=52) | 2-я группа (n=185) | 3-я групп (n=96) | p |
| Возраст, годы | 40,5 [33; 49] | 44 [37; 49] | 44 [38; 50] | 1/2=0,141 1/3=0,139 2/3=0,295 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 22,15 [20,95; 23,05] | 26,8 [25,3; 28,1] | 32,15 [31; 34] | 1/2<0,001 1/3<0,001 2/3<0,001 |
| Окружность талии, см | 84,5 [81; 89] | 96 [91; 101] | 110 [106; 115] | 1/2<0,001 1/3<0,001 2/3<0,001 |
| Окружность бедер, см | 97,5 [93,5; 100] | 103 [100; 107] | 112 [109; 116] | 1/2<0,001 1/3<0,001 2/3<0,001 |
| Офисное артериальное давление | ||||
| систолическое, мм рт.ст. | 120 [110; 131] | 127,5 [120; 134] | 135 [130; 142] | 1/2=0,010 1/3<0,001 2/3<0,001 |
| диастолическое, мм рт.ст. | 80 [80; 90] | 80 [80; 90] | 90 [80; 94] | 1/2<0,001 1/3<0,001 2/3<0,001 |
Выявлено, что уровень МК у пациентов с нормальной МТ был статистически значимо ниже по сравнению с пациентами с избыточной МТ (5,6 [4,85; 6,2] и 6,0 [5,5; 6,9] мг/дл соответственно; p<0,001), а у пациентов с избыточной МТ — ниже по сравнению с пациентами с ожирением (p<0,001), у которых уровень МК составил 7,05 [6,25; 7,9] мг/дл (рис. 2).
Рис. 2. Уровень мочевой кислоты у обследованных лиц.
У пациентов группы с избыточной МТ не было статистически значимых различий по анализируемым клиническим и антропометрическим параметрам, тогда как у пациентов группы с ожирением, пациентов с гиперурикемией ОТ была статистически значимо больше по сравнению с пациентами с ожирением и нормальным уровнем МК (p=0,026) (табл. 2).
Таблица 2. Клиническая характеристика исследуемых подгрупп
| Параметр | Избыточная масса тела (n=185) | Ожирение (n=96) | ||||
| уровень МК ≤7,2 (n=149) | уровень МК >7,2 (n=36) | p | уровень МК ≤7,2 (n=57) | уровень МК >7,2 (n=39) | p | |
| Возраст, годы | 44 [38; 49] | 43 [36; 48] | 0,213 | 46,5 [38,5; 52] | 42 [39; 49] | 0,145 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 26,5 [25,3; 28] | 27,25 [26,15; 28,6] | 0,063 | 32,05 [31; 33,3] | 32,7 [31,3; 34,4] | 0,338 |
| Окружность талии, см | 95 [91; 101] | 97,5 [93,5; 102] | 0,129 | 108,5 [105; 114] | 111 [108; 115] | 0,026 |
| Окружность бедер, см | 103 [100; 106] | 104 [102; 107,5] | 0,242 | 111 [109; 115] | 112,5 [111; 118] | 0,106 |
| Офисное артериальное давление | ||||||
| систолическое, мм рт.ст. | 126 [117; 134] | 130 [121; 135] | 0,241 | 131 [127,5; 141] | 140 [130; 148] | 0,346 |
| диастолическое, мм рт.ст. | 80 [80; 90] | 81 [80; 90] | 0,646 | 90 [80; 92] | 90 [80; 94] | 0,979 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: МК — мочевая кислота.
Мужчины с ожирением (3-я группа) имели больший SI (скорость распространения ПВ) терминальных мышечных артерий и распределительных артериол, а также большие значения CAVI (жесткость мышечно-эластических артерий) и САД в аорте и БЦА относительно мужчин с избыточной МТ. Кроме того, по мере увеличения МТ у мужчин снижалась сатурация и увеличивалась PD, что способствовало статистически значимым различиям между тремя анализируемыми группами по данным показателям. ED у мужчин с нормальной МТ была статистически значимо ниже по сравнению с мужчинами с избыточной МТ и ожирением (табл. 3).
Таблица 3. Результаты фотоплетизмографии и объемной сфигмографии в исследуемых группах
| Параметр | 1-я группа (n=52) | 2-я группа (n=185) | 3-я группа (n=96) | p |
| Индекс аугментации (Alp75), % | –2,85 [–12,7; 5,8] | 0,3 [–9,65; 9,9] | 1,45 [–10,10; 8,9] | 1/2=0,340 1/3=0,280 2/3=0,657 |
| Возраст сосудистой стенки (VA), годы | 45 [39; 49,5] | 45 [38; 52,5] | 46 [39; 52] | 1/2 =0,231 1/3=0,470 2/3=0,680 |
| Сатурация (SpO2), % | 96,2 [95,7; 97,2] | 95,6 [94,6; 96,4] | 94,85 [93,6; 96] | 1/2 <0,001 1/3<0,001 2/3=0,001 |
| Индекс жесткости (SI), м/с | 7,4 [6,9; 7,95] | 7,5 [7,1; 7,9] | 7,6 [7,2; 8,4] | 1/2 =0,477 1/3=0,058 2/3=0,050 |
| Индекс отражения (RI), % | 30,95 [23,5; 39,5] | 34,7 [26,4; 44,0] | 33,6 [27,6; 42,6] | 1/2=0,155 1/3=0,248 2/3=0,877 |
| Продолжительность систолы (ED), мс | 32 [29,5; 34,5] | 34 [31; 36] | 34,5 [33; 37] | 1/2=0,029 1/3<0,001 2/3=0,239 |
| Длительность пульсовой волны (PD), мс | 871 [800; 978] | 919 [841; 1010] | 1006 [916,5; 1087] | 1/2<0,001 1/3<0,001 2/3=0,007 |
| Систолическое давление в аорте и БЦА (Spa), мм рт.ст. | 120 [115; 127] | 120 [115; 130] | 123,5 [117; 135] | 1/2=0,865 1/3=0,066 2/3=0,008 |
| Индекс CAVI | 6,65 [6,1; 7,6] | 6,9 [6,2; 7,5] | 6,73 [5,85; 7,45] | 1/2=0,415 1/3=0,477 2/3=0,050 |
Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь SpO2 с ИМТ (r= –0,496; p<0,01), ОТ (r= –0,496; p<0,01), ОБ (r= –0,510; p<0,01), а также с уровнем ДАД (r= –0,367; p<0,05). Корреляция с другими показателями ФПГ и анализируемыми клиническими и антропометрическими параметрами отсутствовала.
На следующем этапе мы проанализировали показатели ФПГ у пациентов с избыточной МТ и ожирением в зависимости от уровня МК (табл. 4). Нами не выявлены различия внутри анализируемых подгрупп по параметрам ФПГ (p>0,05).
Таблица 4. Результаты фотоплетизмографии и объемной сфигмографии в исследуемых группах в зависимости от индекса массы тела
| Параметр | Избыточная масса тела (n=185) | Ожирение (n=96) | ||||
| уровень МК ≤7,2 (n=149) | уровень МК >7,2 (n=36) | p | уровень МК ≤7,2 (n=57) | уровень МК >7,2 (n=39) | p | |
| Индекс аугментации (Alp75), % | 0,9 [–10,4; 11,5] | –3,2 [–7,9; 7,5] | 0,290 | 4,6 [–12,8; 11,0] | –2,9 [–9,2; 7,1] | 0,274 |
| Возраст сосудистой стенки (VA), годы | 45,5 [38; 52,5] | 45 [38,5; 52,5] | 0,863 | 46,5 [38,5; 54] | 45 [38,5; 54] | 0,548 |
| Сатурация (SpOa), % | 95,7 [94,6; 96,5] | 95,5 [94,4; 96] | 0,498 | 94,7 [93,3; 96,2] | 94,9 [93,9; 95,8] | 0,876 |
| Индекс жесткости (SI), м/с | 7,5 [7,0; 7,9] | 7,5 [7,2; 8,0] | 0,585 | 7,75 [7,2; 8,4] | 7,6 [7,2; 8,15] | 0,688 |
| Индекс отражения (RI), % | 35 [26,6; 45,0] | 33 [25,7; 42,1] | 0,416 | 33,6 [28,3; 42,6] | 32,6 [27,1; 42,4] | 0,669 |
| Продолжительность систолы (ED), мс | 34 [31; 36] | 33 [31; 37] | 0,705 | 35,5 [33; 37] | 34 [32; 37] | 0,414 |
| Длительность пульсовой волны (PD), мс | 915 [848; 1007] | 927 [817; 1017] | 0,748 | 858,5 [793; 969] | 900,5 [809,5; 996] | 0,488 |
| Систолическое давление в аорте и БЦА (Spa), мм рт.ст. | 120 [115; 130] | 119 [115; 127] | 0,918 | 124,5 [118; 135] | 120 [117; 137,5] | 0,880 |
| Индекс CAVI | 6,85 [6,2; 7,45] | 7,2 [6,25; 8,08] | 0,332 | 6,85 [6,1; 7,75] | 6,6 [5,7; 7,2] | 0,122 |
Обсуждение
Сывороточная МК является конечным продуктом пуринового метаболизма, и часть ее выводится почками с мочой [14]. МК провоцирует выработку активных форм кислорода и ангиотензина II, которые способствуют старению эндотелиоцитов и развитию атеросклероза [15]. Увеличение содержания МК в сыворотке крови может способствовать воспалению в стенке сосудов, окислительному стрессу, повышенному уровню активности ренин-ангиотензиновой системы и снижению скорости клубочковой фильтрации за счет увеличения сопротивления почечных сосудов вследствие повреждения эндотелиальных клеток [15].
В проведенном нами исследовании выявлена взаимосвязь повышенного уровня МК не только с ИМТ, но и с такими антропометрическими показателями, как ОТ и ОБ, что согласуется с данными других исследований. Так, в исследовании S. Takahashi и соавт. (1997) выявили положительную корреляцию между висцеральным ожирением, количественно определяемым площадью висцерального жира (ПВЖ) и метаболизмом МК. Интересно, что ПВЖ продемонстрировала более сильную связь с повышенным уровнем МК, чем с ИМТ, что указывает на потенциальное негативное влияние висцерального ожирения на уровень МК в сыворотке крови [16]. Подобным образом F. Matsuura и соавт. (1998) выявили влияние накопления висцерального жира на гиперурикемию, подчеркнув значение ПВЖ перед ИМТ как способствующего фактора [17]. В подтверждение этих результатов поперечное исследование, проведенное в Японии, показало, что центральное ожирение, особенно у людей с нормальной МТ и висцеральным ожирением, обнаруживает связь с гиперурикемией как у мужчин, так и у женщин [18]. Исследование Z. Huang и соавт. (2019) показало, что отношение объема талии к росту, показатель центрального ожирения, превосходит ИМТ в качестве независимого предиктора гиперурикемии [19]. Эти результаты также подтверждены в корейском перекрестном исследовании с участием 699 пациентов с сахарным диабетом [20]. Эти данные согласуются с результатами настоящего исследования, вместе с тем крайне важно отметить необходимость дополнительного изучения основных механизмов связи ожирения и гиперурикемии.
Анализ жесткости сосудистой стенки с помощью ФПГ выявил, что при ожирении у мужчин наблюдается более высокий SI, большие значения CAVI, PD и САД в аорте и БЦА, а также более низкие показатели сатурации. Однако анализ данных показателей в зависимости от уровня МК не выявил значимых различий, что может быть связано с тем, что повышение уровня МК является более ранним маркером изменения жесткости сосудистой стенки. А так как в проведенном исследовании приняли участие условно здоровые мужчины, жесткость сосудистой стенки не зависела от уровня МК. В других исследованиях данные о жесткости сосудистой стенки в зависимости от уровня МК различались, что может быть связано с особенностью выборки. В исследовании H. Liu и соавт. (2018) у лиц с более высоким уровнем МК отмечался риск более высокой скорости каротидно-феморальной пульсовой волны (cfPWV), а также тенденция к более высокому CAVI. Однако уровень МК в сыворотке крови не коррелировал с толщиной интимы-медии сонных артерий [1]. В исследовании, проведенном в Японии, в котором приняли участие 27 360 здоровых людей, выявлена значительная положительная корреляция между уровнем сывороточной МК и CAVI у лиц обоих полов, даже несмотря на то, что уровни МК, связанные с увеличением CAVI, были ниже у женщин, чем у мужчин [21].
Заключение
Избыточная МТ и ожирение у мужчин способствуют снижению эластичности сосудистой стенки, что повышает риск развития сердечно-сосудистых событий. Вероятно, увеличение уровня МК, наблюдаемое у мужчин с избыточной МТ и ожирением, играет важную роль в развитии сосудистой дисфункции. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения возможных факторов, определяющих взаимосвязь между уровнем МК и жесткостью артериальной стенки в рамках оценки сердечно-сосудистого риска и ранней профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.А. Федорович, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — А.И. Королев, А.А. Федорович, А.Ю. Горшков, А.У. Гебекова, А.В. Стрелкова; статистическая обработка данных — В.А. Дадаева, А.А. Федорович, А.У. Гебекова; написание текста — В.А. Дадаева, А.И. Королев; редактирование — О.М. Драпкина.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.