Введение
Язвенный колит (ЯК) — хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки. Следует отметить, что максимальные показатели заболеваемости зафиксированы в странах Европы (24,3 на 100 000 населения) и в Северной Америке (19,2 на 100 000 населения), в Азии в последнее время заболеваемость и распространенность ЯК также стали увеличиваться [1], что объясняется «вестернизацией» образа жизни и питания [2, 3]. Эффективная стратегия терапии больных ЯК [4] привела к существенному патоморфозу заболевания: увеличению продолжительности жизни больных [5]; снижению частоты тяжелых обострений и осложнений, ассоциированных с высоким риском летальности [6]; формированию нового типа ассоциативной мультиморбидности у больных ЯК с возрастанием доли пациентов с метаболическим синдромом и кардиоваскулярной патологией [7, 8].
Отдельное направление научных исследований [9] нацелено на изучение механизмов формирования сердечно-сосудистых событий у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Это нашло отражение в современных клинических рекомендациях [10, 11], эксперты считают необходимым обратить внимание на новый тип коморбидности у пациентов с ЯК, проанализировать причины его появления, выяснить механизмы развития и разработать профилактические меры [12]. Накапливаются данные о том, что традиционные факторы кардиоваскулярного риска имеют меньшую распространенность среди пациентов с ЯК [13]. Становится понятным, что в формировании атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных ЯК играет роль системное хроническое воспаление [14]. Обсуждается вклад изменения проницаемости эпителиально-эндотелиального барьера, разнообразия микробиоты кишечника и связанный с этим экспрессируемый ими профиль проатерогенных метаболитов [15]. Помимо этого в исследованиях показано, что у пациентов с ЯК чаще встречается избыточная масса тела и ожирение [16, 17], что приводит к необходимости обследования для выявления инсулинорезистентности (ИР).
Цель исследования — изучить вклад ИР в развитие ССЗ у больных ЯК.
Материал и методы
Дизайн исследования — одноцентровое обсервационное кросс-секционное исследование «случай—контроль».
Исследование проведено на базе БУЗОО «Областная клиническая больница» и Академическом медицинском центре ФГБОУ ВО «ОмГМУ» Минздрава России. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ОмГМУ» Минздрава России (протокол заседания № 97 от 12.10.2017), все участники подписали информированное добровольное согласие.
Для достижения поставленной цели сформирована исследуемая когорта: 1-я (основная группа, n=17) — больные ЯК с АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС); 2-я (группа сравнения, n=63) — больные ЯК без ССЗ; 3-я (группа сравнения, n=20) — пациенты с АГ и ИБС; 4-я (группа контроля, n=20) представлена здоровыми участниками. Все больные ЯК наблюдались в указанных лечебных учреждениях в 2020—2023 гг. Диагноз ЯК устанавливали на основании клинических данных, результатов лабораторного, инструментального и гистологического исследования; ведение и лечение больных осуществлялось согласно клиническим рекомендациям [18]. Критерии включения больных ЯК в исследование: наличие установленного диагноза ЯК, возраст 18 лет и старше, подписанное информированное добровольное согласие. Критерии исключения: отказ/отсутствие возможности дать информированное добровольное согласие, участие в клиническом исследовании незарегистрированных лекарственных препаратов, возраст моложе 18 лет, сахарный диабет 1-го типа, беременность, колэктомия, дивертикулярная болезнь толстой кишки, онкологические заболевания, инфекционный колит. Распределение больных ЯК в зависимости от характеристик заболевания и сопутствующей патологии представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение пациентов с язвенным колитом в зависимости от характеристики основного заболевания
| Критерий | Все пациенты с ЯК, n=80, n (%) | Группа 1-я, n=17, n (% от общего числа пациентов с ЯК) | Группа 2-я, n=63, n (% от общего числа пациентов с ЯК) |
| Течение заболевания: | |||
| острое | 16 (20) | 2 (2,5) | 14 (17,5) |
| хроническое рецидивирующее | 45 (56) | 10 (12,5) | 35 (43,5) |
| хроническое непрерывное | 19 (24) | 5 (6,25) | 14 (17,75) |
| Степень тяжести текущей атаки по классификации Truelove—Witts: | |||
| легкая | 18 (22,5) | 3 (3,75) | 15 (18,75) |
| среднетяжелая | 37 (46,25) | 11 (13,75) | 26 (32,5) |
| тяжелая | 19 (23,75) | 3 (3,75) | 16 (20) |
| Ремиссия | 6 (7,5) | 1 (1,25) | 5 (6,25) |
| Протяженность макроскопического поражения при эндоскопическом исследовании толстой кишки (Монреальская классификация): | |||
| тотальная | 45 (56,25) | 10 (12,5) | 35 (43,75) |
| левосторонняя | 29 (36,25) | 7 (8,75) | 22 (27,5) |
| Проктит | 6 (7,5) | 0 (0) | 6 (7,5) |
3-я группа состояла из 20 участников с ССЗ, которые впервые обратились за медицинской помощью в связи с появлением патогномоничных жалоб. Диагноз АГ и стабильная ИБС установлены на основании Клинических рекомендаций Российского кардиологического общества «Артериальная гипертензия у взрослых», 2020 г. [19] и «Стабильная ишемическая болезнь сердца», 2020 г. [20]. Критерии исключения соответствуют критериям основной группы.
4-я группа представлена 20 здоровыми участниками. Критерии исключения соответствуют критериям основной группы, дополнены заболеваниями, установленными во время прохождения диспансеризации.
Участники исследования обследованы по единому протоколу: опрос, объективное обследование, изучение и заполнение медицинской документации. Исследованы антропометрические показатели (рост и масса тела), индекс массы тела (ИМТ) по формуле: вес (кг)/рост (м2); при ИМТ≥30 кг/м2 диагностировали общее ожирение (ВНОК, 2009). С помощью динамометрии определяли наличие или отсутствие динапении. Динапенией считалась сила кистевого хвата, измеряемая в ньютонах: менее 16H — у женщин, 27H — у мужчин [21]. ИР оценивали по показателю HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) по формуле:
HOMA-IR=инсулин натощак, мкЕд/мл× ×гликемия натощак, ммоль/л/22,5.
Наличие ИР констатировали при значении HOMA-IR более 2,7.
Оценка показателей состава крови включала исследования: уровень гомоцистеина и соединений, продуцируемых эндотелием — E-селектина, VCAM-1, ICAM-1; содержание общего холестерина (ОХ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ); показателей, ассоциированных с системным воспалением (C-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли (ФНО)-α); показателей углеводного обмена (глюкоза крови натощак, инсулин, C-пептид); содержания гормонов жировой ткани (адипокины) — лептин, адипонектин, а также растворимых рецепторов лептина (РРЛ).
Исследование гомоцистеина, E-селектина, VCAM-1, ICAM-1, РРЛ проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем Cloud-Clone на планшетном фотометре iMark (BioRad, США). Исследование уровней ФНО-α, инсулина, C-пептида проводилось методом ИФА с использованием тест-систем (АО «Вектор-бест», Россия). Исследование лептина с использованием тест-системы ELISA (Diagnostics Biochem Canada, Inc., Канада), адипонектина с использованием тест-системы ELISA (Mediagnost Gesellschaft fur Forschung und Herstellung von Diagnostika GmbH, Германия).
Статистические методы: для описания количественных признаков с альтернативным распределением рассчитаны медиана (Me), верхний и нижний квартили (P25, P75). Для сравнения двух не связанных групп по количественному признаку рассчитывали критерий Манна—Уитни, для сравнения нескольких групп по количественному признаку рассчитывали критерий Краскела—Уоллиса, для сравнения групп по качественным бинарным признакам применяли χ2 Пирсона. Для выявления статистической связи между количественными признаками рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена. Перечисленные статистические показатели вычислены с помощью программы Statistica 10.01.1011.
Результаты
Общая характеристика участников исследования по группам представлена в табл. 2. Полученные данные демонстрируют, что пациенты с ССЗ как с ЯК, так и без него старше пациентов без ССЗ. ИМТ выше у пациентов с ССЗ, чем у пациентов с ЯК (p1—2=0,000; p2—3=0,000). Обращает на себя внимание то, что у коморбидных пациентов с сочетанием ЯК и ССЗ медиана ИМТ соответствует критериям избыточной массы тела согласно критериям ВОЗ и составляет 28,4 [27,0; 31,8] кг/м2, у пациентов с ССЗ без ЯК — ожирению и составляет 31,8 [29,0; 34,0] кг/м2. В то же время у пациентов с ЯК без ССЗ ИМТ соответствовал норме.
Таблица 2. Общая характеристика участников исследования в зависимости от группы
| Параметр | 1-я группа, n=17 | 2-я группа, n=63 | 3-я группа, n=20 | 4-я группа, n=20 | p |
| Женщины/мужчины | 6/11 | 40/23 | 10/10 | 9/11 | 0,256 (χ 2Пирсона) |
| Возраст, лет | 49 [45; 60] | 35 [31; 44] | 62 [68,5; 64] | 33 [26; 53] | 0,000 (критерий Краскела—Уоллиса) |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,000; p2—3=0,000; p1—3=0,000; p1—4=0,000; p3—4=0,000; p2 —4=0,342 | |||||
| ИМТ, кг/м2 | 28,4 [27,0; 31,8] | 23,2 [20,4; 27,15] | 31,8 [29,0; 34,0] | 24 [22,0; 26,5] | 0,000 (критерий Краскела—Уоллиса) |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,000; p2—3=0,000; p1—3=0,035; p1—4=0,000; p3—4=0,000; p2 —4=0,711 | |||||
Корреляционный анализ не выявил связи индекса НОМА-IR с возрастом больных ЯК (коэффициент корреляции Спирмена R=0,192, p=0,095). Выявлена положительная связь HOMA-IR с ИМТ (R=278, p=0,015).
У 26 пациентов с ЯК выявлена динапения (32,5%), у 54 пациентов (67,5%) отмечалась нормальная сила кистевого хвата. Установлена ассоциация между более высоким значением HOMA-IR и динапенией у больных ЯК (p=0,026 для критерия Манна—Уитни): так, у пациентов с динапенией медиана HOMA-IR составила 0,8 (P25=0,2; P75=1,7), в то время как у пациентов без динапении медиана HOMA-IR — 0,2 (P25=0,1; P75=0,5). При этом уровень СРБ у больных ЯК с динапенией выше, чем у пациентов с ЯК без динапении (p=0,014).
Изучены особенности изменения показателей, ассоциированных с системным воспалением, у всех участников исследования. Выявлено, что уровень ФНО-α у коморбидных пациентов с сочетанием ЯК и ССЗ выше, чем у пациентов с ЯК без ССЗ (p1—2=0,039). Более высокий уровень СРБ отмечается у пациентов с сердечно-сосудистой патологией как с сочетанием с ЯК, так и без него (табл. 3).
Таблица 3. Показатели, ассоциированные с системным воспалением, у участников исследования
| Параметр | 1-я группа, n=17 | 2-я группа, n=63 | 3-я группа, n=20 | 4-я группа, n=20 | p для критерия Краскела—Уоллиса |
| ФНО-α, пг/мл | 1,100 [0,960; 1,370] | 0,785 [0,27; 1,37] | 0,150 [0,120; 0,170] | 0,130 [0,12; 0,15] | 0,000 |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,039; p2—3=0,000; p1—3=0,000; p1—4=0,000; p3—4=0,983; p2 —4=0,000 | |||||
| СРБ | 6,640 [1,580; 11,476] | 4,56 [0,86; 14,4] | 8,510 [1,890; 10,000] | 1,010 [0,28; 3,91] | 0,003 |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,522; p2—3=0,853; p1—3=0,406; p1—4=0,001; p3—4=0,001; p2 —4=0,000 | |||||
Согласно клиническим рекомендациям, пациентам со среднетяжелой и тяжелой атакой ЯК назначали препараты из группы глюкокортикостероидов (ГКС), что могло влиять на значения HOMA-IR. Статистически значимой разницы HOMA-IR у пациентов с различной степенью тяжести текущей атаки не было (табл. 4).
Таблица 4. HOMA-IR в зависимости от степени тяжести текущей атаки у всех пациентов с язвенным колитом
| Параметр | Ремиссия, n=6 | Степень тяжести | p (критерий Краскела—Уоллиса | ||
| легкая, n=18 | среднетяжелая, n=36 | тяжелая, n=20 | |||
| HOMA-IR у больных ЯК, n=80 | 0,1 [0,1; 0,2] | 0,4 [0,1; 0,8] | 0,3 [0,1; 0,8] | 0,5 [0,1; 0,7] | 0,6291 |
Оценивая изменения показателей углеводного обмена у участников исследования, следует обратить внимание на то, что медиана HOMA-IR не превышает значение 2,7 во всех группах участников. Однако статистически значимо более высокие показатели HOMA-IR отмечаются у пациентов с ССЗ без ЯК по сравнению с участниками других групп. В то же время у пациентов с ЯК статистическизначимо более высокие показатели HOMA-IR наблюдались у пациентов с ССЗ (табл. 5). Корреляционный анализ не выявил связи ФНО-α с адипокинами, а также с РРЛ.
Таблица 5. Показатели углеводного обмена у участников исследования
| Параметр | 1-я группа, n=17 | 2-я группа, n=63 | 3-я группа, n=20 | 4-я группа, n=20 | p (критерий Краскела—Уоллиса) |
| Инсулин (мМЕ/л) | 3,02 [0,75; 4,51] | 0,82 [0,315; 3,21] | 4,64 [2,150; 7,125] | 0,75 [0,75; 3,7] | 0,002 |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,027; p2—3=0,000; p1—3=0,187; p1—4=0,243; p3—4=0,052; p2—4==0,323 | |||||
| HOMA-IR | 0,6 [0,3; 1,0] | 0,20 [0,1; 0,8] | 1,40 [0,9; 26] | 0,16 [0,13; 0,66] | 0,0001 |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,015; p2—3=0,000; p1—3=0,037; p1—4=0,014; p3—4=0,000; p2—4=0,732 | |||||
| C-пептид (нг/мл) | 3,91 [1,17; 5,86] | 0,95 [0,52; 2,56] | 5,61 [3,495; 7,410] | 1,11 [0,435; 3,125] | 0,000 |
| Попарное сравнение подгрупп, p (критерий Манна—Уитни): p1—2=0,012; p2—3=0,000; p1—3=0,112; p1—4=0,158; p3—4=0,002; p2—4=0,731 | |||||
Проведен корреляционный анализ HOMA-IR с другими исследуемыми параметрами в группе пациентов с ЯК. Выявлена положительная связь HOMA-IR с провоспалительным гормоном жировой ткани лептином (R=231; p=0,047); отрицательная связь с РРЛ (R=–424; p=0,000).
Выявлена положительная связь HOMA-IR с триглицеридами (R=0,405; p=0,000), с ЛПОНП (R=0,405; p=0,000), а также с маркером дисфункции эндотелия VCAM-1 (R=266; p=0,019). В то время как в отношении адипонектина выявлена положительная ассоциация с ЛПВП (R=0,252; p=0,024), с гомоцистеином наблюдается отрицательная связь (R=–0,253; p=0,024). Продолжительность ЯК не связана с HOMA-IR (R=–0,321; p=0,749).
Обсуждение
В исследовании проанализирован статус ИР у больных ЯК с сочетанием с ССЗ; больных ЯК; пациентов с ССЗ; а также у здоровых участников. У пациентов с сочетанием ЯК с АГ и ИБС, у пациентов с ССЗ без ЯК уровень инсулина и индекса ИР значимо выше, чем у лиц группы здорового контроля, а также у пациентов с ЯК без ССЗ. У коморбидных больных ЯК патология сердечно-сосудистой системы в основном была представлена АГ (17 пациентов с АГ, 4 из них имели сочетание АГ и ИБС). Это наблюдение соответствует ранее полученным данным. Так, J. He и соавт. установили, что пациенты с ВЗК имеют более высокий риск развития АГ по сравнению с общей популяцией, причем именно ЯК, а не болезнь Крона и недифференцированный колит ассоциировался с развитием АГ [7]. Авторы пришли к выводу, что ЯК является независимым предиктором риска развития АГ. Согласно полученным в нашем исследовании данным, обращает на себя внимание то, что АГ и ИБС у пациентов с ЯК возникает в более молодом возрасте, чем у пациентов с ССЗ без ЯК. В 2023 г. опубликованы данные нашего исследования [22], в котором установлена более высокая встречаемость АГ у больных ЯК, при том, что учтен факт приема ГКС. В представленном исследовании значимой разницы HOMA-IR в зависимости от степени тяжести текущей атаки ЯК, соответственно и от назначения ГКС, у пациентов не выявлено.
Этиология эссенциальной АГ до сих пор полностью не раскрыта, доказано, что существует множество различных механизмов повышения АД. Это впервые отражено в концепции «мозаики», сформулированной I. Page, согласно которой возникновение АГ обусловлено генетическими, гуморальными, эндокринными, адаптивными анатомическими, гемодинамическими нарушениями, а также факторами окружающей среды. В последние десятилетия активно обсуждается вклад ИР в развитие АГ [23]. Очевидно, что ключевую роль в развитии кардиоваскулярной патологии у больных ЯК играет системное хроническое воспаление. Такое наблюдение подтверждается и нашим исследованием, о чем свидетельствуют статистически значимо более высокие показатели маркеров воспаления (ФНО-a и СРБ) у пациентов с сочетанием ЯК и ССЗ, а также у пациентов с кардиоваскулярной патологией без ЯК, что схематично представлено на рисунке. Однако корреляционная связь между HOMA-IR с маркерами воспаления не выявлена, что также согласуется с данными ранее проведенного исследования [24].
Схематичное изображение основных результатов исследования.
У пациентов с сочетанием язвенного колита с сердечно-сосудистыми заболеваниями наиболее высокий показатель ФНО-α по сравнению с участниками других групп исследования. HOMA-IR выше у коморбидных пациентов, чем у пациентов с язвенным колитом без сердечно-сосудистых заболеваний. Обращает на себя внимание то, что сердечно-сосудистые заболевания у коморбидных пациентов возникают в более молодом возрасте.
Важным результатом проведенного исследования является положительная корреляционная связь между индексом ИР и ИМТ у пациентов с ЯК. Выявлена положительная ассоциация HOMA-IR с уровнем лептина, триглицеридов, ЛПОНП, маркером эндотелиальной дисфункции VCAM-1, более низким содержанием в крови РРЛ. Это является свидетельством того, что ИР оказывает негативное влияние на функциональное состояние эндотелия и связана с атерогенным профилем липидного состава крови.
Полученные данные позволяют предположить, что эффективные стратегии лечения ЯК снимают острую необходимость строго соблюдать диету. Вестернизация стиля питания и образа жизни современного общества и пациентов с ЯК, ограничение потребления овощей с целью контроля симптомов заболевания, по-видимому, сказываются на увеличении массы тела вплоть до появления избыточной массы тела, что, в свою очередь, связано с возрастанием уровня инсулина и HOMA-IR. Следует обратить внимание на то, что заболеваемость ЯК растет параллельно с увеличением количества людей с избыточной массой тела и ожирением, в то же время распространенность ожирения у больных ВЗК сопоставима с распространенностью ожирения среди населения в целом [25]. Ранее мы публиковали данные когортного исследования, в котором продемонстрировано, что у 43% больных ЯК ИМТ соответствовал избыточному весу и ожирению [16].
Заключение
Увеличению индекса инсулинорезистентности у пациентов с язвенным колитом способствуют как внешние факторы, так и хроническое системное воспаление, что в синергии приводит к появлению артериальной гипертензии в более молодом возрасте. Требуется проведение дальнейших исследований с включением большего количества пациентов для детализации механизмов патогенетической связи инсулинорезистентности с системным воспалением с целью разработки эффективной профилактической стратегии.
Источник финансирования. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №23-25-10035).
Funding Source: This research was supported by a rant from the Russian Science Foundation (project No. 23-25-10035).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Бикбавова Г.Р., Ливзан М.А.
Сбор и обработка материала — Романюк А.Е., Запоренко М.Ю., Панова Т.Ю.
Статистический анализ данных — Лисютенко Н.С., Романюк А.Е.
Написание текста — Бикбавова Г.Р., Ливзан М.А., Лисютенко Н.С.
Редактирование — Запоренко М.А. Панова Т.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Bikbavova G.R., Livzan M.A.
Data collection and processing — Romanyuk A.E., Zaporenko M.Yu., Panova T.Yu.
Statistical analysis — Lisyutenko N.S., Romanyuk A.E.
Text writing — Bikbavova G.R., Livzan M.A., Lisyutenko N.S.
Editing — Zaporenko M.Yu., Panova T.Yu.